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【病例问答】NO.92 早发性卵巢功能不全的诊治

2017-11-16 16:31 来源: 中国妇产科网 作者: 中国妇产科网 浏览量: 1286

问:

目前把卵巢早衰称作早发性卵巢功能不全,这两个概念有什么不同?早发性卵巢功能不全该如何治疗?生育问题该如何处理?

山西省太原市妇幼保健院李艳老师讲:

(一)首先我们来了解早发性卵巢功能不全POI的概念:

以往我们常说的卵巢早衰POF的定义:年龄小于40岁,闭经≥6月,FSH>40mIU/ml,雌激素很低,间隔1个月复查仍为此结果则诊断为卵巢早衰。

2015年12月欧洲人类生殖与胚胎学会ESHRE早发性卵巢功能不全定义:40岁之前因卵巢功能丧失而导致的闭经,是一种女性高促性腺激素性闭经,即包括原发性闭经,也包括继发性闭经。要求月经稀发,或者闭经至少4个月,间隔4周2次FSH>25mIU/ml。其病因常见于:遗传因素,自身免疫因素,医源性因素,特发性因素及其它感染,不良生活习惯等。

2016年国际绝经学会IMS早发性卵巢功能不全POI的定义:

染色体正常,既往有过正常月经周期的女性在40岁前出现性腺机能减退。要求间隔4-6周复查,2次FSH>40mIU/ml。

从中可以看出:IMS定义的早发性卵巢功能不全是要求染色体正常,以往有过正常月经的患者,且FSH>40mIU/ml;而ESHRE早发性卵巢功能不全定义中包括染色体异常的患者,要求FSH>25mIU/ml;两者侧重点不同:IMS关注POI后的健康问题;而ESHRE更关注生殖相关问题。

早在2008年美国生殖医学会就提出用原发性卵巢功能不全代替卵巢早衰的倡议。但并没有明确指出FSH值为多少即可诊断为POI,此次IMS,ESHRE均非常明确指出FSH的范围,为我们临床诊断提供了明确的标准。

在ESHRE定义的早发性卵巢功能不全中包括我们以前所说的卵巢储备功能减退及卵巢早衰,而卵巢早衰是早发性卵巢功能不全的终末阶段。

当卵巢储备功能降低时,孕激素试验为阳性,有撤退性出血,划分在第II型排卵障碍中。而卵巢早衰属于第III型排卵障碍,即孕激素试验一般为阴性,即无撤退性出血。

(二)早发性卵巢功能不全的病因包括:

1.遗传因素:染色体结构和数目异常,基因变异。如Tuener综合征,46XY,脆性X染色体前突变,或卵子储备不足:如性染色体部分缺失或嵌合等,虽有卵子,但数量不足而提前耗竭等。

2.免疫学因素:与自身免疫的研究最多,一些自身免疫性疾病可以引起临床损伤或产生抗卵巢组织的自身抗体。常见的自身免疫性疾病有肾上腺疾病和甲状腺疾病等。

3.医源性因素:如各种卵巢肿瘤,或手术切除双侧卵巢、肿瘤后化疗或放疗等。

4.特发性:也就是未能找到病因的,病因不明。

5.其他:某些消耗性或慢性疾病:卵子消耗快而提早衰竭,如腮腺炎、风疹等,严重的化脓性、结核性以及淋菌性的盆腔炎也可能导致卵子消耗快而提早衰竭;环境中一些物理、化学、放射、病毒、酗酒与吸烟等因素影响卵子消耗,从而导致POI。

其中卵巢早衰需要与卵巢不敏感或卵巢抵抗综合征相鉴别。卵巢早衰是因为卵巢中的卵泡都耗竭完了,从而导致的高促性腺激素性闭经,此时卵巢缩小,卵巢中仅剩很少卵泡,而且大部分为即将闭锁的卵泡,抗苗勒氏管激素(AMH)很低或者测不到。而卵巢不敏感综合征是FSH结构异常或它的受体异常,导致不能对卵巢里的卵泡产生募集作用,表现为原发或继发性高促性腺激素性闭经,此时患者卵巢无明显缩小,卵巢内有大量的始基卵泡及少量的初级卵泡,AMH并不是很低。该疾病确诊需要手术取卵巢组织进行病理检查,如果卵巢组织内有较多小卵泡,则考虑为卵巢不敏感综合征。

(三)早发性卵巢功能不全的特殊表现

闭经之前月经的改变:据有关研究表明,闭经之前月经周期规律者占62.9%,月经稀发者占23.3%,月经不规律占8.9%,月经频发占1.2%,月经量减少占3.7%。

体征:阴毛和腋毛稀少或无阴毛和腋毛者占71.1%,所以对于临床上发现早发性卵巢功能不全的患者,建议查看其阴毛和腋毛是否稀少。

年龄小于30岁的早发性卵巢功能不全的患者,均必须进行染色体核型分析。凡存在Y染色体的患者均应切除性腺,因含有睾丸成分的性腺极易发生恶性肿瘤。染色体核型中,含有Y染色体的妇女,约30%并不出现男性化征象,因此即使表型正常的高促性腺激素血症的妇女也应进行染色体核型检查。

雌激素水平下降对骨量的影响:青春期为骨量积累时期,青春晚期18岁左右髋骨和椎骨这些松质骨均达到高峰,随后逐渐减少,当发生早发性卵巢功能不全时,骨量积累受到影响,而且由于雌激素水平明显下降,破骨细胞活动明显增强,同时成骨细胞功能降低,骨转换加速,使骨吸收大于骨形成,骨量明显减少,而且松质骨对雌激素缺乏最敏感,故松质骨受累最大。

很多人认为早发性卵巢功能不全就是早绝经,这样理解对吗?

早绝经定义:年龄在40岁到45岁绝经的女性,称为早绝经。因为这部分女性相比正常绝经年龄50岁左右的妇女心血管疾病和骨质疏松的发生风险较高,故国际绝经学会IMS建议45岁前,尤其是40岁之前自发性或医源性绝经的女性,建议使用MHT治疗,至少到平均绝经年龄。

女性激素雌激素不仅可以维持女性外观,更重要的是它还可以保护妇女的骨头、保护心血管、保护神经系统,预防老年痴呆。女人从头到脚都有雌激素的受体,可见雌激素对于女人多么重要。所以即使正常年龄绝经的患者,只要有适应证,没有禁忌证,在治疗窗口期,我们也要建议其进行绝经激素治疗。而早发性卵巢功能不全的患者早早地丧失了雌激素对全身的保护作用,相对于绝经后的患者,低雌激素相关症状重,心血管疾病和骨质疏松风险更高,发生情感障碍和痴呆的风险也会明显增加,尤其对于医源性的POI更是如此。因此建议POI的女性在没有禁忌证的情况下,使用HRT治疗,至少到平均绝经年龄。

在POI患者有正常月经的同龄人中,这些人自身平均每天分泌雌激素150~200pg/ml,这么高的雌激素作用于全身,来保护骨头、保护心血管、保护神经系统等。而早发性卵巢功能不全的患者每天分泌很少的雌激素,如果到了终末阶段,每天分泌的雌激素只有10~20pg/ml,这么低的雌激素就不能像她们的同龄人那样很好地来保护骨头、保护心血管及神经系统等,所以患心血管疾病、骨质疏松的风险就会明显升高,即使我们及时为她们进行人工周期治疗(一般补充补佳乐2mg,而2mg的补佳乐入血后,可升高雌激素为60~80pg/ml),也远远低于同龄人雌激素的分泌,所以早发性卵巢功能不全并不等同于早绝经,会比其带来更大的危害。

那么长期补充雌激素对POI的患者有没有危险呢?因为患者每天补充2mg的补佳乐入血后雌激素只有60~80pg/ml,所以风险是非常小的。据有关数据显示POI患者HRT时乳腺癌风险及血栓风险都比较低。建议使用天然或接近天然的雌激素与孕激素,至少持续用至正常绝经年龄即50岁左右,后续参照正常年龄绝经女性对待。

(四)早发性卵巢功能不全的治疗

世界卫生组织WHO把排卵障碍分为三型,这一分类法,自上世纪80年代后即得以应用,我们将这一分类法延伸,与孕激素试验结合在一起,不但可以协助诊断、确定病位,也可以了解病人体内雌激素水平情况,指导治疗,选择用药。WHO把排卵障碍分为三型(需要排除妊娠、性发育异常、下生殖道及子宫性闭经):

I型:内源性促性腺激素降低,雌激素水平极低,其中也包括FSH、LH 正常,但雌激素很低,是中枢性闭经的特殊类型,有的专家把其称为非高促性腺激素性闭经,此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

II型:促性腺激素水平正常或升高,但有一定内源性雌激素,此型多见于多囊卵巢综合征、卵巢储备功能降低、部分甲状腺,肾上腺功能异常等疾病导致的排卵障碍,此型孕激素试验阳性即撤退后有出血。

III型:高促性腺激素性性腺功能低下。此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。

ESHRE定义的早发性卵巢功能不全要求FSH>25mIU/ml,此时我们可以把其看做包括我们以前所说的卵巢储备功能减退及其终末阶段---卵巢早衰。

当卵巢储备功能降低时,孕激素试验为阳性,有撤退性出血,划分在第II型排卵障碍中。而卵巢早衰属于第III型排卵障碍,即孕激素试验一般为阴性,即无撤退性出血。

1.当患者发生卵巢储备功能降低时,可为稀发排卵及无排卵,即II型排卵障碍,此时孕激素试验阳性即撤退后有出血,说明体内有一定水平的雌激素,其月经紊乱在排除器质性病变后,考虑是由于缺乏孕激素导致的。因为正常人月经中期当雌激素大于200pg/ml并且持续50个小时以上,就会对LH及FSH产生正反馈作用,LH达到高峰,从而就可能会诱发排卵,排卵后产生孕激素。而卵巢储备功能降低的患者,此时卵巢里的卵泡数量少了,质量也不好了,到了月经中期,雌激素不能对LH产生正反馈作用,LH就达不到高峰,没有高峰,就没有排卵,也就没有孕激素产生,子宫内膜长期在雌激素作用下表现为阴道不规则出血或子宫内膜病变。所以缺什么补什么,定期补充孕激素即可,此时患者不缺乏雌激素,就不需要补充雌激素。可以选择定期补充孕激素,如果没有生育要求,也可以使用低剂量复方短效口服避孕药,或宫内放置曼月乐环来保护子宫内膜。

2.当患者发展到了早发性卵巢功能不全的终末阶段,即我们以往所说的卵巢早衰时,此时应划分为III型排卵障碍中,即高促性腺激素性闭经,此型孕激素试验阴性即无撤退性出血。表明患者缺乏了生理剂量的雌激素,因为雌激素低,就不能诱发排卵,没有排卵,就没有孕激素产生,此时雌激素及孕激素都缺乏了,需要补充雌激素,同时又要补充孕激素。对于有子宫的患者可行人工周期治疗。有两个方案:雌孕激素周期序贯治疗、雌孕激素连续序贯治疗,复方制剂:克龄蒙、芬吗通。推荐使用雌孕激素连续序贯治疗。这是因为雌孕激素连续序贯疗法符合正常月经的妇女雌孕激素的分泌,天天不间断使用雌激素,还可以防止患者在不用雌激素的那几天出现低雌激素症状。对于没有子宫的患者,只需要补充雌激素即可。建议患者最少激素补充治疗至平均绝经年龄50岁左右。

3.因为患者早早地缺乏雌激素,骨质疏松的风险比较大,所以为了把骨量低下、骨质疏松风险降至最低,除补充激素外还需补充钙及维生素D。

4.建议早发性卵巢功能不全患者检测染色体,尤其是小于30岁的患者;同时由于与免疫方面疾病相关,所以也需要做免疫方面相关检查。

5.关于生育问题:由于早发性卵巢功能不全约50%的患者仍会出现间歇性排卵现象,甚至5%~10%的患者在确诊多年后仍有机会发生自然受孕,所以患者有较低的自然受孕可能,但什么时候卵泡能发育并且排卵,我们不得而知,所以使用激素补充治疗时建议使用天然雌孕激素,也可考虑借卵生育。


【专家简介】

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李艳,任职于山西省太原市妇幼保健院,妇保科主任,主攻妇科内分泌专业,同时负责妇产科网妇科内分泌QQ群及微信群共15000余人的教学指导,兼任中国妇产科网妇科内分泌频道的执行主编。

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