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母体对胎儿的同种异体识别

2017-11-01 14:43 来源: 一妇婴生殖免疫科 作者: 余娜 浏览量: 263

1953年,Peter Medawar 为二战的烧伤飞行员做皮肤移植时发现移植排斥是一种免疫现象。这也提出了另一个问题:胎儿和母亲基因不同,胎儿为什么不被母体排斥呢?

母胎相互作用的解剖学基础

着床后的胚胎被滋养层所包围,其中绒毛滋养细胞通过绒毛间隙与母体血循环接触,绒毛外滋养细胞(EVT)与子宫蜕膜的免疫细胞直接接触。凭借胎盘滋养层屏障,胎儿体细胞通常与母体免疫系统完全隔离。

然而,胎儿细胞在某些条件下(分娩创伤、流产)可以进入母体循环,启动免疫反应。研究发现,胚胎种植早期,经产妇可有来自父系的人类白细胞抗原(HLA)的特异性抗体(同种抗体),抗D抗体存在于在该血型抗原阴性的女性中。这些均提示孕妇可以产生胎儿同种抗原的抗体。

T细胞的同种异体识别

同种异体反应性T细胞大约占个体中总T细胞的10%。如果器官移植的供者和受者之间HLA不匹配,这些T细胞则可攻击移植物。实体器官移植物的排斥反应有两种途径:(1)直接同种异体识别:供者的HLA  I类和II类分子与受者的T细胞直接结合,效应T细胞直接攻击移植物;(2)间接同种异体识别:由受者抗原提呈细胞(APC)向供者摄取HLA及其他同种抗原,从中提取肽,提呈给受者的T细胞以启动同种异体反应。

为什么母亲的同种反应性T细胞不攻击胎儿呢?可能有以下几种机制:(1)人类绒毛合体滋养细胞不表达HLA I类或II类分子;(2)胎盘屏障具合胞体的性质,内膜中的小缺陷可迅速愈合;(3)EVT表达HLA I类分子,不表达II类分子,因此它不能发起对母体T细胞的直接识别;(4)EVT表达的HLA I类分子有HLAC、HLA-G和HLA-E,其中HLA-G是单态的,可形成同型二聚体,与蛻膜细胞表达的抑制性受体LILRB1具有高亲和力,表明免疫耐受的重要性。(5)调节性T细胞(Treg)由蛻膜产生,抑制同种免疫性CD4+和 CD8+T细胞。

自然杀伤细胞(NK)

虽然NK细胞在20世纪70年代才被发现,但从进化的角度说,它们比T细胞要古老的多。子宫内膜NK细胞(uNK)是妊娠早期胎盘种植部位的主要免疫细胞,其表型为CD56superbright, CD16-,不同于外周血NK细胞(pNK,90%表型为CD56dim, CD16+)。uNK 在妊娠期的子宫螺旋动脉重建和胎盘形成中有重要作用,其数量高峰出现在妊娠早期,随后逐渐减少,但持续存在于整个孕期。

NK细胞的同种异体识别

NK细胞的同种异体识别取决于其表面受体---杀伤免疫球蛋白样受体(KIR)。KIR具高度变异性,可分为抑制性和活化性,其整体功能取决于对靶细胞发出的抑制性和活化性信号的平衡。

总的来说,KIR基因可为KIRA和KIRB单体,KIRA仅仅含抑制性受体,KIR B变异性较大,往往含活化性受体。母体从自己的父母传承了一套特定的KIR 基因,含2个KIR单体。由EVT表达的携带父方基因的HLA-C是KIR的配体。根据KIR与 HLA分子的结合位点(KIR表位)不同,HLA-C可分为C1+HLA-C 和C2+HLA-C 。不同的母体KIR和胎儿HLA-C复合物对uNK在妊娠中的作用起重要作用。研究表明,KIR AA与C2+HLA-C 的结合使某些妊娠并发症(子痫前期、不明原因死胎、胎儿生长受限)的风险增高。我们推测,这两个基因的同种识别参与了胎盘形成过程的调控。

因此,母胎界面的同种异体识别并非母体与胎儿间的对立或排斥,而是互相适应以求平衡共存的整体。

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