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复发性流产的病因检查及治疗

2018-04-08 18:05 来源: 中国妇产科网 作者: 宋朝晖 浏览量: 3206

      我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产(RSA),但大多数专家认为,连续发生2次流产即应重视并予评估,因其再次出现流产的风险与3次者相近。


一、复发性流产的常见病因

      复发性流产(RSA)的病因复杂,有遗传因素、子宫解剖异常、内分泌失调、生殖道感染、血栓性疾病、免疫紊乱、不明原因、环境因素、身体疾患、药物因素、男方因素、过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好等,最常见的是下述六大因素。


(一)子宫因素

      引起复发性流产的子宫解剖结构异常主要包括子宫肌瘤、子宫粘膜下息肉、各种子宫先天性畸形,另外宫腔粘连、子宫颈机能不全也是引起复发性流产的原因。解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产。子宫颈机能不全是导致晚期自然流产的重要原因。


(二)遗传因素

      胚胎染色体异常是RSA最常见的流产原因。常见的异常是常染色体三体,其次是X染色体单体。复发性流产夫妇染色体异常主要包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等,其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。


(三)血栓前状态

      血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确,普遍认为,妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变,易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死,使胎盘组织的血液供应下降,胚胎或胎儿缺血缺氧,最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。遗憾的是,存在血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现,其血液学检查也没有明确的诊断标准。


(四)内分泌因素

      有研究认为,多囊卵巢综合征(PCOS)可增加自然流产的发生率,此类患者出现RSA可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关。美国生殖医学学会认为,高催乳素血症与RSA有关,通过影响卵母细胞的发育,引起黄体功能不全从而导致RSA。孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA的发生有关。


(五)感染因素

      任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产,然而生殖道各种病原体感染以及TORCH 感染与RSA 的发生虽有一定相关性,但不一定存在因果关系。细菌性阴道炎是晚期流产及早产的高危因素,但与早期流产的关系仍不明确。


(六)免疫因素

      研究表明,RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关。不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同,可将免疫性流产分为:(1)自身免疫型RSA,主要自身抗体有抗磷脂抗体(APA)、抗甲状腺抗体。抗磷脂综合征(APS)是一种非炎症性自身免疫性疾病,以体内产生大量的抗磷脂抗体(APA),包括抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗体及狼疮抗凝物(LA)为主要特征,临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等,是RSA最为重要且可以治疗的病因之一。此外,临床上还有1种继发于系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿关节炎(RA)等的自身免疫性疾病,称为继发型APS。(2)同种免疫型RSA,主要是封闭抗体缺乏、NK 细胞升高、辅助性T淋巴细胞异常等。(3)母胎免疫识别紊乱型RSA,同时存在自身免疫型、同种免疫型异常。


二、复发性流产的病因检查

      复发性流产的病因检查是一个复杂而细致的过程,要详细询问病史,进行妇科检查、B超检查和一系列实验室检查,必要时行子宫输卵管碘油造影、宫腔镜和腹腔镜检查,以明确流产的原因。


一、病史

      详细的病史询问对明确复发性流产的因病非常重要。重点要了解月经史、流产史、既往宫腔操作情况、家族史、内科疾病史(心脏病、肾脏病、糖尿病、甲状腺病)和免疫性疾病等。


(二)子宫形态的检查

      进行盆腔B超了解子宫形态和宫腔情况,了解有无子宫肌瘤和粘膜下息肉,必要时进行输卵管碘油造影,进一步了解宫腔形状。宫腔镜也是复发性流产的常用检查方法,对宫腔粘连、子宫纵膈、子宫内膜息肉的诊断较其他方法更准确。宫颈机能不全主要表现为晚期流产、自发性破膜和无痛性宫颈扩张。在孕前连续的阴道B超测量宫颈的长度是比较有效的诊断宫颈机能不全的方法,通常宫颈长度小于25mm可以作出诊断。


(三)遗传因素

      对有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析,了解有无染色体数目和结构的畸变,以及畸变类型,以便推断其RSA概率,同时进行遗传咨询。如条件允许,建议对流产物行染色体核型分析或微阵列检查。


(四)凝血功能检查

      查凝血四项、D-二聚体、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、血栓弹力图、血小板集聚度、血流变、同型半胱氨酸(Hcy)、亚甲基四氢叶酸还原酶等血栓前状态标志物,以了解凝血功能,明确有无血栓前状态。


(五)内分泌因素

      月经2-4天查基础性激素6项及B超检查基础窦卵泡,以了解卵巢功能,必要时查AMH、抑制素B;排卵后第7~12天检测孕激素水平,了解黄体功能;做甲状腺功能及空腹血糖检查,必要时行糖耐量试验及胰岛素释放实验。


(六)感染因素检查

      不推荐对RSA患者常规进行TORCH筛查,对于既往有晚期RSA病史的孕妇,则建议孕期定期检测生殖道感染的相关指标。


(七)免疫因素检查

      建议对所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎儿丢失者均行抗磷脂抗体的筛查,包括抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗体及狼疮抗凝物(LA)。对于诊断APS患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA 抗体、抗干燥综合征SSA抗体、抗SSB抗体等,以排除SLE、RA等自身免疫疾病。并进行自身抗体筛查,如抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)的检查。还应进行封闭抗体检查及外周血中NK细胞、B细胞检查。


三、治疗

复发性流产的治疗是针对病因采取的相应治疗:


(一)子宫因素的处理

1、对因子宫肌瘤、子宫粘膜下息肉、各种子宫先天性畸形引起复发性流产的患者可采用宫腹腔镜手术改善子宫的解剖结构。


2、对由子宫颈机能不全引起复发性流产的患者可于孕13~14周行预防性子宫颈环扎术。


3、建议对于宫腔粘连的RSA患者行宫腔镜粘连分离术,术后放置宫内节育器,防止再次粘连,或周期性使用雌激素及人工周期,以促进子宫内膜生长。


(二)遗传因素的处理

1、夫妇染色体核型分析发现有染色体重排者(如染色体易位)应进行遗传咨询,为夫妇提供再次妊娠发生染色体异常的发生率情况以及临床上的选择。


2、因同源染色体罗氏易位患者理论上不能产生正常配子,建议同源染色体罗氏易位携带者避孕,以免反复流产或分娩畸形儿,可通过接受供卵或供精解决生育问题。


3、常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者,有可能分娩染色体核型正常及携带者的子代,通过PGD辅助生殖技术解决生育问题或妊娠后,应行产前诊断,如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形,应考虑终止妊娠。


(三)血栓前状态的处理

      低分子肝素单独或联合阿司匹林用药是目前治疗血栓前状主要方法。低分子肝素一般用法是5 000 U皮下注射,每天1-2次,用药时间可从孕早期开始,在血β-hCG诊断妊娠即开始使用,在治疗过程中如监测胎儿发育良好,血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药,停药后定期复查血栓前状态的相关指标,同时监测胎儿生长发育情况,如有异常需考虑重新开始用药,必要时治疗可持续至整个孕期,在终止妊娠前24 h停止使用。阿司匹林对胎儿的安全性目前尚处于研究之中,建议小剂量阿司匹林于孕前使用,推荐剂量为50-75 mg/d。在两药治疗过程中要注意监测副反应。对于高同型半胱氨酸血症者,在孕前开始补充叶酸、维生素B6、维生素B12,同型半胱氨正常后才考虑怀孕,妊娠期间可用适量的叶酸。


(四)内分泌因素处理

      有内分泌异常的患者,如甲状腺功能亢进(甲亢)、临床甲状腺功能减退症(甲减)及亚临床甲状腺功能减退症(亚甲减)、糖尿病等,孕前应积极治疗,并且病情稳定后再考虑怀孕,孕期要进行监测及治疗。


1、甲亢:一般建议有甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕,但轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药物,如丙基硫氧嘧啶(PTU)比较安全,不会增加胎儿畸形的发生率。


2、甲减:凡是已经确诊为甲减的RSA患者均需接受甲状腺激素治疗,建议当甲状腺功能恢复正常3个月后再考虑妊娠,孕期坚持服用甲状腺激素。


3、亚甲减:应酌情补充左甲状腺素钠,使促甲状腺激素(TSH)控制在正常水平,并可适当补充碘剂。


4、糖尿病:建议已经确诊的糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施,于计划妊娠前3个月尽可能将血糖控制在正常范围,并于计划妊娠前3个月停用降糖药,改为胰岛素治疗。


(五)感染因素处理

      生殖道感染与晚期RSA及早产关系密切,因此,对有生殖道感染病史的患者,应在孕前常规对生殖道分泌物进行细菌性阴道炎、支原体、衣原体等的筛查,孕前根据病原体的类型给予针对性治疗,感染控制后方可受孕,尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。


(六)免疫因素处理

1、自身免疫功能紊乱:


(1)、抗磷脂综合征

      对于典型产科APS既往无流产史或单次流产发生在妊娠10周以前者,可不予特殊治疗,或予小剂量阿司匹林(75 mg/d);对于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流产者,在确诊妊娠后可给予肝素抗凝治疗,5 000 U皮下注射,每日2 次,直至分娩前停药;对于有血栓病史的RSA患者,应在妊娠前就开始抗凝治疗。此外,由于孕妇产后3个月内发生血栓的风险较高,因此,抗凝治疗应持续至产后6至12周,既往有血栓者产后可改用华法林。低分子肝素治疗非典型产科APS具有良好的妊娠结局,在治疗过程中严密监测胚胎发育情况,定期复查APA情况,胚胎发育良好且APA连续3 次阴性时方可考虑停药。


(2)、抗核抗体阳性:

      对于合并SLE等自身免疫性疾病的患者需要在风湿免疫科及产科医师的共同指导下,在病情缓解后方可选择适当时机受孕,孕期密切监测SLE病情活动及胎儿发育情况,合理用药,适时终止妊娠。建议对抗核抗体阳性的RSA患者采用肾上腺皮质激素治疗,如泼尼松10-20mg/d。


(3)抗甲状腺抗体阳性:

      甲状腺自身抗体滴度升高,可能与流产、早产等妊娠期并发症的发生有关,但是对其进行干预治疗的循证医学证据甚少,因此,目前国内对甲状腺自身抗体阳性的孕妇仅定期监测血清TSH水平,当TSH水平升高并且超过孕期参考值范围时,方给予甲状腺素治疗,然而对于有RSA病史者可酌情采取较为积极的处理方案,可考虑使用小剂量甲状腺素治疗。


2. 同种免疫功能紊乱:

      同种免疫紊乱目前研究较多的是保护性抗体,即封闭抗体缺乏以及NK细胞数量及活性升高。目前对淋巴细胞免疫治疗(LIT)及静脉注射丙种球蛋白这两种免疫治疗的有效性尚存在较大争议,但仍有临床实践证明,免疫治疗对防治早期RSA有一定疗效,对于已经排除各种明确致病因素,考虑存在同种免疫功能紊乱的不明原因RSA患者,尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者,给予LIT或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段。


作者:宋朝晖

单位:贵州省计生科指所


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