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下丘脑功能性闭经:内分泌学会临床实践指南

2018-10-11 16:55 来源: 中国妇产科网 作者: 中国妇产科网 浏览量: 1410

说在前面的话

        这篇指南字数较多,内容丰富,并且指南中套着其他指南,这也说明美国的学科知识体系之完善,对一些细节和专题都有独立的指南或共识给予说明,作为外国人,在阅读的过程中,理解起来就较为困难。原文中引用的证据有时是一笔带过,有时是总结性阐述,通过精读原文,查阅引用文献的原文及其他相关指南,在翻译的过程中,部分情况下使用了加词和意译法,以符合我们的阅读习惯,为了便于理解,对一些术语解释和原文理解作了注释。发布的过程中,为了加强阅读感受,对原文顺序作了调理,三类建议放在了前面,成文方法、背景和总结放在了最后。所译不当之处在所难免,请大家斧正。工作过程中得到了王杰博士(营养学专科)和朱晓敏博士(精神病学专科)的帮助,一字之师,让本文中的术语理解更为合理,特在此致谢。

1.0诊断、鉴别诊断和评估

1.1本指南建议临床医生在诊断FHA前必须排除器质性病变导致的闭经。(未分级的良好临床实践声明)

证据

        临床医生可以根据青春期女孩的月经情况来判断雌激素状态,识别可能的异常情况(53,63,64)。如果没有器质性病变, FHA患者以闭经或不规则月经和雌激素缺乏为特点,主要是因为HPO轴调节作用不良或受到了抑制。在这种情况下,本指南使用“器质性病变”(organic)一词来形容的闭经,是指那些表现为不合理的低促性激素激素水平,有明显病理性病因存在的病例(也可能出现促性腺激素水平在实验室参考范围内的情况)。在这些病例中,临床医生必须进行充分的鉴别诊断,以确定排除了可能导致为闭经的潜在病因(表1)(65-69)。除了怀孕以外,FHA和PCOS是继发性闭经最常见的原因(65,70)。

表1. 导致闭经的可能病因

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        总的来说,现已了解FHA的三个主要原因是体重下降,和(或)剧烈运动,和(或)应激(stress)(5,20,21,65,71)。体重过轻和体重正常的女性发生FAH的致病原因也许有所区别,不但病因可以不同,并且可能是多种因素的综合作用。无论诱因是什么,FHA的特点是GnRH分泌或动力学异常(4,33,72)。能量不足(可与体重变化无关)似乎是体重下降和运动性FHA的关键因素。在2003年,Loucks和Thuma(17)将可利用能量的阈值设为30kcal/kg(急性调节点),若低于此阈值,LH脉冲会被打乱(73)。Williams等(74)估计,每天470kcal和810kcal的实验性能量减少可增加月经紊乱的频率。我们需要更多的研究来这个平均阈值是多少,若低于此阈值,正在进行运动或饮食摄入量代的女性即存在月经紊乱的风险。个体之间和个体内部的能量阈值也许并不同,而且成长中的青少年可能需要比成年女性更多的可利用能量来维持正常的HPO轴功能。 

许多研究报道了过度运动的闭经患者与月经正常的过度运动者和非锻炼者之间的激素变化,与其他两者相比较,在过度运动的闭经患者中出现:高水平的皮质醇和胃饥饿素(ghrelin),低水平的瘦素,伴有低水平的LH (14,72,75);在黄体-卵泡期过渡期,FSH的上升不足,这可能会引起排卵障碍,导致接下来的黄体期缺陷(即黄体期时孕酮分泌不足)(76);peptide YY和其他脂肪因子异常(图1)(77,78)。这些激素变化是可利用能量降低的结果,可以直接影响HPO轴,从而扰乱月经规律。

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患FHA的青少年或成年女性可以表现为能量缺乏,有其相应的症状谱和(或)疾病谱。从无意或刻意使摄取能量不足以消耗,到已有进食障碍和严重营养不良, 这些症状可以依次出现。因此,患FHA的青少年或成年女性可出现从正常体重发展到严重的低体重。同样,他们的月经状态可依次表现为排卵性月经、亚临床月经失调(黄体功能不足和无排卵性月经)和闭经。骨密度也表现为从正常到降低。运动性闭经多发生在那些消瘦体型具有优势的运动和活动中(如体操、啦啦队、花样滑冰、跑步)(65,79 - 81)。当体重接近正常时,当训练减少或缺乏时,闭经可能会发生逆转,这表明为了训练所需的能量要求是导致月经失调的原因(82,83)。日常进行体育锻炼女性中,她们出现月经失调的严重程度与能量减少的指标是相称的(84)。一项研究表明,每天将能量增加到30kcal/kg(按去脂体重计算)可以恢复月经,但是需要更多的数据来证实这一发现(85)。另一份关于运动员女性的报告显示,四名闭经患者经营养干预后,有三人恢复了月经(86)。值得注意的是,一些年轻女性在营养干预后没有恢复月经,这凸显了潜在的心理问题。情绪障碍和慢性疾病可能与闭经有关,因为相关的行为(如过度运动、限制饮食)可能反映潜在的困扰和焦虑(20,21,87)。尽管这些患者可能会主动采取这些行为来减少压力,但这些行为实际上起到了放大的作用。因此,通过心理评估排查精神障碍是非常重要的(88)。若符合DSM-5诊断,本指南建议转诊至专科,可以得到关于精神障碍的恰当治疗。确定是否存在容易纠正的轴Ⅰ (情绪)障碍,或不易纠正的轴Ⅱ (性格)障碍,这对治疗选择是很重要的。

审校注:DSM-5是指精神障碍诊断与统计手册第5版。精神障碍评估有其独特的工具和方法, DSM-5的诊断系统不是基于病因学,而是以典型症状为参考,进行多维度和多层次的评估,称之为“轴”(axis),共5方面,故也叫多轴系统。轴Ⅰ是指临床障碍,包括偶发性障碍,可以纠正和消失,也包括其他可能引起临床注意的情况,有14种比较明确的疾病,本文中提到的情绪障碍和进食障碍都在其中。进食障碍又包括神经性厌食、神经性贪食和进食障碍未特定3种类型。轴Ⅱ是人格障碍,是指稳定的、长期存在的人格特点,也包括精神发育迟滞。轴Ⅲ是指一般医学状况。轴Ⅳ是指心理社会与环境问题。轴Ⅴ是总体功能评估(GAP量表)。例如24岁女性,不能完成日常工作,最近2个月情绪低落,兴趣下降,时常哭泣,偶有消极想法,自青春期后觉得周围人都讨厌自己,害怕被拒绝,不与人交往,没有好友,自卑、内向且敏感,1年半前进行了卵巢畸胎瘤切除术,自己有2年没回过家,父亲身体不好,经常去医院。根据以上症状,使用DSM-5多轴诊断,可用以下表示:

轴Ⅰ:抑郁

轴Ⅱ:回避型人格障碍

轴Ⅲ:卵巢畸胎瘤切除术后

轴Ⅳ:家族成员身体不佳,与家庭分开

轴Ⅴ:GAF量表评估50,提示症状较重。

了解某些药物通常可以改变月经是很必要的,比如抗精神病药物、某些抗抑郁药物、避孕药具和阿片类药物 (89,90),临床医生一定不要把药物引起的闭经或不规则月经与FHA混淆。在一项研究中,使用抗精神病药物的50名患者有90%在开始治疗前报告了月经,其中54%和12%的患者在药物治疗期间分别报告了月经异常和闭经。这是由于抗精神病药物拮抗垂体部位的多巴胺受体,减少了多巴胺抑制催乳素分泌的作用,导致了高催乳素血症, GnRH脉冲性释放受到抑制。连续使用孕激素、复方OCPs(连续缓释制剂也同样)、长效醋酸甲羟孕酮注射剂、长期使用释放孕激素的宫内设备均可导致闭经(91-93)。

1.2本指南建议对月经周期持续超过45天和(或)闭经3个月或以上的青少年和妇女进行评估,诊断是否为FHA。(2|++™™

证据

患有FHA的青少年或年轻女性通常主诉闭经6个月或更长时间(35,65,94 - 96)。在青少年中,这种情况可能很难区别于初潮后几年内HPO轴的成熟延迟。然而,一些报告指出,即使是在初潮后的第一年,青少年的月经周期通常也不超过45天(71,97,98)。患FHA的运动员会主诉她们的闭经时间长短变化与剧烈运动的间隔有关,在训练季结束后,可表现为月经周期不规则或正常月经 (82,83)。值得注意的是,下丘脑功能性性腺功能减退的终末表现是FHA,另外还包括月经正常但无排卵和月经正常但黄体期缺陷,这两者都与不孕有关(99)。因此,下丘脑功能性性腺功能减退的女性也可表现为月经正常和不孕,而不是闭经。最后,值得注意的是,多达一半的PCOS患者具有非高雄激素PCOS表型(即仅有月经稀发和超声下的卵巢多囊样改变),她们可能同时患有FHA(100)。

注意

FHA的特征是由于HPO轴促进作用不足和(或)受到了抑制,进而导致了闭经或月经紊乱。它与应激,焦虑,体重变化,能量失衡,和(或)运动过度有关。

1.3本指南建议对FHA患者筛查心理社会应激源(FHA患者可能正在应对应激,其应激敏感性由多种因素决定)。(2|+++™

证据

现有证据表明,心因性刺激,无论是外在的还是内在的,都能激活HPA轴。任何可能引起皮质醇分泌增加的心理事件(例如,开始上大学、极度悲伤、体重减轻)都会导致机体的代谢发生适应性改变。同样,这些代谢变化也影响心理。虽然与FHA相关的心理和代谢因素相互混杂,变化多端,但最终的共同途径是抑制GnRH节律(13、17、20、21、87、101、102)。研究还表明,能量失衡使HPO轴对心理应激敏感(21,103)。动物和人类的研究都证实,一个有效的应激源(例如:心理应激、可利用能量减少、对瘦身的渴求),以及对威胁的感知或预期,都可能引发类似的内分泌改变,从而改变月经(104-111)。研究数据提示,运动过度或营养不良的妇女出现FHA是机体对慢性代谢能量缺乏的适应性反应(33,112)。在适应的生理过程中,能量和其他资源(resources)(如:情绪、警觉)被转移到能够维持生存所需的系统当中(101)。在持续运动并伴有闭经的妇女中,其体内的HPA轴被激活后有助于调动葡萄糖。此外,下丘脑-垂体-甲状腺轴的神经内分泌调节可减少能量消耗,即低促甲状腺激素释放激素的模式,而TSH正常或低低,三碘甲状腺氨酸(T3)和T4的减少表明在下丘脑水平甲状腺激素的负反馈增加,甲状腺对TSH的反应降低[5,24,65]。

有两个主要的假说可以解释负能量平衡导致FHA的机制。代谢燃料假说(metabolic fuel hypothesis)认为,外周组织(如肝脏、脂肪组织、胰腺、胃、十二指肠和后脑)通过神经或体液的作用(后脑是主要探测点)能够感知短期内可用于氧化的燃料(例如,可氧化的葡萄糖、脂肪酸或酮体) (113-115)的减少。随后,大量的激素和神经肽开始分泌,用来改变后脑对反馈的灵敏度。第二种假说(临界体脂假说)认为,青春期启动和生殖功能维持需要一个最低限度的脂肪量(116)。这些发现在既往并没有完全确认哪个是正确的(17,117 - 119),到了现在也没有相互排斥,因为体脂是能量储存的反映。脂肪组织可能通过脂肪因子参与FHA的发病机制,如瘦素和脂联素(120,121)。FHA的恢复与CBT(行为认识疗法,cognitive behavior therapy)有关,减少皮质醇午间分泌,在体重未增加的情况下,瘦素和TSH上升,这表明减轻压力可以纠正神经内分泌和代谢信号,与体重增加本身无关(24,35)。

1.4,本指南建议确诊为FHA后,临床医生应向患者提供健康教育,告知她们在康复期间可能出现的各种月经模式。本指南建议临床医生常规告知患者出现不规则的月经时不需要马上进行评估,同时要向其说明发生月经不规律时不能排除怀孕的可能。(未分级良好临床实践声明)

证据

正在限制性进食障碍当中康复的青少年、妇女和(或)女性运动员除了闭经外 ,也可表现出诸多与低促性腺激素性性腺功能减退相关的症状。正在从神经性厌食症康复中的妇女,以及一些女运动员,当改善了热量摄入和(或)运动强度(95),她们可能会出现一段黄体功能不足的时期(排卵障碍),表现为“女运动员三联征” (即可利用能量降低、月经紊乱和骨密度减少)的症状。

一些女性有出现轻度的低促性腺激素的状态,这种状态会持续很多年,其促性腺激素和性激素的浓度低于她们这个年龄段应有的水平。临床上,这些患者可能出现黄体功能不足 (月经周期延长,其中卵泡期较长,黄体期较短,可伴经前点滴出血,或因孕酮分泌减少而出现月经提前)(95,122)。在一项研究中,月经正常的跑步者与久坐不动的女性相比,发生不排卵或黄体期缩短的比例更大(99)。这些轻度月经异常长期存在的临床意义,尤其是关于骨密度降低、心血管疾病和生育能力等的风险,现在尚不清楚。

2.0评估病情

2.1本指南推荐要获得疑似FHA患者的详细个人史,尤其要侧重了解其饮食情况;有无进食障碍;运动及体育训练情况;患者的态度,比如持完美主义观念和高度需要社会认可;对自己和他人的要求和期许;体重波动;睡眠模式;应激源;情绪;月经模式;骨折;滥用药物。临床医生也应获取详细的家族史,包括进食障碍和生育异常等。(未分级的良好临床实践声明)

证据

对于疑似FHA的患者,有必要询问有无溢乳、严重或持续性头痛、恶心、呕吐或视力、口渴或排尿(包括量和频率)的改变,以排除可能存在催乳素瘤、其他脑垂体瘤或颅内肿瘤。临床医生还应了解患者是否存在能提示为其他疾病的症状表现,如甲状腺功能异常(甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进)、高雄激素、PCOS或其他慢性疾病 (123-125)。原发性闭经患者出现嗅觉缺失或嗅觉减退可提示为Kallmann综合征,这与GnRH神经元不能从嗅基板迁移到下丘脑有关。焦虑、抑郁和慢性疾病也可能与闭经有关,临床医生应该寻找每一种情况的体征和症状。

临床医生应该询问病人最近的运动和饮食习惯(以及其中的潜在变化),包括有无暴食和清除行为,近期的体重变化,以及应激源(126)。有一种简化的、可信的量表(对应于患者的母语)可以帮助临床医生更好地了解有进食障碍女性的认知和行为(127)。临床医生还应考虑患者的可利用能量情况,可利用能量是指从摄入的能量中减去运动消耗的之后,剩余的供身体正常运转的能量。现在没有一个明确的因能量不足而导致闭经的运动阈值。此外,一些女性运动员由于运动使消能量耗增加,超过了能量摄入,最终出现能量不足,而另一些女性运动员仅仅因为能量摄入减少而出现能量不足(45,56,64)。此外,与显而易见的应激源相比,多个看似无关紧要的应激源对生殖功能更具有破坏性(22)。

审校注:暴食和清除行为(binging and purging),是神经性贪食症的典型症状,有前后发生顺序,患者通常因怀有负面情绪、个人压力、限制饮食后出现的饥饿或者对自己形体的不满意而诱发暴食行为,这种行为启动后,患者很难自己控制,也很难接受外界干预,她们会出现快速地、大量地甚至不加选择地进食,能量摄入超标,但也有些患者并非真正的暴食,而是自认为食用了非常多,产生罪恶感和焦虑,开始接下来的清除行为,患者常自发地使用诱导呕吐的方法,以及利尿剂或通便药,认为这些方法能将食用的能量消耗,而实际上是没有效果的。

文中提到的简化量表是指EAT-26(PIMD 10728170),用于评估患者的进食意愿,这一量表分3部分,第1部分是基本信息和体重的变化,第2部分是26个与认知相关问题,第3部分是过去6个月与行为相关的6个问题(互联网可获得英语版https://www.eat-26.com/eat-26/)。

如前所述,药物可以改变月经,包括抗精神病药、抗抑郁药、避孕药和阿片类等(89,90)。长期使用违禁药物往往是压力和营养不良的标志。患者需要进行正规的精神病学评估,如果是与HPA轴被不恰当地激活,抑制GnRH释放有关,这种情况需要药物管理。

临床医生应获得完整的家族史,包括关于家族中有无进食障碍和(或)生殖内分泌问题 (65)。临床医生应该询问患者既往有无流产和产科并发症,这在有限制性进食障碍史的妇女中更为常见(128)。许多内分泌情况是家族性的,可能影响初潮的年龄和月经功能。

2.2对疑似FHA的患者,本指南推荐排除妊娠状态之后,需进行全面的体格,包括妇科检查 (外阴检查,必要时双合诊),以评估可能引起闭经的器质性病变。(1|+++™

证据

完整的体格检查,包括体重、身高、外阴检查和双合检查,能够让临床医生对患FHA的青少年和年轻女性进行全面的鉴别诊断(65,70)。也应该包括评估眼底和视野(排除视神经乳头水肿或视野缺损)和查看有无溢乳、甲状腺肥大、毛发过多、痤疮或阴蒂肥大。偏侧出现神经病学相关体征可能提示颅内异常。除体重减轻外,FHA还可以出现心动过缓、皮色斑驳(mottled)、四肢发冷和因血清胡萝卜素过多而导致的皮肤表现。(129)。若出现高雄激素体征(如痤疮、多毛、男性型秃发、阴蒂肥大)和胰岛素分泌过多的体征(如黑棘皮症和皮肤结节),应警惕是否为PCOS或其他可导致雄激素升高的疾病(如非典型CAH、能导致男性化的卵巢肿瘤和肾上腺肿瘤)(130)。有严重高雄激素血症的年轻女性可以间或出现闭经,这反映了雄激素持续作用于子宫内膜,产生了使其萎缩的效应。通过妇科检查可以发现缺乏雌激素的年轻女性出现阴道黏膜发红、变薄,而处女膜闭锁患者的外阴处可见蓝色凸起。双合诊检查在某些情况下是有必要的,例如排除有无附件肿块等。原发性闭经的患者最重要的是需评估有无处女膜闭锁、苗勒氏管发育异常(阴道过短、子宫缺如或始基子宫)或雄激素不敏感综合征(盲端阴道)(123 - 125)。考虑临床医生的技能熟练程度和患者的偏好与合作程度,闭经患者(包括一些青少年)可以考虑在初诊使用经腹或经阴道盆腔超声代替双合诊。

2.3在疑似FHA的青少年和妇女中,本指南推荐进行以下实验室检查:β-HCG、血常规、电解质、血糖、碳酸氢盐、血尿素氮、血肌酐、肝功能,必要时检查血沉和(或)C-反应蛋白。(1|++++)

证据

使用β-HCG排除怀孕后,通过常规的实验室检测,可以开始对患有FHA的青少年或年轻女性进行全面检查。临床医生应对疑似慢性性腺机能减退的患者进行血常规、生化组套、肝功、血沉率和(或)C反应蛋白水平等的检查。随机或空腹血糖水平升高提示临床医生需进一步检测糖化血红蛋白(HB A1c)。血沉速度加快和(或)C反应蛋白水平升高提示存在慢性炎症。研究表明,在严格控制能量摄入的青少年和年轻女性中肝功能会发生变化(131-133)。然而,现在仍缺乏评估这些具体筛查的有关成本效益的支持性数据(65)。

2.4本指南推荐以下实验室检查作为初步评估FHA患者内分泌状况的一部分:促甲状腺素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、催乳素、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)和抗苗勒氏管激素(AMH)。若有高雄激素的临床表现,临床医生应了解患者的体内总睾酮(T)和硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)水平,若怀疑为迟发性先天性肾上腺增生(CAH),还需检测上午8点的血17-羟孕酮。(1|++++)

证据

如果分析得当,通过激素检查,包括TSH、FT4、催乳素、FSH、E2和总睾酮等,可以检测出最重要的闭经原因。激素水平的模式比绝对值更重要。FHA患者的内分泌特征包括LH降低或仅接近正常范围的低限,正常的FSH浓度(通常高于LH浓度),E2<50 pg/mL,孕酮<1 ng/mL;促性腺激素对GnRH刺激的敏感性反应仍是存在的(定义为GnRH试验刺激后的LH和FSH高于基线水平相比上升2~3倍)。E2检测反应的是单一时间点,这使其应用受到明显限制,不能用单次E2值确诊FHA。然而,在E2持续<20 pg/mL的患者中,识别GnRH刺激试验中LH的分泌特点是唯一区分FHA和低促性腺素性性腺功能减退症方法,后者的LH反应敏感性较低,但经长期GnRH脉冲治疗后仍可以达到正常水平。临床医生应遵循内分泌学会指南,以确保检测雌二醇的有效性和可靠性(134)。在FHA中,甲状腺功能与任何慢性疾病的甲状腺功能相似,即TSH和FT4可低于正常范围,随着体重增加和心理恢复,它们通常能恢复至正常水平(5,24,134)。总睾酮可低于正常范围,催乳素可处于正常范围的低值(65)。

在没有高雄激素体征的情况下,检测FSH、LH、催乳素、TSH和FT4通常会提供充分的信息以排除导致月经不调或闭经的器质性病因,包括卵巢功能不全、高催乳素血症和甲状腺功能障碍(原发性)。FSH和LH升高伴低E2 (<20 pg/mL)和孕酮(<1 ng/mL)提示卵巢储备不足或耗竭,符合卵巢功能衰竭或卵巢功能不全的诊断。相反,高FSH和LH水平伴E2>150 pg/mL和孕酮<2ng/mL则提示为月经中期排卵前的促性腺激素峰值。在FHA患者中,LH和FSH通常是正常的,这对临床医生来说是一个令人困惑的问题,当患者为PCOS时,可能表现为E2水平低,LH/ FSH比率升高。LH和FSH很低或几乎检测不到可考虑为下丘脑器质性闭经,可能是由于基因突变影响了GnRH的生成和功能,或中枢系统发生了异常,如垂体、下丘脑其他部位的脑肿瘤和下丘脑浸润性疾病(表2)。评估基础垂体激素通常足以诊断垂体机能减退,而垂体刺激试验通常不能明确垂体机能减退的原因。

表2.不排卵的常见病因和相应的实验室结果模式

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评估甲状腺功能和催乳素水平对患有FHA的青少年和妇女很重要(65)。食物、睡眠、运动、性交、乳头刺激、乳房检查、泌乳和许多药物都可以提高催乳素的浓度。如果患者有很明显的高催乳素血症(血清催乳素>100 ng/mL),她将需要进行额外的评估,这超出了本指南的范围。如果TSH低值,尤其是当FT4升高时,应考虑甲状腺功能亢进。如果TSH高值,FT4下降或在正常范围内,那么临床医生必须考虑亚临床甲状腺功能减退或甲状腺功能减退。相反,正常或极低水平的TSH伴有低FT4可能表明中枢性甲状腺机能减退。

在对高雄激素血症的研究中,熟悉本地的参考范围是很重要的,因为在实验室之间,检测并不是标准化的。临床医生应该获取人群检测中的总睾酮或游离睾酮水平(取决于分析的可靠性,需注意前者通常更准确)(135)。临床医生还应考虑通过检测血清DHEA-S排除肾上腺疾病(136)。一些专家认为,诊断PCOS(137)最有用的指标是游离睾酮水平升高(用金标准方法检测总睾酮和游离睾酮)。然而,确定出一个绝对值用于诊断PCOS或鉴别其他原因的高雄激素血症是有困难的;而熟悉本实验室的试剂是极重要的(138)。与超重的PCOS(139)女性相比,正常体重PCOS患者的肾上腺激素水平更高。血清AMH浓度是检测卵巢储备的指标(140,141),也可作为一项评估PCOS(142)妇女的辅助指标。在FHA中,促性腺激素水平将低于PCOS的预期值。同样,由于下丘脑性闭经减弱了促性腺激素分泌,可能造成延误原发性卵巢功能不全的诊断。

如果患者有男性化和(或)DHEA-S和(或)睾酮显著升高的体征(游离或总睾酮),虽然使用高剂量的ACTH刺激试验用于确诊是必要的,但上午8点的血17-羟孕酮水平可以作为非经典CAH的初筛指标。若存在种族(审校注:白种人CAH发病率明显高于中国人)或家族性病史的风险因素时,临床医生也应考虑提供这类晨间测试(143)。远超正常范围的、高浓度的DHEA-S(例如,DHEA-S> 600μg/dL)可能表明有肾上腺肿瘤(144)。一些低分化肾上腺肿瘤患者的DHEA循环水平可能高于DHEA- S(145)。

如果临床医生疑诊库欣综合征,24小时尿皮质醇、午夜唾液皮质醇或1mg午夜地塞米松抑制试验,都是合理的筛查试验。如果存在皮质醇增多症,临床医生应再提供其中一项检查,若为阳性即可确诊 (146)。如果应激是导致FHA的病因,皮质醇增加的程度小于库欣综合症,而且昼夜节律(虽然有所放大)是不变的(5)。因此,与对照组相比,皮质醇的升高在午夜和清晨最明显,但通常仍在正常范围内。FHA患者的基础(147)或脉冲(14)皮质醇分泌有所增加,依据研究者测定皮质醇动态分泌的方法不同,报道的具体数值也不同。继发性肾上腺机能不全少见,可表现为疲劳虚弱和无排卵,需要进行ACTH兴奋试验才能进一步确诊。肢端肥大症可表现出闭经或月经不规律,同时伴有生长激素升高,胰岛素样生长因子(IGF)-1和(偶有)催乳素升高(148)。控制不良的糖尿病可能表现为因GnRH功能下降导致的月经稀发或闭经,它可以通过升高的糖化血红蛋白(HBA1c)进行确诊(149)。

IGF-1是一种促进成骨细胞功能和骨形成的营养依赖因子,它可能是另一个有价值的评估指标,尤其是在FHA并发低骨量(150,151)的情况下。在FHA和神经性厌食合并发生的患者中,可能存在相对的GH抵抗——这是一种营养不良中的常见模式,与骨代谢改变有关,它可以提示营养康复过程中的改善情况(152)。患有神经性厌食的青少年和年轻女性尽管存在高皮质醇血症和足够的ACTH(153-155),但是DHEA-S水平仍较低。DHEA可以通过IGF-1进行调节(156)。因此,DHEA-S缺乏可能进一步介导IGF-1下降。

2.5在排除妊娠后,本指南建议对FHA患者使用孕激素试验以诱导撤退性出血(提示患者是否处于长期的雌激素暴露中),以及明确患者流出道的完整性(the integrity of the outflow tract)。(2|+++™

证据

使用孕激素后未发生撤退性出血,可能提示流出道梗阻或子宫内膜处于低雌激素暴露状态 (low endometrial estrogen exposure)(157,158)。对孕激素试验的反应可以提供更多关于患者雌激素状况的信息,特别是在FHA 和 PCOS两者并存的情况下。用于孕激素试验药物可选择醋酸甲羟孕酮(5~10mg/d,口服5~10d)、醋酸炔诺酮(5mg/d,口服5~10d)或微粒化黄体酮(200~300mg/d,口服10d)。

要注意有些病人不能很好地耐受孕激素。因此,一些临床医生可能选择从一个较短疗程(5d)开始,如果没有发生撤退性出血,则在几周内重复孕激素试验。如果病人确实没有发生撤退性出血,随之进行盆腔超声是有必要的,可以了解子宫内膜厚度和苗勒氏管的完整性。后者可能需要MRI进一步确认。

2.6本指南推荐对拟诊FHA并且有以下情况的青少年或妇女进行垂体MRI(平扫和增强):严重或持续性头痛病史;非自发性持续呕吐;无其他原因能够解释的视力变化、口渴或排尿改变;侧向运动的体征(lateralizing neurologic signs);提示垂体激素缺乏或过量的临床体征和(或)实验室结果。(1|+++™

证据

在没有上述临床特征的情况下,能够说明进行垂体MRI必要性的研究很有限,而一些使用了MRI的病例报道中也认为这一检查能提供有价值的辅助信息是很少的。然而,如果没有明显的病因或无法解释的闭经(如有神经性厌食或过度运动、体重减轻或进食障碍的病史),临床医生仍应该考虑预约脑部MRI。MRI可以发现空蝶鞍综合征,是可能导致闭经的病因(159)。值得注意的是,饥饿引起的甲状腺功能检测结果可能类似于进食障碍患者的中枢性甲状腺机能减退(65,70)。有严重头部外伤史的人应怀疑垂体柄受损导致相关的垂体激素缺乏。

2.7本指南建议临床医生应了解闭经6个月及以上青少年或妇女的基础BMD值(使用DXA测定),并且应尽早对已有或怀疑有严重营养不良史、其他能量缺乏状态和(或)骨脆性增高的患者进行该项检查。(2|+++™

证据

骨密度(bone densitometry)测定的目的是为了筛查骨脆性风险增加的患者,确定已存在骨脆性增加患者的骨量受损程度,并指导和监测治疗(160)。如果在任何骨骼部位测到的基线骨密度(BMD)Z值为-2或更低,临床医生应更仔细地监测营养摄入量和患者的骨骼状况(160) 【审校注:Z值=(测得的BMD-同龄正常人群BMD)/同龄正常人群BMD的标准差,一般评估50岁以下男性和绝经前女性BMD与正常人群的差异,而T值用于50岁以上和绝经女性】。对于参与负重运动的运动员,考虑到这一类型运动员的BMD在持续的骨骼负荷下应该高于平均水平, 美国运动医学学院(the AmericanCollege of Sports Medicine)推荐当BMD和Z值为-1或更低时应加强监测她们的骨骼状态(45)。虽然目前的骨密度检测仪通常能够同时生成Z值和T值,但临床医生只参考青少年或绝经前期妇女BMD的 Z值即可。这一数值与同年龄、同性别的测定进行比较,并控制了人种或种族匹配的因素。DXA因具有快捷、精确、安全、低廉和普适的特点,而成为全世界青少年和成人最常用的密度测定技术。多个研究已经将全身骨密度测量用来评估许多慢性疾病,包括进食障碍(如神经性厌食)(44,150,161),因为全身的骨密度降低可以预测骨折风险,也能够评估体成分 (160)。然而,脊椎(骨小梁丰富的部位)是青少年和年轻女性发生闭经时出现骨密度降低的最常见部位,也能够预示骨折风险;因此,它是一个重要的监测部位(150,162-166)。在患有FHA的大龄青少年(15岁以上)和妇女中,测量髋骨密度可以提供更多关于负重皮质骨(weight-bearing cortical bone)的信息,并可用于纵向监测骨密度(160)。有两项研究指出,患有神经性厌食的大龄青少年的髋骨在骨几何结构和骨强度上都存在缺陷(156,167),而另一项研究则指出,在青少年和年轻运动员中也存在同样的缺陷(168)。因此,大龄青少年或年轻女性的髋骨BMD测量可以提供重要的诊断信息。临床医生应该考虑使用DXA评估对所有闭经超过6个月以上的FHA青少年或妇女的基线BMD(45,53,64,65)。

限制性进食障碍,如神经性厌食,能够体现可利用能量谱的最低限。与体重正常的患者相比,这类患者往往表现出骨量损失和(或)缺乏骨骼增长(50,52,169 - 172),其发生骨折的风险增高已是共识(173,174)。虽然已经知道负重运动有利于年轻人的健康,也有益于骨骼生长和峰值骨量 (175、176),但是在进食障碍伴有低体重的女性运动员和在青春期发生闭经的正常体重女性运动员身上都可以看到缺乏骨骼增长,甚至出现明显的骨丢失 (163,165,166,169,171,177)。除了面积骨密度(areal bone density)缺乏(使用DXA评估),多项研究还报道了在有进食障碍的患者(167、174、178、179)、发生闭经的青少年和年轻运动员(165、166、180)当中,可以观察到体积骨密度(volumetric bone density)缺乏、骨骼微结构的异常以及骨强度降低。

现已知患有进食障碍的年轻女性发生骨折的风险要升高7倍(181),在闭经的女性运动员中,应力性骨折(stress fractures)是一个反复出现的问题(45,50,182)。最近的研究表明,有进食障碍或有其他证据表明可利用能量缺乏的运动员在继续锻炼之前应该达到既定的目标体重,以及是否符合其他疾病相关的临床标准,同时这些运动员可能需要调整他们的训练计划和比赛(51,182)。最近的运动共识团体(sports consensus groups),包括女运动员三联征联盟和国际奥委会,建议运动员在继续运动之前,应筛查有无三联征的任一表现,能够识别潜在地满足运动员们可利用能量的供应要求(53,64)。

与饮食习惯正常的运动员相比,饮食习惯异常的运动员更容易发生骨折(54)。低能量状态可以导致低骨形成率和低骨转化率,而青春期后发生性腺机能减退更容易出现骨吸收状态。骨转化率降低破坏了正常的修复机制,包括修复骨的微损伤和过度使用导致的损伤,从而导致更高的骨折风险。骨转化下降是患神经性厌食青少年的特点 (183),而在患有神经性厌食的年轻成年女性中常有骨转化解偶联(43,150)。骨转化解偶联在正常体重的运动女性处于短期饥饿状态下也可见到;这种解偶联模式是营养不良所特有的(55-57)。研究人员还报道了在运动性闭经中骨转化解偶联的标志物,这些指标在女性出现能量和雌激素缺乏(185)或合并其他多种风险因素(186)时与总骨量的关系最为显著(审校注:文献中作者认为这种状态下的瘦素与骨形成关系密切,而初潮晚是重要的风险因素)一项研究发现混合性风险因素,包括高强度运动 (>12小时/周)、参加低重量级运动(如体操、长跑、花样滑冰)和饮食限制与46%的骨应力性损伤相关(51)。当进行体育锻炼女性的能量足够时,无论雌激素状况如何,骨形成似乎也没有微小改变(perturbation)(53,185)。这些研究提供了令人信服的证据,表明神经性厌食引起的闭经和运动性闭经导致的骨质流失与卵巢功能不全或去势不同,后者是一种仅以性腺机能减退导致的单纯雌激素缺乏,不合并高皮质醇血症和其他内分泌改变。皮质醇升高、T3和T4降低、E2减少及那些能导致骨质处于分解代谢状态的其他激素改变都对骨增长有不良影响。

2.8本指南建议评估原发性闭的患者是否存在苗勒氏管异常(先天性或后天性的)。根据具体情况和患者的可接受程度来选择诊断方法,包括体格检查、孕激素试验、经腹部或经阴道超声和(或)MRI。(2|+++™

证据

查看生殖道解剖结构是诊断的第一步,可以排除由解剖因素导致的闭经,这在原发性闭经的诊断中非常重要(表1)(65)。流出道异常通常表现为原发性闭经,诊断需要同时进行妇科检查【这对确诊是否为处女膜闭锁(imperforate hymen)很重要】和影像检查(盆腔超声或MRI),来鉴别和(或)确诊是否为解剖异常。

注意

对于一些患有FHA的女性,临床医生可能会考虑使用子宫输卵管造影、子宫声学造影、超声下输卵管通液或宫腔镜来确诊获得性(审校注:与继发性同义)生殖道异常。宫腔闭锁、宫腔粘连或过度的子宫内膜消融术可导致Asherman综合征的表现,后者可表现为继发性闭经。有产后清宫或盆腔感染病史的患者要警惕其子宫内膜受到了损伤。不规则阴道流血可能是由于内膜息肉或黏膜下肌瘤引起的,而非下丘脑功能性性腺机能减退。

2.9对于FHA可能合并多囊卵巢综合征(PCOS)的患者,本指南建议:

l  应用DXA检测闭经6个月及以上的青少年或妇女的基线BMD,而有过或怀疑有严重营养不良史、其他能量缺乏状态和(或)骨骼脆性增高的患者可提前检查(审校注,此处意思为有上述三个状态之一,闭经不满6个月也可检查)。(2|++™™);同时

l  使用外源性促性腺激素治疗排卵障碍性不孕时需要临床监测是否出现卵巢高反应。(2|++™™

证据

PCOS是绝经前期女性常见的内分泌疾病,可表现为月经稀发或闭经,但FHA可使PCOS的诊断受到忽略。在一些青少年和成年女性中,过度的节食可以掩盖PCOS的症状。雄激素水平正常、月经稀发的女性同时有PCOM、FHA以及AMH升高,在下丘脑功能恢复后,有较高的风险是高雄激素型PCOS (187)。临床医生在询问病史时应该密切关注患者的体重和外观(包括高雄激素体征)。一项研究比较了FHA与疑似FHA合并PCOS可能的两组患者,包括她们的激素情况和临床表现和有关骨骼健康的指标等(188)。FHA合并PCOS可能组的BMI、BMD、LH、睾酮水平以及高雄激素血症的发生率均比FHA组要高,随着体重增加他们也表现出高雄激素血症和月经不规律。已康复的FHA合并PCOS患者也许永远不会恢复正常的月经,并可能发展成PCOS的其他表型。然而,根据世界卫生组织标准判定,他们出现骨量减少和骨质疏松症的风险相似(188)。这些患者在治疗不孕症时也对外源性促性腺激素表现出高度敏感,使用时需要密切监测(189-192)。

注意

FHA和PCOS可能共存,在FHA康复的过程中,PCOS的临床表现即暴露出来,包括不规则的月经。

3. 0下丘脑功能性闭经的治疗及相应的医疗措施

3. 1 本指南推荐临床医生发现FHA患者伴发严重心动过缓、低血压、体位性低血压和(或)电解质紊乱时应收住院治疗。(1|+++™

证据

有严重能量不足的青少年和年轻女性(如限制性进食障碍),最终会出现血流动力学不稳定,表现出低血压、心动过缓和体位性低血压。国际专家制定了这类患者收住入院治疗标准的指南(193)。对体重极低的患者必须进行密切监测,因为进食障碍,尤其是神经性厌食症相关的死亡率是升高的(193-195)。

审校注:此处说的指南是美图儿童和青少年精神病学会(AACAP)在2015年发布的《儿童和青少年进食障碍的评估和治疗》(PMID:25530605),共有7项推荐内容,因进食障碍的治疗较为特殊,大部分是在门诊或院外完成的,但如果出现急性或严重的情形应入院,指南中的第3条推荐患者发生严重心率异常(心动过缓和起立性心率异常)、直立性低血压、低体温、电解质异常和严重的营养不良应入院治疗。

3.2本指南推荐通过纠正FHA青少年和妇女的能量失衡状态,改善下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO)功能,这一般需要行为改变。改善能量平衡的方法包括增加热量消耗,和(或)改善营养供给,和(或)减少运动。这通常需要增重。(1|+++™

注意

临床医生有必要将病人转诊给饮食专家或营养师,以提供个性化的饮食指导。

证据

因能量摄入降低和(或)高强度运动消耗导致的可利用能量降低可以引起HPO紊乱,这已是公认的,具体反映在月经不调、LH脉冲分泌中断和其他激素水平的变化上(17,74,109,112)。可利用能量(energy availability)是指饮食能量摄入减去运动能量消耗,标准化的去脂体重。这个概念包含了运动训练后身体剩余的用于维持其他机能能量(45)。通过多次进食(refeeding)提高可利用能量可以使患神经性厌食症的闭经患者恢复月经(196)。通过改善饮食或饮食、运动相结合提高可利用能量,也可以使患有FHA的舞者和运动员的月经得到有效改善 (85、86、197、198)。治疗过程中的首次排卵可能在第一次月经周期恢复之前就会发生,性活跃的年轻女性需要特别注意这一情况。

因为FHA通常包括各种病因,包括应激、低体重、过度运动和营养不良,多学科协作是诊疗的理想模式。治疗方法包括饮食的评估和咨询(通过咨询注册营养师,优化热量摄入,以及维生素D、钙和其他营养成分的摄入),还有心理社会支持治疗纠正应激和促进行为改变(可以通过精神治疗师、经许可的社会工作者、心理学家或精神病学家获得)(45,53,64)。

一些专家认为,热量摄入不足时,身体可发生生理性适应,这是导致代谢变化和后续发生生殖功能障碍的一个病因。此时体内会发生多种生理变化,但是这些变化都是可逆的。虽然很少有研究验证过恢复HPO轴功能所需的精确体重增加量,但通过增加体重或减少运动能够恢复HPO轴功能是确切的。在诱因逆转后,闭经仍可能持续一段时间。一项研究表明,恢复月经所需增加的体重是在发生停经时的体重基础之上增加2.0kg(199)。月经恢复需要体重稳定至少6~12个月。在某些情况下,体重稳定后,规律的月经仍可能永远不会恢复,要重视心理因素和应激对月经影响。一些较为深入的营养学研究表明FHA女性存在营养异常(nutritional aberrations)或处于进食障碍初期(33、34、41、42、50、129、199、200)。

3.3,本指南建议为FHA青少年和妇女提供心理支持,如进行认知行为治疗(CBT)。(2|++™™

证据

已证实患有FHA的女性可表现出更多的不正常的生活态度,例如在应对日常压力方面有更大的困难,并且与月经正常的女性相比,对人际关系的依赖性更强,更易于在这个人群发现她们有精神障碍和原发性情绪障碍史(20,21)。一项研究将16名患有FHA(正常体重,无精神疾病、进食障碍,或过度运动)的女性进行随机分配,8例患者进入CBT组,另外8例则进入观察组, 研究持续了20周。CBT治疗组中大多数患者(6/8)恢复了排卵,相比之下,观察组的8人中只有1人恢复了排卵(25)。CBT组的皮质醇、瘦素和TSH均有改善(24)。CBT不仅能恢复卵巢功能,还能改变代谢功能。CBT对FHA导致急性和慢性后遗症的远期作用仍有待证实,然而,在大多数测试CBT治疗心身疾病的研究中,当受试者将这些训练融入日常生活时,CBT的效应会随着时间的推移而增加。其他形式的心理治疗效果,尤其是辩证行为治疗(dialectical behavior therapy)和家庭治疗(family-based treatment),在FHA中没有得到很好的描述,因此值得研究。

审校注:辩证行为疗法由认知行为疗法(CBT)演变而来,强调接受与改变之间的平衡,是一种以辩证法为特征的心理疗法。目前主要用于边缘性人格障碍和自杀行为的治疗,在其他疾病中的疗效研究也处于进展阶段。家庭治疗是以家庭系统为治疗对象的心理治疗形式,在其应用和发展的过程中,吸收了心理动力论、认识论、控制论、系统论等理论方法,衍生出不同的派别,如心理动力家庭治疗、策略家庭治疗、结构家庭治疗、系统式家庭治疗等,这些方法可应用于精神分裂、情感障碍、物质滥用、青少年心理障碍及心身疾病的治疗,也可用于一些慢性病的管理 ,如糖尿病等。

3.4若仅仅为了恢复月经或提高BMD,本指南反对FHA患者使用复方短效口服避孕药(OCPs)。(2|++™™

3.5 在使用OCPs避孕的FHA患者,本指南建议为患者提供健康教育,说明两件事情,一是OCPs可能会掩盖自发性月经恢复,二是骨质流失可能会继续发展,尤其是患者仍处于能量不足的情况下。(2|++™™

证据

每天一片的OCPs中含有一种孕激素,剂量因孕激素类型不同而不同,和一种雌激素(通常是乙炔雌二醇)(通常是乙炔雌二醇)。患者使用OCPs可以避孕,治疗痛经、月经过多、雄激素过多和痤疮等疾病。OCP治疗的目的不是为了恢复正常月经,正常月经的内源性激素是有规律地波动的,而OCP中的配方可以调节内源性激素水平并抑制卵巢功能,这个作用对即使是既往月经周期正常的女性也一样(201-203)。临床医生经常给FHA的妇女和青少年使用OCPs,但大多数研究显示,这种干预对此类患者的BMD没有任何好处。有几项研究显示,口服避孕药缺乏对骨的保护作用(172,204)。

内分泌学会(审校注:是指本指南的发起组织)最近通过诸多关于口服性激素疗法对FHA患者BMD影响的研究做了一份系统综述。该综述包括了10篇论文中报道的9个研究【其中6篇有对照组(control arm),3篇是前后对照的单队列研究】(172,205 - 213)。这些研究报道了平均BMD的变化,但没有Z值、T值或骨折发生率。将数据进行合并分析发现,通过中位数为12个月的临床观察,腰椎、股骨颈、转子区、Ward 's三角和全身BMD的变化并不明显。性激素治疗缺乏明显益处,产生这一结果可能与持续存在的FHA伴发的神经内分泌改变有关,比如高皮质醇和低甲状腺激素。FHA的表现不仅仅是HPO轴的单一破坏而导致的,以上的研究发现与这一概念是一致的。有关使用OCP的FHA患者中的骨折风险的前瞻性研究现仍未见到公开发表的文章。

3.6 本指南建议在经过营养治疗、心理支持和(或)运动调整的合理干预后,月经仍未恢复的青少年和妇女可短期应用经皮E2治疗,并周期性使用孕激素(非口服避孕药或炔雌醇)。(2|+™™™

证据

有一项研究验证了经皮雌激素和口服孕激素(progesterone)相结合的疗法对患神经性厌食的青少年患者的作用。这项研究随机抽取了96名骨龄(bone age)在15岁以上的女性青少年,给她们使用100μg的经皮17β-E2及周期性口服孕激素(甲羟孕酮2.5mg/d,每月口服10天)或安慰剂贴片和周期性口服安慰剂药片,观察了持续18个月。在6个月、12个月和18个月时,与安慰剂组相比,治疗组腰椎BMD显著改善;其增加程度与体重正常的健康对照组的骨增长率相当。与安慰剂组相比,治疗组在18个月时髋关节BMD也有显著改善。这一研究仿照青春期雌激素增加的模式给予骨龄<15岁的女孩口服定量的递增性低剂量乙炔雌二醇18个月(0~6个月给3.75μg/d, 6~12个月给7.5μg/d, 12~18个月给11.25μg/d,安慰剂使用同样的方法)(214)。与OCPs相比,经皮雌激素可能对BMD有更积极的影响,因为它不影响IGF-1的分泌,这是一种骨营养激素,OCPs会下调它的分泌(162,215-217)。与其相对,一项为期2年对芭蕾舞演员的研究显示,每日口服雌激素(结合雌激素0.625mg)加上醋酸甲羟孕酮(10mg/d,每月10天)与安慰剂相比对BMD并无影响(172)。另一项研究观察了联合抑制吸收和促进合成的疗法【50 mg DHEA +口服乙炔雌二醇 (20μg)/左炔诺孕酮(100μg)】对患有进食障碍的大龄青少年和年轻女性的治疗效果。该研究报道,治疗组的髋关节、脊柱和整个身体的骨质流失得到了控制,而在18个月观察期间,随机对照的安慰组出现渐进性的骨质流失。以上这些研究都没有评估干预措施使用之后的骨折情况。对于骨骼和其它组织有效的最佳雌激素类型和最佳雌激素治疗剂量值得进一步研究。

审校注:按字面意思,此处所用的孕激素(progesterone)一词是指天然孕激素,而上文OCP部分提到的孕激素(progestin)是合成孕激素,在这项研究中,使用的是甲羟孕酮,它属于孕烷类17α-羟基孕酮衍生物,虽然通常认为其接近天然孕激素,作者也将其列入progesterone中,但在我们常规的激素治疗中倾向将其划为合成孕激素,与黄体酮注射液、微粉化黄体酮区别开来。

在这一部分开头提到的研究,通过阅读原文(PMID:21698665)发现,文中所提到的是原文的主要结论之一,但对于研究的描述并不是太全面,使阅读起来有些困难。此研究选择了190名12~18岁的女性青少年,其中包括150名患者神经性厌食的患者,40名体重正常的青少年作为对照,按照Tanner分期和骨龄进行匹配,有80名青少年或者不符合纳入标准,或者不同意参加,最终有110名患者和40名对照进入研究,所有的患者都给予多学科治疗和补钙,这110名患者中包括96名骨龄成熟(≥15岁)的和14名骨龄不成熟(<15岁)的,前者给予经皮雌激素100μg/d,作者认为后者仍有生长的可能,给予递增性单一的乙炔雌二醇,分三个阶段,每个阶段6个月,递增量为3.75μg、7.5μg、11.25μg。进组后55名患者按上述方案给药(治疗组未按用药方案再区分),另55名给安慰剂,共有四个观察时间点,从基线开始,每隔6个月观察一次,每次收集资料时均有病例脱落,最终完成18个月观察的治疗组有31例,安慰剂组 有30例,正常对照组有29例。检测指标选择了脊柱和髋骨BMD、IGF-1、瘦素、CTX等,所获结论是使用了雌激素治疗的患者脊柱和髋骨的BMD增加,与正常对照组无异,并且不抑制IGF-1,认为这是雌激素治疗的优势。对于本文中乙炔雌二醇的用法需要合理认识,通过本文作者的其他研究也可看到,他们通过摸索得到了乙炔雌二醇的应用方案,至今仍在使用,此方法在我国实践较少,指南中也并不提倡,而建议使用天然雌激素,这一药物在英美获得方便,比皮贴等雌激素制剂反倒容易接受,自2014年至今发表的与青春期诱导有关的指南与共识都推荐了相关的使用方案,但也指出缺乏此方案与其他方法的对比,若病人存在心血管疾病则不宜使用,故在我们日常的临床实践中要慎重选择。以下图片非本指南中的内容,为审校补充参考。1.png

注意

如果营养、心理和运动相关的可变因素已得到了合理地纠正,月经仍不能成功建立,临床医生可以考虑雌激素治疗。闭经6~12个月后,对骨骼造成的影响会显露出来,临床医生可以在骨密度低和(或)骨脆性增加的患者得到6~12个月的营养、心理和运动相关干预后考虑短期使用性激素治疗(hormone replacement therapy)。需要注意的是,如果营养因素和能量不足继续存在,E2治疗可能无法保护骨骼健康。

3.7 本指南不建议使用双膦酸盐(bisphosphonates)、迪诺塞麦(denosumab)、睾酮和瘦素用于改善FHA青少年和妇女的骨密度。(2|++™™

证据

本指南的专家组受内分泌学会委托进行了相关系统综述,综合已发表的多项研究,没有发现这些研究对双膦酸盐预防FHA患者的骨质流失进行过相关测评。有四项研究对因神经性厌食导致闭经的绝经前期女性应用双膦酸盐进行了评估。研究报告显示,青少年和成年人的骨密度都有小幅度的增加,并且这种增加是有统计学意义的【用药9个月时成人腰椎BMD上升了4.9%,青少年的股骨颈(而非脊柱)BMD增加)(219-222)。然而,这些研究规模较小,而且双膦酸盐的制剂和用法不一致,也没有提示其对FHA患者的效力和安全性(不包括进食障碍)。

重要的是,要注意到双膦酸盐存留在人体骨骼中时间较长这一问题。动物模型已经证明接受双膦酸盐治疗的母亲孕育的胎儿存在一定的风险。因此,这一问题得到了关注,认为双膦酸盐即使是在怀孕前使用的,在怀孕期间药物也可以从母体骨骼中释放,通过胎盘,这有可能导致胎儿畸形。有一篇把人类怀孕前或怀孕期间暴露于双膦酸盐的病例(51例)进行综述的文章,文中报道并没有发现任何骨骼或其他胎儿畸形(223)。但是,临床医生仍需要仔细权衡理论上的风险和潜在的治疗益处。

迪诺塞麦(denosumab)是一种人源化单克隆抗体,可以拮抗核因子(NF)- kB配体的受体,通过抑制破骨细胞(osteoclast)的成熟来限制骨吸收。它还没有在绝经前期的妇女中测试过。在使用迪诺塞麦的育龄妇女中,若胎儿意外暴露,则存在理论风险,一项针对非人类的灵长类动物的研究报道了该药物可以通过胎盘和并有致畸的可能 (224)。在患骨质疏松的绝经女性中,与安慰剂相比,迪诺塞麦可以降低骨折风险,提高骨密度(225)。我们需要在绝经前期的女性当中进行更多的实验来了解这一药物的使用情况,尤其是FHA患者。

审校注:皮下注射迪诺塞麦已被美国FDA批准治疗有较高骨折风险的绝经后骨质疏松症。其他情况暂时未纳入适应证。在我国尚未有此药物。

在一项小型研究中,纳入对象均是因增加运动和(或)低体重而继发FHA的妇女,部分患者给予皮下注射重组人瘦素2~3个月(n=8),部分患者不治疗(n=6)。所有人的体重都是稳定的(在入组前≥6个月,体重都在理想体重的±15%)。2周后,治疗组患者的LH水平和脉冲频率增加,3个月后卵泡发育、卵巢体积、E2水平都有所改善。3例患者有1次排卵周期,另外2例患者在治疗过程中出现卵泡成熟和撤退性出血。重组人瘦素的使用显著增加了FT3、FT4、IGF-1、IGF结合蛋白-3、骨碱性磷酸酶和骨钙素(osteocalcin)的水平,但未使皮质醇、促肾上腺皮质激素或尿N前肽增加。遗憾的是,该研究报告了治疗组当中的患者出现主观性食欲下降(subjective reductions in appetite)和体重、脂肪量显著减少,这使瘦素的使用受到了质疑(226)。对照组的LH脉冲、体重、卵巢组织各项指标或其他激素水平都没有显著变化(226)。

一项针对运动相关FHA患者的随访研究(follow-up study)发现,10名女性接受了9个月的美曲普汀(metreleptin,一种合成的瘦素类似物)治疗其中有7名恢复了月经,而使用安慰剂的9名女性中只有2名恢复了月经。研究人员注意到体重减轻,体脂减少,因此调整了美曲普汀的剂量。尽管进行了调整,接受美曲普汀的女性体脂量仍有所减少。虽然没有发现治疗组的骨密度有差异,但骨矿含量(bone mineral content)有所增加(227)。在一项扩展的研究中,经过3个月的洗脱期(washout period)后,6名受试者选择继续非盲性(open-label)美曲普汀治疗12个月,有4名受试者完成了整个两年的干预治疗,结果显示美曲普汀显著增加了受试者的腰椎BMD和骨矿含量BMD(变化范围:与基线相比,分别从2.2%增加至10.8%和从1.4%增加至6.5%)。在治疗的第一年,激素和代谢参数和骨标志物发生了轻度改变,但在治疗的第二年再次增加了IGF-1,降低了皮质醇和骨吸收标志物(血清C-末端肽)(228)。然而,由于研究人数较少,且体重下降这个副作用很突出,在推荐美曲普汀用于FHA治疗前,需要更多的探索研究。

审校注:此段引用文献(PMID:21741057)中的药物美曲普汀是重组甲硫氨酰基人瘦素(recombinant methionyl human leptin),文中认为下丘脑闭经常伴有低瘦素,并将<5ng/ml定义为低瘦素水平。研究总时长是2年,其中BMD和BMC的数据收集分为两个阶段,第一阶段是0~9个月,9~12个月有3个月的洗脱期,第二阶段是12~24个月,整体用药累计时长是21个月,前后两个阶段用药剂量因副作用出现而有所调整。在用药9和24个月时,与基线时相比,BMD分别提高了2.2%和10.8%,BMC分别提高了1.4%和6.5%。其中BMC是指骨矿含量,它和BMD都是反映骨髓骨量变化的指标,BMC是指被测量骨含有矿物质的总量,而BMD是指被测量骨的BMC除以这一骨的投射面积或体积所得到的BMD,以面积计算出的称为面积BMD,以体积计算得出的称为体积BMD,通常说的BMD是指面积BMD,双能X线(DXA)是二维投射影像,所获得的是面积BMD,不能区分皮质骨和松质骨的BMD,这是DXA的缺点

本段中出现血清C末端肽简写为CTX,来源是所有含I型胶原的组织,全称为I型胶原C末端交联顶端肽,是常用的骨吸收生化指标。

本段提到了研究中IGF-1、皮质醇和CTX的变化。原文研究中在0、3、6、9、12、18、24个月分别采血检测瘦素、性激素 、胰岛素、甲状腺激素、25-羟维生素D以及IGF-1等指标,因9~12月之间是洗脱期,并且有病例脱落,其统计是分阶段的。结果显示,瘦素在用药后即升高,洗脱期时下降,第二阶段再用药后,又升高;IGF-1在本文中提到的是在第2年further increased,查看原文发现IGF-1在基线时的中位数是190ng/ml,用药6和9月的中位数分别是225ng/ml和215ng/ml,洗脱期时为175ng/ml,再次用药后,至24月时为216ng/ml,其统计的是24个月和洗脱期的数值是有统计意义的,因此我们将其译为用药后再次升高;皮质醇在用药后下降,其趋势比较明显,在第二阶段时因调整了药物剂量,抑制幅度没有第一阶段时明显。而血CTX的下降趋势明显,并且呈现持续下降的趋势,但因研究中的人数很少,尤其是完成最终治疗的人数更少,这一结果需要谨慎看待。

3.8在罕见的成人FHA病例中,本指南建议在骨折延迟愈合和极低骨密度的情况下可以短期应用r-PTH。(2|+™™™

证据

一项有关患特发性骨质疏松症的成年绝经前期女性和患神经性贪食的绝经前期女性使用甲状旁腺激素治疗的小型研究,报道了用药后可短期内改善BMD,但没有长期随访。在一项随机对照试验中,患神经性厌食的成人女性随机分为r-PTH或安慰剂两组,观察时间共6个月,使用特立帕肽【审校注:teriparatide,重组人甲状旁腺激素氨基端1-34活性片段(rhPTH1-34)】治疗后的脊柱骨密度较安慰剂组显著增加(治疗组:后前位脊柱,6.0%  ±1.4%;侧位脊柱,10.5% ±2.5%。安慰剂组:后前位脊柱,0.2% ±0.7%,P<0.01;侧位脊柱,-0.6% ±1.0%;P<0.01)(229)。

最近的一篇系统综述探讨了r-PTH在人类骨折愈合中的作用,包括16例病例报告和连续报道;两项随机、前瞻性、双盲安慰剂对照试验;和一项回顾性亚组分析。尽管在骨折类型、启动r-PTH治疗的骨折时间、患者的年龄、治疗时间和其他方面都有差异,这篇综述仍表明r-PTH可以改善某些患者的骨折愈合 (230)。目前还没有r-PTH在绝经前期妇女中的治疗效果和降低其骨折风险的研究报道。有一个关于特立帕肽的黑框警告(black box warning),描述了实验鼠的骨肉瘤(osteosarcoma)的发生率增加(这些实验鼠接受了比人类高3~60倍的全身性暴露,典型剂量为20μg/d,持续两年)。目前也有报道提到了接受特立帕肽治疗后的人类发生骨肉瘤的病例。在FHA人群应用这一药物还需要进行更多的研究。

3.9有生育要求的FHA患者在完成全面的生育检查后,本指南建议:

l  脉冲式GnRH作为一线治疗,当这一方法无法得到应用时,可选择促性腺激素诱导排卵;(2|+™™™

l  谨慎应用促性腺激素治疗;(2|+™™™

l  如果患者体内有足够的内源性雌激素,可用尝试使用克罗米芬促排卵;(2|+™™™

l  反对使用kisspeptin和瘦素治疗不孕;(2|++™™)同时

l  已知仅有单一的小型研究提示CBT对有生育要求的FHA患者有效,而且副作用可能最小,临床医生可以考虑使用,对要求不用药物干预的患者使用CBT有可能恢复排卵并怀孕。(2|++™™

证据

在大多数患者中,外源性GnRH或外源性促性腺激素可能对FHA女性的诱导排卵和助孕有效。由于GnRH可以使垂体-卵巢反馈机制保持功能完整,脉冲性GnRH是FHA最佳的治疗方法这个观点已被广泛接受,它可促进单卵泡发育,诱导更符合生理的排卵周期,使发生多胎妊娠的可能最小化(231,232)。然而,这种GnRH目前在美国无法获得。

多数的病例报告都支持使用GnRH。Leyendecker等人(233)对73例患者进行了359个周期的脉冲GnRH治疗,这些女性都没有其他不孕因素,每周期的妊娠率为29%。Filicori等人(234)报道了脉冲GnRH的600个周期治疗结果。在这600个周期中,大约有一半是应用于低促性腺素症女性,总排卵率为75%,但在原发性低促性腺激素性闭经这一亚组中排卵率最高,在排卵周期中,每个周期的妊娠率为23%,这些周期中只有3.8%为多胎妊娠。

Martin等(235)比较了脉冲GnRH治疗(41名女性;118个周期)和促性腺激素治疗(30名女性;111周期)。虽然不是随机试验,但6个周期GnRH治疗后的累计妊娠率为96%,而外源性促性腺激素的累计妊娠率则为72%。该研究观察到在16.6%的促性腺激素周期中有3个或更多的卵泡,GnRH治疗周期中有3个或更多卵泡的周期仅为5.4%。14.8%的促性腺激素周期为多胎妊娠而GnRH周期中仅有8.3%,但这些差异没有统计学意义。Martin等使用的促性腺激素制剂是人类绝经促性腺激素(HMG),它含有FSH和LH活性。患有FHA的女性需要LH和FSH同时存在的活性来获得最佳的促性腺激素反应。Schoot等(236)给予7例垂体切除术后、单纯性促性腺激素缺乏或Kallmann综合征的患者应用重组FSH(不含有LH)治疗中发现E2反应不足。研究人员认为,如果没有内源性LH,使用外源性添加LH是必不可少的。尽管从总体安全考虑偏向于使用GnRH治疗FHA,如上所述, GnRH目前在美国无法获得。

目前还没有关于克罗米芬治疗FHA伴不孕的随机临床试验报道。大多数病例报告不赞成使用它,因为患有FHA的妇女使用克罗米芬确实无法启动雌激素负反馈反应环。一个由8名FHA患者组成的病例报道表明,延长克罗米芬使用时间的方案可能比临床常规使用的5天方案更有效(237)。Djurovic等人(238)报道, 17名神经性厌食女性的体重恢复正常但未恢复月经周期,给予10天克罗米芬之后有9名诱发了月经。这17位女性的LH和E2水平都有显著的升高。临床医生已经将芳香化酶抑制剂(来曲唑)应用于PCOS患者的诱导排卵(239),但是还没有研究证明它在FHA或FHA合并PCOS患者中的治疗效果。

研究人员已经观察了kisspeptin用于FHA患者恢复LH脉冲和性腺功能的可能性作用。Jayasena et al.(240)使用kisspeptin-54治疗了对5例FHA患者,使用剂量不同,持续注射 10小时,结果显示所有患者的LH脉冲增加,而且不出现脱敏的现象。这种给药方案可能比先前研究的每天两次和每周两次皮下注射更有效(241,242)。kisspeptin至今尚未应用于临床,相关的治疗方法仍需要更多的深入研究。

如前所述,一项为期20周的小型研究 ,将对正常体重的FHA女性随机分配到CBT 治疗组和观察组,结果显示CBT不仅能恢复排卵,而且还能改善代谢功能(24,25)。然而,需要进一步的研究来了解这种疗法对患FHA青少年和女性健康的长期影响。

3.10本指南建议临床医生仅能在FHA妇女的BMI至少达到18.5kg/m2,处于正常能量平衡状态之后再诱导排卵。极低体重会增加胎儿丢失、小于胎龄儿、早产和剖宫产的风险。(2|++™™

证据

BMI 18.5 kg/m2是体重阈值,成年女性若小于此阈值,临床医生可判定其体重过轻,并且可能有营养不良。BMI 18.5 kg/m2也是女性为了提高她的生育机率所需要的最小阈值,高于此阈值可使生育机率更好。有数据表明,极低的BMI使不良妊娠结局的风险升高(59)。一项病例对照研究表明,调整其他已知因素后,体重指数<20 kg/m2时早产的可能性要升高4倍(OR 3.96,95%置信区间 2.61~7.09)(243)。营养不良也与出生体重降低有关(3233g vs 3516g)(244)。有限的数据表明FHA可能导致胎儿丢失,尤其是进食障碍的患者。由于诱导排卵通常是成功的,应该注意到这些可能随之而来的并发症。患神经性厌食的妇女也有早产和剖宫产的危险(58-60)。因此,临床医生应仅对体重达到满意程度的女性进行诱导排卵 (59)

建议要点

1.0诊断、鉴别诊断和评估

1.1本指南建议临床医生在诊断FHA前必须排除器质性病变导致的闭经。(未分级的良好临床实践声明)

1.2本指南建议对月经周期持续超过45天和(或)闭经3个月或以上的青少年和妇女进行评估,诊断是否为FHA。(2|++™™

1.3本指南建议对FHA患者筛查心理社会应激源(FHA患者可能正在应对应激,其应激敏感性由多种因素决定)。(2|+++™

1.4 本指南建议确诊为FHA后,临床医生应向患者提供健康教育,告知她们在康复期间可能出现的各种月经模式。本指南建议临床医生常规告知患者出现不规则的月经时不需要马上进行评估,同时要向其说明发生月经不规律时不能排除怀孕的可能。(未分级良好临床实践声明)

2.0评估病情

2.1 本指南推荐要获得疑似FHA患者的详细个人史,尤其要侧重了解其饮食情况;有无进食障碍;运动及体育训练情况;患者的态度,比如持完美主义观念和高度需要社会认可;对自己和他人的要求和期许;体重波动;睡眠模式;应激源;情绪;月经模式;骨折;滥用药物。临床医生也应获取详细的家族史,包括进食障碍和生育异常等。(未分级的良好临床实践声明)

2.2对疑似FHA的患者,本指南推荐排除妊娠状态之后,需进行全面的体格,包括妇科检查 (外阴检查,必要时双合诊),以评估可能引起闭经的器质性病变。(1|+++™

2.3在疑似FHA的青少年和妇女中,本指南推荐进行以下实验室检查:β-HCG、血常规、电解质、血糖、碳酸氢盐、血尿素氮、肌酐、肝功,必要时检查血沉和(或)C-反应蛋白。(1|++++)

2.4本指南推荐以下实验室检查作为初步评估FHA患者内分泌状况的一部分:促甲状腺素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、催乳素、促黄体生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)和抗苗勒氏管激素(AMH)。若有高雄激素的临床表现,临床医生应了解患者的体内总睾酮(T)和硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)水平,若怀疑为迟发性先天性肾上腺增生(CAH),还需检测上午8点的血17-羟孕酮。(1|++++)

2.5在排除妊娠后,本指南建议对FHA患者使用孕激素试验以诱导撤退性出血(提示患者是否处于长期的雌激素暴露中),以及明确患者流出道的完整性(the integrity of the outflow tract)。(2|+++™

2.6本指南推荐对拟诊FHA并且有以下情况的青少年或妇女进行垂体MRI(平扫和增强):严重或持续性头痛病史;非自发性持续呕吐;无其他原因能够解释的视力变化、口渴或排尿改变;侧向运动的体征(lateralizing neurologic signs);提示垂体激素缺乏或过量的临床体征和(或)实验室结果。(1|+++™

2.7本指南建议临床医生应了解闭经6个月及以上青少年或妇女的基础BMD值(使用DXA测定),并且应尽早对已有或怀疑有严重营养不良史、其他能量缺乏状态和(或)骨脆性增高的患者进行该项检查。(2|+++™

2.8本指南建议评估原发性闭的患者是否存在苗勒氏管异常(先天性或后天性的)。根据具体情况和患者的可接受程度来选择诊断方法,包括体格检查、孕激素试验、经腹部或经阴道超声和(或)MRI。(2|+++™

2.9对于FHA可能合并多囊卵巢综合征(PCOS)的患者,本指南建议:

l  应用DXA检测闭经6个月及以上的青少年或妇女的基线BMD,而有过或怀疑有严重营养不良史、其他能量缺乏状态和(或)骨骼脆性增高的患者可提前检查(审校注,此处意思为有上述三个状态之一,闭经不满6个月也可检查)。(2|++™™);同时

l  使用外源性促性腺激素治疗排卵障碍性不孕时需要临床监测是否出现卵巢高反应。(2|++™™

3. 0下丘脑功能性闭经的治疗及相应的医疗措施

3. 1 本指南推荐临床医生发现FHA患者伴发严重心动过缓、低血压、体位性低血压和(或)电解质紊乱时应收住院治疗。(1|+++™)

3.2本指南推荐通过纠正FHA青少年和妇女的能量失衡状态,改善下丘脑-垂体-卵巢轴(HPO)功能,这一般需要行为改变。改善能量平衡的方法包括增加热量消耗,和(或)改善营养供给,和(或)减少运动。这通常需要增重。(1|+++™)

3.3,本指南建议为FHA青少年和妇女提供心理支持,如进行认知行为治疗(CBT)。(2|++™™)

3.4若仅仅为了恢复月经或提高BMD,本指南反对FHA患者使用复方短效口服避孕药(OCPs)。(2|++™™)

3.5 在使用OCPs进行避孕的FHA患者,本指南建议为患者提供健康教育,说明两件事情,一是OCPs可能会掩盖自发性月经恢复,二是骨质流失可能会继续发展,尤其是患者仍处于能量不足的情况下。(2|++™™)

3.6本指南建议在经过营养治疗、心理支持和(或)运动调整的合理干预后,月经仍未恢复的青少年和妇女可短期应用经皮E2治疗,并周期性使用孕激素(非口服避孕药或炔雌醇)。(2|+™™™)

3.7 本指南不建议使用双膦酸盐(bisphosphonates)、迪诺塞麦(denosumab)、睾酮和瘦素用于改善FHA青少年和妇女的骨密度。(2|++™™)

3.8在罕见的成人FHA病例中,本指南建议在骨折延迟愈合和极低骨密度的情况下可以短期应用rPTH。(2|+™™™)

3.9有生育要求的FHA患者在完成全面的生育检查后,本指南建议:

l  脉冲式GnRH作为一线治疗,当这一方法无法得到应用时,可选择促性腺激素诱导排卵;(2|+™™™

l  谨慎应用促性腺激素治疗;(2|+™™™

l  如果患者体内有足够的内源性雌激素,可用尝试使用克罗米芬促排卵;(2|+™™™

l  反对使用kisspeptin和瘦素治疗不孕;(2|++™™)同时

l  已知仅有单一的小型研究提示CBT对有生育要求的FHA患者有效,而且副作用可能最小,临床医生可以考虑使用,对要求不用药物干预的患者使用CBT有可能恢复排卵并怀孕。(2|++™™

3.10本指南建议临床医生仅能在FHA妇女的BMI至少达到18.5kg/m2,处于正常能量平衡状态之后再诱导排卵。极低体重会增加胎儿丢失、小于胎龄儿、早产和剖宫产的风险。(2|++™™

 以循证为基础的临床实验指南制定方法

内分泌学会临床指南小组委员会认为,迫切需要制定临床实践指南以加强对FHA的掌握和管理,因此成立了一个工作组来制定循证医学推荐。工作组遵循了由建议、评估、制订和评价小组的分级建议方法,该小组是一个专门具有制定和执行循证指南的国际委员会(1)。详细描述的分级方案已经发表在其他地方(2)。工作小组应用可获得的最好的研究证据来形成推荐。同时工作小组还应用统一的语言和图表描述推荐的强度和证据的质量。就推荐的强度而言,强烈的推荐使用“本指南推荐”和数字1,而弱的推荐使用“本指南建议”和数字2。圆圈内打交叉表示证据的质量,例如+™™™表示非常低质量的证据;++™™表示低质量证据;+++™表示中等质量;++++表示高质量。工作小组建议,根据强而有力的建议接受治疗的人,通常来说,获益大于危害。弱的推荐要求更谨慎的考虑患者所处的环境、价值观和偏好,以确定最佳的治疗选择。与每项建议相联系的是工作组在做出推荐时对证据的描述和评价。在某些情况下,工作组对实验条件、用药剂量和监测提供的技术性建议进行了一些注释。通常这些证据来自工作组的非系统性观察报告和他们的评价和偏好,因此,读者要认真权衡这些作为建议的注释。

在这份指南中,工作组提供了几项说明以强调FHA治疗中的共享决策(shared decision making)、常规预防性措施和基本原则,并用“未分级的良好临床实践声明”(Ungraded Good Practice Statement.)作为标识。这些说明的直接证据要么是无法获得,要么是没有系统性的评估,因此被排除在本指南的范围之外。这些说明的目的是要引起注意,以及提醒这些原则的提供者(providers)。读者不要将这些说明视为已分级的推荐(3)。

内分泌学会在制定临床实践指南过程中遵循严格的利益冲突审查程序。所有工作小组成员必须填写表格申报任何潜在的利益冲突。临床指南小组委员会在协会理事会推选工作小组成员前及在指南制定期间定期审查所有利益冲突。所有其他参与指南制定的学者在研究必须披露在研究中涉及的任何利益冲突,而其中大部分的参与者必须没有任何利益冲突。临床指南小组委员会和工作小组已经对本指南的利益冲突进行公开,同时已解决或管理了所有明确的利益冲突。

利益冲突是指任何数额的商业利益报酬、补助金、研究支持、咨询费、工资、所有权权益【如股票和股票期权(不包括多元化共同基金)】;给予speakers’ bureaus、咨询委员会或董事会等成员的酬金和其他款项;以及所有其他经济利益。完整的表格可向内分泌学会办公室索要。

内分泌学会为该指南提供资金,工作小组未接受商业和其他实体机构来源的资金和报酬。

系统综述的委托

工作组制定了两项系统评价原始协议,以评估激素疗法和双膦酸盐在预防FHA患者骨质流失中的作用。在对几个原始对照和非对照研究的数据进行全面搜索后,有9个符合条件的研究入选(280位接受不同激素治疗的患者,没有人接受双膦酸盐治疗)。所有研究都没有报道骨折。接受激素治疗患者的腰椎BMD比对照组有所提高,而激素治疗在股骨颈没有明显效果,通过具有随机效应的Meta分析发现其具有统计学意义。因为存在很高的偏倚、不精确(非常小的样本量)和间接性(例如,用BMD作为一个替代结果),所以这些证据的质量很低。

制定背景

FHA是一种不排卵的慢性疾病,它不是由明确的、易分辨的器质性病变引起的(4)。“功能性”意味着如果纠正或改善导致FHA的病因,那么排卵即可恢复。无排卵的直接原因是GnRH的促进作用下降,它可以使LH脉冲频率降低(5)。GnRH促进作用下降,致使LH和FSH的分泌无法保证维持完整的卵泡发育过程,进而影响排卵。给病人使用外源性GnRH或促性腺激素可以恢复卵泡发育(6,7)。Klinefelter等(8)最初使用“下丘脑性低雌激素状态”(hypothalamic hypoestrogenism)一词来描述这种情况。此外,FHA的形成可能有遗传倾向,如异质型的先天性低促性腺激素性性腺功能减退症 (9)。

改变GnRH功能的神经调节信号有很多,可以区分为抑制信号和刺激信号,它们的调节作用使GnRH功能与内部和外部环境保持一致性(图1)(10)。在FHA患者中,下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的激活与GnRH促进作用下降有着紧密的联系,即高皮质醇血症,无论是专业从事运动还是非专业的女性都能发生,它可以导致闭经。过度的营养缺乏可以激活HPA轴,减少LH的脉冲式分泌(17)。由于生殖活动需要消耗能量,因此代谢因素在控制生殖功能中也起着重要作用。在女性运动员身上经常可以看到这种现象,她们在运动中消耗的能量要超过饮食摄入的能量。这种现象在那些日常接受严格训练的军人,或者是受过创伤性脑损伤的军人也可以见到。社会心理影响,如外界应激源(stressors)和对常见情况的应激反应,也会激活HPA轴(19-21),改变了调节GnRH释放的神经调节级联(22)。此外,外源性内分泌干扰化学物质,如双酚A和一些多氯联苯,可能通过调节GnRH基因转录和(或)作为雌激素激动剂或拮抗剂来影响神经GnRH活性和Kisspeptin系统(23)。部分FHA女性通过生活方式调整可以恢复月经周期(12),这与体内皮质醇水平降低有关(24),使卵巢功能得以恢复(25)。Kisspeptin是G蛋白偶联受体配体,其受体为GPR54。Kisspeptin-GPR54信号通路在青春期GnRH分泌的启动过程中起着关键作用。Kisspeptin是由位于弓状核内的Kisspeptin/神经激肽B/强啡肽神经元分泌的,它可以刺激GnRH神经元(26)。Kisspeptin/神经激肽B/强啡肽神经元可能是整合了与GnRH脉冲释放降低相关的其他神经调节信号系统的最终通路(27)(图1)

任何一种类型的应激源都能激活HPA轴和自主神经系统,导致一系列神经内分泌改变,包括中枢性甲状腺功能减退,使能量消耗减少(5,11)。大脑中的“应激系统”包括位于下丘脑室旁核的促肾上腺皮质激素释放激素神经元、投入室旁核的边缘叶、其他脑区、中枢交感神经系统和位于脑干的蓝斑/去甲肾上腺素系统(28)。

 FHA可引发多种影响健康的并发症,产生的原因或许是多方面的综合作用,包括新陈代谢、神经内分泌功能和FAH本身导致的不排卵(24)。恰当的行为干预有可能促进卵巢、神经内分泌和新陈代谢的恢复。现有的数据提示,与对照组相比,FHA女性更容易在饮食习惯和饮食偏嗜出现异常(29-32)。研究表明FHA女性会获得更高的饮食行为评分,高的分值说明在这些女性当中更容易出现节食、贪食、食物选择、限制饮食。以上发现基于一项早期研究的,该研究显示女性跑步者的饮食发生了改变(15)。此外,与对照组相比, FHA女性24小时皮质醇值更高,这与患进食障碍(eating disorders)的女性相似(16,33)。一项使用多次夜间取样的研究也报道了出现闭经的青春期和年轻运动员,其皮质醇水平高于未发生闭经的运动员,也高于非专业运动员 (14)。在灵长类动物的临床前实验证据表明,代谢因素和心理社会应激源之间存在协同作用,而它们与生殖功能障碍都有着密切的联系(22)。与人类女性相似,当同属于灵长类的猴子暴露于代谢和心理社会应激源时,导致生殖障碍的个体敏感性是有差异的。研究人员将猴子对这些应激原能产生负面反应的现象称为“应激敏感”(stress-sensitive),这一术语可能适用于有类似情况的人类女性群体(35,36)。一项研究报道了应激敏感的猴子出现5-羟色胺系统功能障碍,而使用5-羟色胺再摄取抑制剂【西酞普兰,(citalopram)】可以逆转了这一影响,这表明了神经生物学从根本上来说是不同的(37)。其他研究报道,处于社会从属地位的猴子会出现生殖功能障碍,包括不排卵和黄体期异常(排卵后黄体期缩短),这可以反映出潜在的孕酮缺乏(36,38 - 40)。

审校者注:通过阅读原文(PMID 19671441),此处的西酞普兰试验发现应激敏感的雌性猕猴可出现不排卵和月经异常,体内Fev(fifth Ewing variant)基因和5羟色胺相关基因表达降低,西酞普兰治疗并不能改善这些基因的表达,但是用药后雌激素和孕激素提高,有一定的治疗效果,说明是通过另一种途径起到了作用,这一途径是促肾上腺皮质素释放激素系统(CRH),与本段中前面几句话相呼应,提示“神经生物学上从根本上是不同的”,意在提示肾上腺轴的在发病的重要作用。

FHA导致的最显著的近期风险包括青春期延迟、闭经、不孕,远期健康问题主要是因低雌激素引起的。一般来说,患者可能出现卵泡期延长或黄体期不足, FHA相关性不孕是由于排卵障碍引起的 (41,42)。病因不同,其导致的闭经可能会持续时间不一,并发的风险也可有所不同。通过限制饮食,体重下降可以出现停经,在某些情况下,可以提示病因是进食障碍(eating disorder)。通常来说,病程越长,逆转病情和月经恢复所需要的时间也越长。最严重的远期风险是出现骨质疏松或无法达到峰值骨量(43-47)。运动导致闭经的女性,尤其是那些同时限制饮食并且低体重的女性,尽管负重锻炼会增强骨骼生成,但骨密度可能会降低(48,49)。一些FHA患者会发生骨质疏松和骨折,尤其是应力性骨折(50,51)。高达30%的芭蕾舞者(50,52)和其他高强度锻炼的运动员在体育活动中可发生反复的应力性骨折(53)。反复的骨折也可能是饮食习惯不良的表现(54)。骨量低是骨损伤的部分病因,但研究人员也认为它与低能量的状态有关,因为低能量的状态可以导致骨形成及骨转化降低,使骨吸收处于优势状态。这会损害正常的骨骼修复,也会给因过度耗损造成骨骼损伤的修复过程带来不良影响。FHA患者的骨转化解偶联(包括抑制骨形成和增加骨吸收)有其独特性,它可以在正常运动妇女发生短期饥饿时出现,但不是雌激素缺乏导致的,而是营养不良(55-57)。有限的数据支持FHA可增加流产和小于胎龄儿的风险,特别是与进食障碍有关的FHA。患神经性厌食的妇女也有早产和剖宫产的危险(58-60)。虽然还不知道绝经前期的人类女性长期处于低雌激素状态是否心血管发生的风险有关,但一些使用绝经前期的雌猴进行的研究认为由社会因素诱导的生殖抑制与冠状动脉粥样硬化加剧是有联系的(61,62)。

未来的发展方向

长期运动引起的闭经有可能对心血管产生不良影响(245)。一项对68名女运动员(其中24名闭经,另外44名月经正常)的研究表明,闭经女性的血清总胆固醇浓度[210 vs 186 mg/dL(5.47 vs 4.84mmol/ L)],甘油三酯(68 vs 55mg/dL(0.75 vs 0.61mmol/ L),低密度脂蛋白胆固醇(121 vs 108 mg/dL(3.2 vs 2.8mmol/ L)],和高密度脂蛋白胆固醇(75 vs 66 mg/dL(1.95 vs 1.73mmol/ L)],以上指标均明显高于有正常月经的女性。

研究还发现内皮功能受损和血管阻力增加(246-248)。这些变化对心血管的影响在临床上是否重要,血清高密度脂蛋白胆固醇浓度的增加是否具有保护作用尚不清楚。也有证据表明,从神经性厌食症中恢复营养的妇女内脏脂肪(已知的心血管疾病的危险因素)增加,并且有证据表明雌激素水平与腹部脂肪成反比(249)。与健康对照组相比,FHA组的女性更易出现中心性脂肪(central fat)增加 (250)。临床前的灵长类动物实验证据表明,应激相关的低雌激素状态(hypooestrogenism)可导致冠状动脉粥样硬化的过早加速(precocious acceleration)。研究发现,卵巢切除术后的所有个体都有类似的效应,切除卵巢即消除雌激素的“保护”作用,这个现象在没有应激的动物身上有很典型的表现(40,251,252)。

FHA可能与心血管不良后果有关的其他证据来自于对一项研究,即the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation,这是关于绝经前期妇女的血管造影研究。通过冠状动脉造影,研究发现冠心病患者比正常女性更容易出现血清E2<50 pg/mL和低促性腺激素(LH<10IU/L和FSH<10 IU/L)。根据这个定义,能够确诊的FHA仍然是冠心病的独立预测因子,即使在调整了其他危险因素(如糖尿病)之后也是如此。然而,此研究中的FHA诊断是宽泛的,如果忽略月经史,即使正常妇女在卵泡期的E2水平通常也是<50 pg/mL(253)。

在下丘脑性腺机能减退症的妇女中,临床医生可以通过AMH测量获得卵巢储备的评估,因为促性腺激素降低可造成假象(140)。窦卵泡计数也可以提供可靠的卵巢储备评估。由于FHA 减弱了促性腺激素分泌,诊断原发性卵巢功能不全可能会延迟。

应该认识到,患1型糖尿病的青少年和年轻妇女代表了一组高风险群体,她们可能会出现进食障碍行为和清除行为(例如呕吐、过度运动和胰岛素漏用)(254,255)。未来的研究应该探讨预防这类人群出现能量缺乏的策略。研究数据表明,HPO轴功能障碍在这些患者中也很常见,尽管除了下丘脑功能失常之外,其他致病潜在机制尚不完全明确(256)。

现今的研究尚未明确,在FHA导致的皮质醇升高、低T3、低T4和其他伴随的其他神经内分泌变化时,使用诱导排卵时和妊娠后发生的急性和慢性并发症,但现有的研究数据提示有理由要关注这些问题(257),其风险包括早产和神经发育障碍(如自闭症类)和心血管疾病。

另一个值得关注的领域是长期的性腺机能减退症对认知、焦虑和情绪的作用。然而,目前尚不清楚FHA在这些领域的影响。最近的研究报道,生理雌激素的使用改善了患神经性厌食青少年的焦虑转变(258)。

针对FHA导致闭经和低BMD的治疗还需要进行更多的研究,细致地了解这些疗法对体重和体成分的影响,以及治疗药物适当的剂量调整,也需要更深入研究FHA对其他身体系统和神经功能的影响。慢性HPA轴激活是导致FHA的病情进展和持续存在的危险因素。这些风险因素包括:能量消耗大于摄入,如过度运动和(或)营养不良;对自己和他人不切实际的期望;以及对常见的和不常见的应激源反应提高的态度,比如完美主义的态度,对社会认可的强烈需求和有条件的爱(conditional love)(19-21)。运动本身即是是一种应激状况(259),而应激源的作用很可能是协同的(synergistic)而不是累加的(additive)(22)。

审校专家

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贾彤(大狐之舞),副主任中医师,现任职于江苏省太仓市妇幼保健计划生育服务中心。从事生殖健康及中医妇科学专业。聘任苏州中西医生殖委员会委员、苏州预防医学会生殖健康专业委员会委员、中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会生殖激素相关多学科学组委员、中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会委员、中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会更年期教育培训中心委员。

自2015年和太原市妇幼保健院李艳主任共同出版《妇科内分泌知识轻松学》4册,科普《坊间泌闻——妇科内分泌那些事儿》1册。负责自媒体妇科内分泌平台20个群的日常教学指导,以及妇科内分泌专业公众号(obgy-agree)、科普公众号大狐医坊(FOX10322234)的内容维持和推送,制作视频资料300余份,病例问答500余份,现已有4万余受众。

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