logo
head-banner

指南速递|2018 NCCN子宫肿瘤临床实践指南

2018-12-05 16:18 来源: 中国妇产科网 作者: 中国妇产科网 浏览量: 1715

相比2018.1版,2018.2版NCCN子宫肿瘤指南更新内容包括:

子宫内膜癌ENDO-4

•脚注“p”修订为:“辅助化疗在治疗侵袭性、高级别、子宫局限性肿瘤的作用是当前研究的主题。也适用于ENDO-5)

ENDO-D 复发性,转移性或高级别肿瘤的全身治疗

化疗方案

卡铂/紫杉醇/贝伐单抗对应处添加脚注:“仅用于晚期及复发性肿瘤”

卡铂/紫杉醇/曲妥珠单抗(用于HER2阳性子宫浆液性癌)对应处添加脚注:“仅适用于HER2阳性的晚期和复发性子宫浆液性癌”。

•脚注“j”修订为:“激素治疗主要适用于低级别、体积小的肿瘤或生长缓慢的肿瘤。

MS-1页

•讨论部分已更新,并反映在治疗方案中。

相比2017.2版,2018.1版NCCN子宫肿瘤指南更新内容包括:

总体变化

•AJCC已将第7版的子宫癌、癌肉瘤以及子宫肉瘤分期更新为第8版,(ST-1)

•更新的讨论部分已反映在治疗方案中(MS-1)。

UN-1(子宫肿瘤)

•将初步临床研究结果“未分化/去分化癌”列入高危肿瘤。

子宫内膜癌:

ENDO-1 

局限于子宫的肿瘤(子宫内膜样癌)

分为不适合进行初始手术和可以手术的初始治疗。

“外照射(EBRT)和/或近距离放射治疗(推荐)”

“特定患者可考虑全身激素治疗”修订为“特定患者可考虑激素治疗”。

•新增关于全子宫切除和双附件切除(TH/BSO)和手术分期的脚注e:“一些特定的绝经前早期子宫内膜癌患者,保留卵巢治疗可能是安全的。”

•删除关于激素治疗脚注:“应密切监测患者,可考虑每3至6个月进行子宫内膜活检。”

ENDO-2

怀疑或明确的宫颈受累(子宫内膜样癌)

增加以下检查:“宫颈活检或盆腔核磁共振成像MRI(如果以前未做过)”

ENDO-3

疑似或明确宫外转移的(子宫内膜样癌)

增加检查:“CA-125(可选)”

第三栏:

第一条:“没有宫外疾病的证据”

第二条中:修订第三小条, “淋巴结(包括腹股沟淋巴结)” 删除了“腹腔内”。

第三条:将“淋巴结”列入“初始不能切除的宫外盆腔肿瘤”。

第四条:修订为:“远处脏器转移”。

初始治疗不能切除的宫外转移癌症:修订为“外照射±近距离放射治疗±全身治疗”。在此建议之后,增加了“重新评估手术切除”。仍推荐进行监测。

ENDO-4

手术分期为I期者

•G3的辅助治疗

IA期(肌层浸润<50%);有不良风险因素:“阴道放射治疗和/或外照射±全身治疗(2B类推荐)”

IB期(肌层浸润≥50%);无不良危险因素:“阴道近距离放射治疗和/或外照射±全身治疗(2B类推荐)”.

有不良风险因素:“外照射和/或阴道近距离放射治疗±全身治疗”
•脚注i修订为:“潜在不良危险因素包括:年龄,淋巴血管浸润阳性,肿瘤大小,子宫下段或宫颈腺体受累,参见讨论部分以了解有关不良危险因素的其他信息。
•脚注p修订为:删除了文献“HogbergT,SignorelliM,deOliveiraCFet al, Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomized studies.,Eur J Cancer 2010;46:2422-2431。

ENDO-5

手术分期为II期者

•脚注r修改为:“影响I期肿瘤治疗决策的不良风险因素(见ENDO-4),如子宫肌层浸润深度和淋巴脉管间隙浸润(LVSI)也可能影响II期肿瘤辅助治疗。”

ENDO-6

手术分期为III、IV期者

•在IVA期后,IVB建议删除了“无大量癌组织残余或微小腹腔病变”以及相应的脚注“手术目标是没有可测量的残余病灶”。

ENDO-7

不完整的分期手术

•将第二条修改为“子宫内IA,G1-2(LVSI或≥2cm)IA G3....”

“手术再分期”从3类推荐改为2A类推荐。

ENDO-8

符合保留生育能力的条件

•治疗6-12个月后,子宫内膜癌未完全缓解,删除“考虑MRI”。

ENDO-9

随访

•独立转移灶

第二条:“优先全身治疗(2B类推荐)”。

删除“考虑化疗(3类推荐)”。可作为选择。

ENDO-10

局部复发

优选复发部位局部放疗;先前的外照射修订为“手术探查+切除±术中放疗(术中放疗为3类推荐)和/或全身治疗±姑息性放疗”

ENDO-11

高危癌

•标题由“子宫内膜浆液性癌或透明细胞癌或癌肉瘤”改为“高危癌”。

• “未分化/去分化癌”被列入高危癌。

•增加辅助检查:“影像学检查” 删除“根据临床指征”

•辅助治疗:“化学疗法-阴道近距离放疗(优选)”

•脚注c增加了“技术上可行时,首选微创手术(MIS),见评估和手术分期原则(ENDO-C)”。

•脚注y修改为:“也称恶性混合中胚层肿瘤或恶性混合苗勒氏肿瘤。”

•脚注z修改为:“仅子宫切除标本中没有残留浆乳癌或透明细胞癌的患者可继续观察。”

ENDO-A影像学检查原则

•初步检查:对保留生育能力和不保留生育能力治疗的推荐意见进行了修订:“考虑使用胸部X线”。

•随访/监测

不保留生育能力者:删除“如果某些患者怀疑有转移,请考虑全身PET/CT。”

保留生育能力的治疗方法:修订为:对连续6个月药物治疗失败患者,若仍要求保留生育能力者,应该重复盆腔MRI检查(首选)。

为了清晰起见,本页上的脚注已经过修改和精简。

脚注e修改为:“适应症包括异常的体检结果,如阴道肿瘤,可触及的肿块或腺病,以及新的盆腔,腹部或肺部症状。”

•怀疑复发或转移另立一新节。

ENDO-B子宫切除术和病理评估

•“病理评估”中修订内容:

子宫:第二个子标题修订为:“宫颈受累(包括间质浸润深度)”。

淋巴结:增加“转移大小(孤立的癌细胞,微转移,广泛转移)”

增加错配修复(MMR)基因的检测作为子宫内膜癌的常规检测:

第四个子标题:“对于没有MMR异常,但有明显子宫内膜和/或结直肠癌家族史的患者应考虑遗传咨询和检测(见Lynch综合征/“NCCN遗传/家族性高风险评估指南:结肠直肠癌”)改为:“对于MMR阴性或未筛查者,但有子宫内膜和/或结肠直肠癌家族史的患者,推荐遗传咨询和检测(参见“NCCN遗传/家族性高风险评估指南:结肠直肠癌”中的Lynch综合征/HNPCC)。

增加对III期,IV期和复发性癌症患者进行雌激素受体(ER)检测。

ENDO-C--手术评估和手术分期原则

第七项修改为:“可考虑采用前哨淋巴结显像方法(SLN)。”(1/5)

•第一项修改为:“......手术医生的专业知识和对技术细节的关注度是至关重要的。最近的证据表明,前哨淋巴结显像也可用于高危组织学癌症(浆液性癌,透明细胞癌),癌肉瘤)”

ENDO-D-复发性,转移性或高危性肿瘤的全身治疗

•化疗方案;“若患者能耐受,优先采用联合化疗方案”:

添加“依维莫司/来曲唑(用于子宫内膜样肿瘤)”。

单一药物:“白蛋白结合紫杉醇”增加了相应的脚注,指出:“如果紫杉醇的皮试结果为阴性,则白蛋白结合紫杉醇是紫杉醇过敏患者的合理替代药物,如果患者皮试阳性,患者需要对紫杉醇进行脱敏。如果患者的皮试仍为阳性,则白蛋白结合紫杉醇不是紫杉醇的合理替代品。

“派姆单抗(Pembrolizumab)(用于MSI-H/dMMR肿瘤)”增加了相应脚注:“对于复发性子宫内膜癌,NCCN建议检测MSI-H或dMMR。若先前未做过此类检测,Pembolizumab适用于经过细胞毒性化疗后恶化的MSI-H或dMMR肿瘤患者。

•激素治疗:增加“氟维司群(Fulvestrant)”。

•增加了“子宫局限疾病辅助治疗”的新章节,其中包括“卡铂/紫杉醇(首选)。

UTSARC-1子宫肉瘤

•辅助评估:无论是子宫切除/次全子宫切除术后还是活检/肌瘤切除术后诊断的子宫肉瘤,两种途径都增加“ER/PR检测”。

•全子宫切除或次全子宫切除术(SCH)±BSO后,若残留输卵管/卵巢

,考虑切除单侧输卵管切除术(USO)/BSO,特别是低级别ESS或ER阳性肿瘤。

•脚注c修改为:“育龄患者是否卵巢切除术应该个体化。若ER/PR检测阳性,宜行BSO。

UTSARC-2低级别ESS:

标题修改为:“辅助治疗;

推荐意见:所有分期中的“激素治疗”均改为“雌激素阻断”;

I期修订为:“观察,特别是绝经期或经过BSO或雌激素阻断(2B类推荐)

UTSARC-4随访

•随访修订为:前2-3年,每3-4个月进行询问病史和体格检查(H&P),其后每6-12个月检查一次。

•复发;第二个子标题修订为“远处转移性疾病影像学检查结果阴性”。

UTSARC-5复发治疗

•之前未经过放射治疗(RT),修订为“考虑术前外照射±全身治疗”;

“手术探查+切除术±术中放疗...”相关的推荐建议也进行了广泛的修订。

•脚注g修改为:“请参阅子宫肉瘤的系统治疗(UTSARC-B)。对于低级别ESS,全身治疗的首选是雌激素阻断。”

UTSARC-A-影像学检查原则

•随访/复查

第一个子标题修订为“前3年每3~6个月进行胸部/腹部/盆腔CT...”;

第二个子标题修改为“前3年每3-6个月选择性进行腹部/盆腔MRI和胸部CT...”

UTSARC-B-子宫肉瘤的全身治疗

•本节进行了广泛的修订,包括:

重新制定了标题:首选治疗,其他联合方案,其他单一药物,其他激素治疗。

更新脚注2:“可考虑采用帕唑帕尼(Pazopanib)治疗经过细胞毒性化疗后恶化的复发性或转移性疾病的患者。

UN-A-子宫肿瘤放射治疗原则

•本节进行了广泛的修订。

UN-1.jpg

UN-1

ENDO-1.jpg

ENDO-1

ENDO-2.jpg

ENDO-2

ENDO-3.jpg

ENDO-3

ENDO-4.jpg

ENDO-4

ENDO-5.jpg

ENDO-5

ENDO-6.jpg

ENDO-6

ENDO-7.jpg

ENDO-7

ENDO-8.jpg

ENDO-8

ENDO-9.jpg

ENDO-9

ENDO-10.jpg

ENDO-10

ENDO-11.jpg

ENDO-11

UTSARC-1.jpg

UTSARC-1

UTSARC-2.jpg

UTSARC-2

UTSARC-3.jpg

UTSARC-3

UTSARC-4.jpg

UTSARC-4

UTSARC-5.jpg

UTSARC-5


注释前图.jpg


注释:

1 详见 NCCN 卵巢癌指南-药物反应管理[OV-C]。

2 帕唑帕尼可以考虑用于复发性或转移性癌症患者,这些患者在接受细胞毒

性化疗后,病情恶化。

3 对于已经接受过含有蒽环类方案治疗的 uLMS。

4 对于 ER/PR 阳性的 uLMS 患者,可考虑使用这些激素治疗,优选肿瘤体积

小或生长速度缓慢。

子宫肉瘤分类1

低级别子宫内膜间质肉瘤(ESS)2

高级别ESS3

未分化子宫肉瘤(UUS)4

子宫平滑肌肉瘤(uLMS)

其他罕见子宫间质肉瘤亚型(见“NCCN软组织肉瘤指南”):

腺肉瘤

子宫血管周上皮细胞恶性肿瘤(PEComas)

横纹肌肉瘤

注释:

1、Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH. WHO Classification of Tumours of the Female Reproductive Organs, Volume 6, 2014.

2、低级别子宫内膜间质肉瘤(LGESS)的特点是低级别组织学的小细胞肿瘤,并类似增生性子宫内膜中基质细胞。有丝核分裂象少活性较低(每10HPF<5MF个/10HPF)。

3、高级别子宫内膜间质肉瘤(HGESS)的特征是高级别组织学的小细胞肿瘤,频繁广泛坏死和有丝核分裂活性高象多(每10HPF>10MF个/10HPF)。HGESS可以包含传统的LGESS。

4、未分化子宫肉瘤(UUSs)的特征是具有高级组织学特征的细胞,与增生性子宫内膜中的基质细胞或任何其他特定类型的分化没有任何相似性。

5、包括恶性潜能不确定的平滑肌瘤,上皮样平滑肌瘤,良性转移性平滑肌瘤,静脉内平滑肌瘤病和弥漫性平滑肌瘤;恶性程度取决于临床病理预后因素,例如大小(<5cm),有丝核分裂象活性(<或>10个mf/10HPFhpf),年龄(<或>50岁)和存在或不存在血管浸润。

子宫肿瘤放射治疗的原则

肿瘤靶向放疗是指针对已知或疑似肿瘤累及部位的放疗,包括外照射放疗(EBRT)和/或近距离放射治疗。影像学检查非常必要,可评估局部区域的范围,并排除远期转移。一般而言,EBRT的照射区域为盆腔,伴或不伴主动脉旁区域。近距离放射治疗包括如下途径:1)在术前或确定的情况下完全进入子宫;2)更常见的是在子宫切除术后,进入阴道。基于这些指南,全腹部放疗不被认为是肿瘤靶向放疗。

对于切除明确癌灶后的新辅助放疗或放疗,通常使用45-50Gy的剂量。可以考虑增加1-2次高剂量(HDR),相当于总剂量为75-80Gy的低剂量。采用新辅助治疗以尽量减少子宫切除术中阳性或边缘区域的复发风险。

盆腔放疗应针对明确的癌灶(如果存在),髂总淋巴结,髂外淋巴结,髂内淋巴结,子宫旁组织,阴道/阴道旁组织,骶前淋巴结(累及宫颈的患者)。扩展野放疗应包括盆腔容量,并且以整个髂总淋巴结和主动脉旁淋巴结区域为目标。扩展视野的上边界取决于临床情况,但应至少比肾血管高出1-2厘米。显微镜可见癌灶的外照射剂量应为45至50Gy。应采用基于CT治疗计划的多重照射野,保留正常组织时,可考虑适型调强放射治疗(IMRT),同时适当关注QA和组织界面活动性。

当阴道套嵌口残端愈合后,一般在手术后6-8周,应立即开始近距离放疗,近距离放疗不应超过12周。对于阴道近距离放射治疗,照射距离规定在阴道表面或离阴道表面0.5厘米处;剂量取决于EBRT的剂量。子宫切除术后阴道近距离放射治疗的照射野不应超过阴道上三分之二;在LVSI广泛或边缘阳性的情况下,可适当延长阴道照射段。

对于单纯术后高剂量阴道近距离放疗,治疗方案包括阴道表面给予6Gy×5,或规定阴道表面下5mm的7Gy×3或5.5Gy×4。虽然距离阴道表面0.5厘米的7Gyx3方案是使用最广泛的,但可能会限制某些特定患者的治疗效果。

当使用高剂量近距离放疗作为EBRT的辅助方案时,通常使用4~6Gyx2~3方案。

对于不能手术的子宫肿瘤,宫外转移的风险决定了外照射EBRT联合近距离放疗还是单独采用近距离放疗。近距离放射治疗剂量根据临床情况个体化定制。条件允许时,应使用影图像引导治疗。根据现有的最佳证据,如果仅使用近距离放射治疗,应将至少48Gy的EQD2 D90输送到子宫,、子宫颈和阴道上部1-2cm处。如果近距离放射治疗联合外部照射,则照射剂量应当增加到65Gy。如果将MRI也作为治疗计划的一部分,则GTV剂量应是≥80Gy的EQD2。

现有证据支持联合放疗和化疗作为宫外转移肿瘤转折的辅助治疗。

        子宫内膜癌

        2017年,诊断为子宫内膜腺癌的患者67%局限于子宫,局部和远处转移分别占21%和8%。许多医生认为子宫内膜腺癌是一种较容易治疗的恶性肿瘤,早期症状(在绝经后患者群体中)为不规则阴道出血,因而患者常在疾病早期寻求治疗。然而,研究数据显示,子宫癌的死亡率明显比发病率增加的快。死亡率的增加可能与晚期癌症病人增多,高危性肿瘤(例如浆液性癌)和患者高龄有关。SEER数据分析表明,年轻、早期诊治和低度恶性肿瘤患者的生存率增加。除子宫组织学分级和宫肌层浸润深度外,其他高危险因素还包括年龄、淋巴结有无转移、肿瘤大小、淋巴血管间隙浸润(LVSI)和子宫下段是否累及。为进一步改善患者的预后,医师需要明确高危患者并适当调整治疗方案以提高其生存率。专家组建议妇科肿瘤专家应参与所有子宫内膜癌患者的初始治疗。

        诊断与检查

        大约90%子宫内膜癌患者出现阴道异常出血,且绝大多数出现在绝经后。门诊子宫内膜活检检查一般即可诊断。子宫内膜活检(有或无宫颈管搔刮术)的组织学诊断足以用于指导治疗方案。子宫内膜活检的假阴性率约为10%。因此,有症状患者若子宫内膜活检为阴性,则必须在麻醉下进行分段诊刮术。如果患者有持续或复发性的不明原因出血,宫腔镜检查可能有助于评估子宫内膜的病变,如息肉。子宫内膜活检可能不能准确诊断子宫壁恶性肿瘤如间叶性肿瘤。

        有关影像学的分期和治疗方案的详细推荐意见,请参见“NCCN子宫肿瘤指南”中的影像学诊断。建议考虑胸部X线检查。其他影像学检查如CT,MRI和/或PET/CT可用于评估疾病的程度,可根据临床症状,体格检查或实验室检查结果评估肿瘤是否转移。血清CA-125测定可能有助于监测子宫外转移患者的临床转归情况。然而,若女性患者出现腹膜炎/感染或放射损伤,血清CA-125水平也可能会升高(此时孤立的阴道转移CA125可能是正常的),因此,在缺乏其他临床体征的情况下,血清CA-125水平升高可能无法预测肿瘤复发。目前,尚无有效的检查方法筛查子宫内膜癌早期复发。

        疾病分期

        2009年FIGO分期系统简化了I和II期子宫内膜癌,之所以这样修订是因为之前一些亚分期的生存率非常相似。目前分期是,IA期肌层浸润小于50%,IB期肌层浸润大于等于50%。II期仅包括宫颈间质浸润患者。肿瘤局限于子宫和无宫颈间质浸润的宫颈受累(粘膜受累)患者不再是II期。IIIC期分为IIIC1和IIIC2,这是由于主动脉旁结阳性的生存率明显降低。尽管本次NCCN指南中参考文献大多数是以1988年FIGO分期标准发表的研究成果,NCCN专家组还是采用2009年FIGO分期标准重新对其进行了解释。

        腹腔细胞学检查结果不再影响2009年FIGO分期,这是因为一些研究者认为它并不是独立危险因素。然而,FIGO和AJCC继续建议进行腹腔冲洗液细胞学检查并记录结果,阳性结果可能会增加其他高危因素的影响效果(参见NCCN子宫内膜癌指南中的评估原则和手术分期)。

        子宫内膜癌的评估和手术分期原则

        临床分期应该由影像学、病理学和手术专家组成的多学科专家组共同决定。手术分期决定疾病状态,应由经验丰富的手术医生于术前和术中进行评估。2014年,NCCN专家组增加了一个关于手术分期的新章节(参见NCCN子宫内膜癌指南中的评估原则和手术分期)。但是,这部分手术分期内容仅适用于恶性上皮肿瘤,而不适用于子宫肉瘤。对于肿瘤明显局限于子宫的子宫内膜癌,手术分期时评估淋巴结对准确确定FIGO分期至关重要。如果使用前哨淋巴结显像,则推荐使用NCCN前哨淋巴结(前哨淋巴结显像)标准。

        病理学

        病理专家评估可以确定肿瘤上皮组织特征(即各种子宫内膜样癌,浆液性癌,透明细胞癌,癌肉瘤,未分化癌)。子宫和淋巴结的病理评估已在图示中进行了描述;这项评估还应该包括输卵管,卵巢和腹腔冲洗液细胞学。如果切除淋巴结,应确定淋巴结转移的程度和范围。推荐III期,IV期或复发性子宫内膜癌患者进行雌激素受体检测。

        随着肿瘤组织学分级的增加,术中肌层浸润评估的准确性降低(即通过对新鲜组织进行评估)。在一项研究中发现,组织学1级、2级、3级病灶浸润深度准确率分别为87.3%、64.9%、30.8%。研究表明,15%至20%患者术前分级(通过子宫内膜活评检或刮宫估)低于子宫切除石蜡标本的病理评估结果。

        淋巴结清扫术

        目前,NCCN专家组推荐采用更具选择性和量身定制的淋巴结清扫术方法,以避免过度治疗。欧洲的两项随机临床试验结果表明,常规淋巴结清扫术并未改善子宫内膜癌患者的预后,但淋巴结清扫术确实明确了淋巴结转移的患者。目前,这些发现仍然是争论的焦点。为避免过度解释这些结果,应重在解决这些随机研究的局限性,包括患者的选择,淋巴结清扫的范围以及术后治疗的标准化;以及一些其他的问题,包括缺乏病理学专家评估,手术医生主攻方向的差异以及统计学效能是否充足。

        可以根据术前和术中的评估结果做出是否进行淋巴结清扫的决定,如果清扫,清扫的范围(例如,只清扫盆腔淋巴结还是清扫盆腔淋巴结和主动脉旁淋巴结)。低危淋巴结转移的判断指征:1)肌层浸润少于50%,2)肿瘤小于2厘米,3)组织学良好或中度分化。然而,在最终病理结果出来之前,仍难以明确。

        总之,淋巴结清扫可以明确哪些患者需要放疗和/或全身治疗。一部分患者可能无法从淋巴结清扫中受益。但是,术前鉴别这些患者是困难的,因为病理组织学分级和浸润深度是无法控制的。NCCN专家组建议,对于部分符合高危子宫内膜癌患者行腹主动脉淋巴结清扫术,应进行完全淋巴结清扫术(见NCCN子宫内膜癌指南评估和手术分期原则)。淋巴结清扫术禁用子宫肉瘤患者。在明显的子宫限制性疾病的情况下,前哨淋巴结显像可以被认为是完全淋巴结清扫的替代方法。

        前哨淋巴结显像

        建议采用前哨淋巴结显像法来降低假阴性率。例如,不管前哨淋巴结显像如何,可疑或明显肿大的淋巴结应被切除。在行前哨淋巴结显像手术时,手术医生的专业知识和对细节的关注度至关重要。患者可能能够通过前哨淋巴结显像而避免标准淋巴结切除术。由于前哨淋巴结显像能够识别主要淋巴途径,因此在标测过程中可评估淋巴结转移的程度。如果前哨淋巴结显像失败,应该将特异部位(side-specific)的淋巴结(包括髂内外、髂总和闭孔淋巴结)清扫。前哨淋巴结显像定位可能最适合那些转移风险低到中等风险的患者和/或那些不能耐受标准淋巴结清扫的患者。近期研究结果表明吲哚菁绿可能比蓝色染料更好。为达到最佳结果,细节和经验至关重要。

        前哨淋巴结显像应该由具有该设备的专业医生来实施。如果患者有明显的转移迹象(根据影像学和手术探查),不需要为了明确分期而切除结节,这样并不会改善治疗效果。前哨淋巴结显像的主要禁忌是子宫肉瘤。既往,前哨淋巴结显像是否能用于高危组织学患者(例如浆液性癌,透明细胞癌,癌肉瘤)中存在争议。目前研究表明前哨淋巴结显像可以用于高危组织学肿瘤(即3级、浆液性、透明细胞癌以及癌肉瘤),并作为完全淋巴结清扫术的潜在替代方案。

        前哨淋巴结显像--超级分期

        最近的研究强调了前哨淋巴结显像超级分期(即连续切片和免疫组化)提高微小转移检测准确率的潜在意义和影响。前哨淋巴结显像的超级分期可以发现常规组织学检查未发现的淋巴结转移,并且研究表明前哨淋巴结显像结果导致5%至15%患者的临床分期增加。

        微创手术

        目前有多种手术途径(例如:腹腔镜手术,机器人手术,阴道手术,腹部手术),对于肿瘤明显局限于子宫的患者应采用微创方法。随机试验,Cochrane系统评价和人群研究结果均支持首选微创手术,因为微创手术可降低手术部位感染率,输血率低,静脉血栓栓塞发生率低,住院时间短,护理费用低,且不影响治疗效果。尽管数据显示微创手术可降低围手术期并发症和降低护理费用,微创手术在不同种族、地区中的可行性仍存在差异。

        机器人手术是一种微创技术,由于早期子宫内膜癌的手术分期越来越多,特别是对于肥胖患者,机器人手术的潜在优势尤为明显。前瞻性队列研究和回顾性研究均表明,机器人手术类似于腹腔镜检查可改善围手术期结局。虽然较长期的结果仍在研究中,但对肿瘤分期结果与其他手术方法相当。在肥胖的患者中,与腹腔镜相比,机器人手术中转为开腹手术的几率低,并且也适用于麻醉风险较高的患者。

        病灶局限子宫

        为了对病灶局限于子宫底部且可行手术的子宫内膜癌患者进行分期,推荐采用TH/BSO手术分期和淋巴结评估。若符合指征,建议采用手术分期收集完整病理及预后数据。为无手术禁忌症而进行淋巴结清扫的患者选择辅助治疗决策时提供依据。对于I期子宫内膜癌且未绝经患者,可保留卵巢。当技术条件允许时,美国妇科肿瘤学会和美国外科医学院推荐首选微创手术。

        在手术过程中,应仔细评估腹腔内各个部位,并对可疑部位进行活检。虽然腹腔冲洗液细胞学结果不会特别影响分期,但FIGO仍建议收集腹腔冲洗液,并记录结果。推荐切除肿大的或可疑的淋巴结,以确认或排除肿瘤是否转移。当采用2009年FIGO分期标准时,采用腹膜后淋巴结切除用于病理评估是有用的,但其常规使用受到质疑(参见本讨论中的淋巴结清扫术)。

        肿瘤明显局限于子宫的内膜癌患者符合前哨淋巴结显像的指征,前哨淋巴结显像可以评估盆腔双侧淋巴结,且比完全淋巴结清扫术损伤更小。

        非全面的手术分期

        对于手术分期不完全和高危患者,通常推荐使用影像学检查,尤其是肿瘤分级较高,浸润深度较深的患者。推荐淋巴结清扫,再次进行手术分期。根据影像学和/或手术再分期结果,推荐的辅助治疗方案(参见NCCN子宫内膜癌指南中完全手术分期的辅助治疗)。

        保留生育能力疗法

        虽然子宫内膜癌的主要治疗通常是子宫切除术,但对于希望保留其生育能力的I级IA期(非浸润性)患者,可以考虑持续孕激素治疗。同样,它也可以用于需要保留生育力的子宫内膜不典型增生的年轻患者。该指南对患者要求保留生育治疗标准是:活检病理证实为组织学I级(最好是D&C后),IA期非浸润性子宫内膜样腺癌。专家组建议咨询生育专家。在考虑保留生育能力的治疗时,则应满足所有标准(例如:无转移性疾病)。选择保留生育能力的患者应该接受遗传咨询和检测。患者还应知晓保留生育能力的治疗方案不是治疗子宫内膜癌的标准方案。完成生育需求后,如果治疗无效或癌症恶化,推荐全子宫切术加双附件切除(TH/BSO)和淋巴结清扫术。对于高危患者(例如高度恶性子宫内膜样腺癌,子宫浆液性癌,透明细胞癌,癌肉瘤和uLMS),则不推荐保留生育能力的治疗方法。

        NCCN专家组推荐接受孕激素治疗的患者每3到6个月监测子宫内膜情况(活检或D&C)。符合以下条件时,推荐进行TH/BSO:1)生育完成后,2)活检结果提示癌症进展,3)6至12个月孕激素的治疗无明显效果。尽管一些年轻女性患者经过激素治疗后子宫内膜活检阴性而且能够怀孕(35%),但其最终复发率很高(35%)。对于持续6个月激素治疗失败子宫内膜癌患者,专家组建议在继续进行保留生育能力治疗前,应采用盆腔核磁共振检查排除肌层浸润和淋巴结/卵巢转移。

        研究结果显示,对IA和IB的绝经前的子宫内膜腺患者,保留卵巢是安全的,而且不增加与癌症相关的死亡率(病人随访16年)。

        怀疑或明确的宫颈受累

        对于怀疑或明确的宫颈受累的患者,如果以前没有做过宫颈活检或盆腔MRI检查,则推荐宫颈活检或盆腔MRI检查。如果结果为阴性,则认为癌症局限于子宫,并按照之前的治疗方案进行治疗。即便这样,也难以区分原发性宫颈癌和II期子宫内膜癌。因此,对于可行手术的宫颈受累患者,推荐采用全子宫切除(TH)或根治性子宫切除术、以及BSO、细胞学(腹腔冲洗液)和淋巴结清扫(必要时)(参见NCCN子宫内膜癌指南中的评估和手术分期原则以及子宫切除术和病理评估)。在这些患者中,与TH相比,根治性或改良根治性子宫切除术可以改善局部控制和生存。或者,患者可以接受外照射放疗和近距离放疗(2B类),然后进行TH/BSO和手术分期。然而,术前放疗是2B类推荐,因为NCCN专家组认为初次手术治疗是首选方案。

        不适合初次手术的患者

        对于不适合接受初次手术的肿瘤局限于子宫的患者,外照射放疗和/或近距离放射治疗是首选的治疗方法。对于子宫内膜样肿瘤(如雌激素和孕激素受体阳性)的患者,也可考虑初始全身治疗。单独接受激素治疗的患者应密切监测子宫内膜情况(例如,考虑每3-6个月进行子宫内膜活检)。孕激素对治疗低度恶性肿瘤患者有益,但是具有低毒性。他莫昔芬、甲地孕酮(megestrol)和芳香酶抑制剂也可以交替使用。

        对于不适合接受初次手术治疗且子宫颈部受累的患者,外照射放疗和近距离放射治疗是一种有效的治疗方法,可以有效控制盆腔转移或提高长期无进展生存期(参见NCCN子宫肿瘤指南中的放射治疗原则)。推荐外照射放疗联合近距离放疗可伴有或不伴有全身治疗。如果可行,则推荐局部治疗。仅全身治疗也是主要的治疗方案(2B类),条件允许的情况下,推荐全身治疗结合由手术组成的局部治疗(外照射放疗+近距离放疗如果不能手术)。

        疑似宫外转移

        如果疑似宫外转移,当有临床指征时,推荐采用影像学检查及CA-125检测(参见NCCN子宫内膜癌指南中的附加检查)。推荐III或IV期子宫内膜癌患者进行雌激素受体检测。没有宫外转移的患者推荐按照局限于子宫的治疗方案。伴有腹水或大网膜、淋巴结(包括腹股沟淋巴结)和卵巢受累的病人,有手术指征时则推荐采用TH/BSO手术并进行细胞学(腹腔冲洗液)检查、盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫以及肿瘤灭减术,术前给予全身治疗。手术目标是无可测量的残留病灶,一些研究支持肿瘤灭减术疗。

        对于无法切除的宫外盆腔转移(即阴道、膀胱、肠/直肠、淋巴结或宫旁浸润)患者,推荐采用外照射放疗(或不接受)近距离放射治疗和/或全身治疗,然后重新评估确定手术方案,也推荐单独进行全身治疗。根据治疗效果,可重新评估患者,以明确手术和/或放疗方案。对于远处内脏转移(例如肝脏受累),推荐全身治疗和/或外照射放疗和/或激素治疗。

        辅助治疗

癌灶局限子宫内

        NCCN指南的核心理念是随着肿瘤分级和子宫肌层和/或宫颈浸润恶化,应选择更为积极的辅助治疗方法,这是由于其风险逐渐增加。手术分期为I、II期的子宫内膜癌患者,其他可能影响辅助治疗方案的病理因素包括LVSI,年龄,肿瘤体积,肌层浸润深度,子宫下段或宫颈腺体受累情况。当采用辅助放疗时,推荐阴道残端愈合后立即开始,不应晚于手术后12周。

        已排除宫外转移的I期的子宫内膜癌患者需要多大程度的辅助治疗仍存在较大争议。在一项大型的前瞻性研究中,妇科肿瘤组(GOG)报告表明,除外分级危险因素和子宫肌层浸润(即没有宫外转移、无峡部/宫颈受累或LVSI),I期患者5年生存率为92.7%。手术分期明显减少了I期子宫内膜癌患者的辅助治疗(参见NCCN中的辅助治疗-子宫内膜癌指南)。NCCN专家组建议仅对子宫切除标本中没有残留癌细胞的患者进行观察。

对有宫颈浸润的患者,若实行了筋膜外子宫切除术,NCCN专家组原则上同意辅助治疗。然而,对于II期患者行根治性子宫切除术且手术切缘阴性和无宫外转移的患者,可选择观察或阴道近距离放疗。与I期疾病一样,选择辅助治疗时应考虑不良危险因素。

        2017年,专家组删除了“对于IA期3级伴有其他危险因素和IB期3级不伴有危险因素的患者,推荐观察为辅助治疗方案”这一推荐意见。对于IA/IB期3级患者(IA有危险因素和IB无危险因素)的患者,推荐首选阴道近距离放射治疗和/或外照射放疗,其次为全身治疗(2B)。对于伴有危险因素的IB期3级患者,全身治疗(除了外照射放疗和/或阴道近距离放射治疗外)则升级为2A类选项。

        辅助化疗

        几项III期临床试验评估了子宫内癌症患者的辅助治疗效果。总体来说,辅助化疗能够改善伴有危险因素患者的疗效(可能改善无进展生存期)。但不能提高总体生存率。然而,很多试验都存在局限性,大多数患者的风险很低(即他们具有低风险的宫内病理危险因素)。因此,这些试验对于高危因素的患者来说有效性不高。现已公认癌症局限于子宫的患者存在一系列的宫内病理危险因素。宫内病理危险因素包括高度恶性肿瘤、深肌层浸润(晚期)、LVSI和浆液性或透明细胞癌组织学特征。

        辅助全身治疗

        局限子宫内部的深度侵入性3级患者的预后相对较差(2009年FIGO IB期,3级[对应1988年FIGO分期IC,3级])。尽管采用盆腔放疗进行辅助治疗,仍有相当数量患者存在远处转移的风险。因此,一些临床医生建议全身治疗联合辅助放疗可能会改善治疗效果(即降低远处转移的风险)。一些研究评估了全身治疗高风险局限于子宫的癌症患者的效果,辅助序贯化疗/放疗可改善无进展生存期。然而,NCCN专家组认为辅助性全身治疗为2B类推荐,因为总体生存率无明显改善。卡铂/紫杉醇是辅助治疗高危子宫局限癌症的首选方案。

        晚期/宫外转移

        对于IIIA至IIIC期患者,推荐采用全身治疗和/或外照射放疗(或不进行)阴道近距离放射治疗。对于IVA/IVB期疾病,全身治疗是治疗的重要部分,可以与外照射放疗和/或阴道近距离放射治疗结合使用。

        GOG122研究明确了全身多药物辅助化疗治疗宫外转移患者的效果。因此,在NCCN指南中,全身治疗成为了III或IV期患者辅助治疗的重要部分。全腹部放疗作为一种单一疗法(如GOG122所用)的疗效不如化疗,也不再推荐。就本指南而言,全腹放疗不被视为肿瘤引导下的放疗(参见NCCN子宫肿瘤指南中的放射治疗原则)。多形式疗法现在是随机试验评估的基础(例如,GOG258,PORTEC-3)。

        放疗原则

        辅助放疗已广泛应用于子宫内膜癌患者中,能明显控制局部复发率。肿瘤引导的放疗是指对已知或疑似肿瘤累及部位的引导放疗,包括外照射放疗和/或阴道近距离放疗。指南中已详细描述了辅助放疗,包括盆腔放疗和近距离放疗的靶区域和剂量。

        虽然辅助放疗通常与高致死率无关,但有待进一步研究辅助放疗对生活质量(如腹泻,肠道症状)的影响。在PORTEC-2试验中,与外照射放疗相比,阴道近距离放疗的患者生活质量更好,而且治疗结果无显着差异。因此,许多接受过辅助外照射放疗治疗的患者更适合做阴道近距离放射治疗;这一推荐建议反映在“NCCN指南”中。阴道近距离放射治疗的患者容易出现阴道狭窄,可能会影响 性功能。女性可以使用阴道扩张器预防或治疗阴道狭窄。扩张器的使用可以在放射治疗完成后2到4周开始,并可以长期地使用。

        治疗后监测

        指南中涵盖了子宫内膜癌放射治疗后的监测方案(参见NCCN子宫内膜癌指南中的监测)。这些建议表明强化监测的价值尚未得到证实;因此,不建议强化辅助检查。

        临床I期和II期子宫内膜癌患者的复发率约为15%;50%至70%患者有明显症状。大多数复发患者发生在初始治疗3年内。因为大多数复发是有症状的,应告知所有患者复发性疾病症状相关信息,如出血(阴道、膀胱或直肠)、食欲下降、体重减轻、疼痛(骨盆、腹部、髋部或背部)、咳嗽、呼吸短促和肿胀(腹部或腿部),如果出现上述症状应该立即就医。

        专家组推荐根据症状疑似癌症转移的患者进行影像学检查。治疗III/IV期患者时,推荐前3年每6个月进行胸部/腹部/盆腔CT,随后2年,则每6至12个月检测一次。

        对于疑似复发或转移,2017年增加了几项影像学推荐建议。根据可疑复发或转移,推荐腹部/盆腔CT和/或胸部CT。其他应采用影像学的情况包括:符合手术/局部治疗患者做全身PET/CT;有子宫的患者行盆腔MRI。

        在没有复发的情况下,治疗后监测可以为患者及其家属提供心理支持并改善其生活质量。健康管理已纳入随访时间表中(例如,血压测定、乳房检查、有临床指征的乳房X光检查、粪检、免疫接种)。患者应改善生活方式,如减重、运动、戒烟、性健康、营养以及潜在影响治疗的相关咨询教育(请参阅“NCCN生存指南”,“NCCN戒烟指南”),随访中也可以评估子宫内膜癌患者中经常共存的其他健康问题。

        由于缺乏治疗后随访最佳频率的前瞻性研究,NCCN专家组认为该指南代表了合理的监测方案。根据SGO指南,不再推荐对无症状患者使用阴道细胞学检查。

低雌激素的激素替代疗法

        双附件切除术后发生低雌激素症候群,低雌激素与热潮、情绪不稳定、阴道干燥、骨盆软组织萎缩、骨质疏松和心血管疾病风险增加有关。在绝经后妇女中,雌激素替代疗法可以减轻一些体征和症状。然而,因子宫内膜腺癌导致双附件切除术后的患者,由于害怕诱发较高的复发率,通常拒绝接受雌激素替代治疗,因为这种癌症是与雌激素相关的恶性肿瘤。因此,这类患者的雌激素替代治疗仍然存在争议。

        然而,尚未证实子宫切除术后接受雌激素替代治疗会增加子宫内膜癌患者的复发率。几项对早期子宫内膜癌治疗后雌激素替代治疗的回顾性研究显示,并未增加肿瘤复发或癌症相关死亡率。对I〜II期子宫内膜癌进行子宫切除术的患者随机试验雌激素替代治疗并与安慰剂相比,复发率未增高或也未出现新发恶性肿瘤;平均随访时间为35.7个月。然而,没有恶性肿瘤病史的绝经后女性采用雌激素替代治疗后,患者出现乳腺癌风险显着增加。

        NCCN专家组推荐肿瘤复发风险低的患者可采用雌激素替代疗法,但采用这种治疗方法应该个体化并与患者充分沟通。如果已接受过辅助治疗,应间歇6至12个月后再接受激素替代疗法,并强烈鼓励患者参与临床试验。选择性雌激素受体调节剂(SERMs)是激素替代疗法中有吸引力的选择。需要比较雌激素和选择性雌激素受体调节剂的长期效用。不适宜采用激素替代治疗的患者例如,吸烟者、乳腺癌病史和多次脑卒中史者。

        局限性癌症

        治疗复发或转移性癌症

        局部或区域复发患者可经过评估选择进一步治疗方案。对于局限于阴道或盆腔的复发,二线治疗(通常采用放疗和/或手术或全身治疗)可能有效。对于在复发部位未经过放射治疗的或只接受过近距离放射治疗的患者,推荐放射治疗结合近距离放射治疗或手术。放射治疗孤立性阴道复发患者能有效控制局部复发率,5年生存率为50%〜70%。如果癌症转移至阴道外或盆腔淋巴结受累,则预后更差。放疗之后,一般不会出现盆腔复发。对于之前仅在复发部位接受近距离放疗的患者的管理仍存在争议,推荐手术伴或不伴术中放疗(IORT)(IORT推荐级别为3类)。对于以前在复发部位接受外照射放疗的患者,推荐复发的治疗方法包括:IORT(IORT为3类)和/或使用(或不使用)姑息性放疗的全身治疗。在部分患者中,根治性手术(即盆腔脏器切除术)的5年生存率接近20%。

        该标准明确了主动脉旁或髂总淋巴结转移以及上腹部或腹膜复发的治疗方案(参见NCCN子宫内膜癌指南中的附加治疗)。然而,对于上腹部残留病灶,推荐采用更积极的复发治疗,如NCCN子宫内膜癌指南中的复发治疗中的弥散性转移所述。对于可切除的孤立转移瘤,考虑手术切除和/或放疗,或消融治疗,也可以考虑全身治疗(2B类)。不适合局部治疗的复发或转移被视为弥漫性转移。在全身转移的患者的全面管理中,还应考虑姑息治疗措施(请参阅NCCN姑息治疗指南)。

        全身性转移

        对于低级别,无症状和激素受体阳性弥散性转移患者,推荐激素治疗,随后进行全身治疗。有症状的,高级别或大块转移治疗的患者可采用伴或不伴姑息性放疗的全身治疗可治疗。对于持续进展的弥散性转移的患者,建议采用最佳支持治疗或进入临床试验。

        激素治疗

        对激素治疗复发或转移性癌症的效果评估主要体现在子宫内膜样癌的患者中。激素疗法也适用于特定的子宫肉瘤患者。用于治疗转移性癌症的激素包括交替使用他莫昔芬和甲地孕酮,单用孕激素,芳香化酶抑制剂,单独使用他莫昔芬或氟维司群(Fulvestrant)。尚未明确最佳药物、剂量或服用时间。治疗转移性癌症的主要预测指标是分化良好的肿瘤,ER/PR受体表达者,无病生存期以及盆外(特别是肺)转移的位置和范围。

        对于无症状或低度弥散性转移,使用孕激素治疗已显示出良好的效果,特别是ER/PR阳性患者。对标准孕激素治疗无反应的患者,对他莫昔芬对的应答率为20%,。他莫昔芬也可以与孕激素联合使用;然而,少数患者使用该联合方案后出现4级血栓栓塞事件。在一些患者中,芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑)可能替代孕激素或他莫昔芬。

        其他激素尚未得到充分研究,激素药物辅助治疗与细胞毒性治疗的效果尚不明确。如果在激素治疗后癌症进一步进展,则可以考虑细胞毒性化疗。然而,对激素治疗和化疗反应不佳的弥散性转移复发患者推荐临床试验或最佳支持治疗(见NCCN姑息治疗指南)。

        全身治疗

        子宫内膜癌的化疗已被广泛研究,根据目前的资料,在患者耐受的情况下,多药化疗方案是转移性、复发性或高危癌症的首选方案;也可以使用单药治疗。推荐多药化疗方案包括卡铂/紫杉醇,顺铂/阿霉素,顺铂/多柔比星/紫杉醇,卡铂/多西他赛,卡铂/紫杉醇/贝伐单抗,异环磷酰胺/紫杉醇(用于癌肉瘤,1类),顺铂/异环磷酰胺(用于癌肉瘤),紫杉醇/曲妥珠单抗(用于HER2阳性浆液性癌)和依维莫司(Everolimus)/来曲唑(用于子宫内膜样肿瘤)。

        一项III期随机试验(GOG177)比较了2种联合化疗方案治疗晚期/转移性或复发性子宫内膜癌患者的疗效。273名患者随机分配到1)顺铂,多柔比星和紫杉醇三联化疗组;和2)顺铂和多柔比星二联化疗组。三药方案能提高生存率(15个月比12个月,P<0.04),但毒性显着增加(即周围神经病变);因此,三药方案尚未被广泛使用。这些方案现在是NCCN指南中的2A类推荐,因为大多数专家组成员认为卡铂/紫杉醇是一种毒性较低的方案(参见NCCN子宫内膜癌指南中的复发,转移或高危疾病的全身治疗)。其他多药化疗的缓解率从31%到81%不等,但持续时间相对较短。这些试验中患者的中位生存期约为1年。

        目前正在研究依维莫司联合来曲唑治疗复发性子宫内膜样癌的患者,初步结果表明,可评估的35例患者的临床获益率和客观有效率分别为40%和32%。如果对多药化疗方案有禁忌,那么单药治疗包括紫杉醇、白蛋白结合紫杉醇、顺铂、卡铂、多柔比星、多柔比星脂质体、托泊替康和多西他赛(多西他赛2B类)(参见全身治疗复发,转移或NCCN子宫内膜癌指南中的高风险疾病)。单药用作一线治疗时,反应率为21%至36%。当单药用于二线治疗时,反应率从4%到27%,紫杉醇的反应率最高。一些肿瘤学家推荐脂质体多柔比星,因为它比阿霉素毒性小;脂质体阿霉素的有效率为9.5%。多西紫杉醇被推荐用作单一药物;然而,这是2B类推荐,NCCN一些小组成员不推荐多西紫杉醇,因为它的反应率较低,仅为7.7%。

        在临床试验中正在评估用于治疗复发或转移性子宫内膜癌的新的生物分子疗法。在治疗持续性或复发性子宫内膜癌II期试验中,贝伐单抗有13.5%的缓解率和总体生存率为10.5个月。替西罗莫司(Temsirolimus)已被用作复发或转移性子宫内膜癌的一线或二线治疗,二线治疗的部分缓解率为4%。基于这些研究,NCCN专家组认为贝伐单抗或替西罗莫司作为生物制剂可用于以前经过细胞毒性化疗病情有进展的患者。

        子宫浆液性癌,透明细胞癌和癌肉瘤

        概述

        子宫浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤和未分化/去分化癌是侵袭性更强的恶性上皮性肿瘤,在就诊时宫外转移的发生率很高。癌肉瘤是高度恶性侵袭性肿瘤,子宫浆液性癌,透明细胞癌,癌肉瘤和未分化/去分化癌是高危组织学和高级别恶性肿瘤,这些肿瘤采用与子宫内膜癌相同的FIGO/AJCC分期系统进行分期。

        病理学家现在认为癌肉瘤(也称为MMMT)是化生性癌而不是子宫肉瘤;因此,NCCN指南将其包括在高危恶性上皮性肿瘤中(见NCCN子宫内膜癌指南中的浆液性癌,透明细胞癌或癌肉瘤)。即使处于癌症早期的患者也可能发生了远处转移。因此,对于这些侵袭性肿瘤,不推荐保留生育能力的治疗方法。如果非得保留生育能力,应谨慎采用前哨淋巴结显像。

        子宫浆液癌,透明细胞癌,癌肉瘤或未分化/去分化癌的患者除了绝经后出血外,还可能伴有盆腔肿块,宫颈细胞学检查异常或腹水。NCCN专家组和SGO都建议术前进行CA-125检测和MRI或胸部/腹部/盆腔CT,以评估是否存在宫外转移;PET也可能有用。术前肿瘤类型很难明确诊断,类似于卵巢癌。 

        对这些高度恶性肿瘤通常推荐联合疗法。主要治疗包括手术分期的TH/BSO,腹腔冲洗液细胞学检查,大网膜和腹膜活检,以及肿瘤减灭术(参见NCCN子宫内膜癌指南中的评估和手术分期原则)。条件允许时,可以首选微创手术。

        辅助治疗的个体化差异很大。对于IA期无肌层浸润的患者,可选方案包括:1)化疗(伴或不伴)阴道近距离放疗(首选方法);2)若检查子宫切除标本中无残留浆液性或透明细胞癌可随访。否则,给与盆腔外照射加或不加阴道近距离照射;3)对于所有其他晚期患者,全身治疗加或不加肿瘤引导放疗是首选方案。铂/紫杉类辅助化疗可提高子宫浆液性癌和透明细胞癌患者的治疗效果,推荐异环磷酰胺/紫杉醇(1类)用于癌肉瘤(参见NCCN子宫内膜癌指南讨论部分子宫浆液性癌、透明细胞癌和癌性肉瘤的复发、转移或高风险肿瘤病全身治疗)。

        NCCN专家组不再推荐晚期癌症患者采用全盆腹腔放疗(伴或不伴阴道近距离放疗)作为主要治疗选择。化疗(伴或不伴放疗)比单纯放疗更有效。这类患者的腹部复发率仍存在争议。全腹放疗不是肿瘤引导的放疗(参见NCCN子宫指南中的放射治疗原则肿瘤)。如前所述,肿瘤引导的放射疗法是指针对已知或疑似肿瘤累及部位放射疗法,并可能包括伴(或不伴)阴道近距离治疗的外照射放疗。一般来说,肿瘤的外照射放疗是针对盆腔,伴或不伴动脉旁区域。

        对子宫浆液性或透明细胞癌的治疗方案已有数项研究。最近一项对子宫乳头状浆液性肿瘤患者进行的II期临床试验提示,同时盆腔放疗加紫杉醇治疗然后再给与几个疗程的紫杉醇辅助化疗取得可喜的效果,该结果表明联合治疗方案有益。一项回顾性研究分析了在癌症中心接受治疗的279例严重的浆液性或透明细胞癌患者,结果表明辅助治疗(放疗,全身治疗或放化疗)能改善IB-II期患者的总体生存率,但不能改善IA期患者的结局(HR,0.14;95%CI,0.02-0.78;P=0.026)。此外,不同手术方式,如机器人腹腔镜手术与剖腹手术)对结果无影响。

        两项多中心回顾性研究比较了1A期子宫乳头状浆液性癌患者不同辅助治疗(阴道近距离放疗,n=103;辅助盆腔放疗或化疗,n=115)的效果。在这两个队列研究中,接受手术分期/淋巴结清扫术的患者比未分期患者的无进展生存期更长,总体生存率更高。阴道近距离放疗可降低阴道复发率,但不会影响无进展生存期或总体生存率。在未手术分期患者中,化疗或盆腔放疗能改善无进展生存期和总体生存率,但对于手术分期患者,辅助治疗没有明显效益。

        最近一项II期随机研究比受了卡铂/紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗晚期或复发性人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性子宫浆液性癌患者的效果。接受初级治疗的III/IV期患者(41例),实验组和对照组的中位无进展生存期分别为17.9个月和9.3个月(P=0.013)。复发性患者(n=17)的无进展生存期分别为9.2个月和6.0个月(P=0.003)。增加曲妥珠单抗能改善患者的无进展生存期,同时,未增加总体毒性。

        对于治疗癌肉瘤,异环磷酰胺一直被认为是最具活性的单一药物。一项针对晚期癌肉瘤的III期临床试验表明,异环磷酰胺联合紫杉醇提高患者了生存率,毒性低于先前使用的顺铂/异环磷酰胺方案。使用异环磷酰胺/紫杉醇的总体生存期为13.5个月,单独使用异环磷酰胺的为8.4个月。因此,NCCN指南1类推荐异环磷酰胺/紫杉醇治疗癌肉瘤(参见NCCN子宫内膜癌指南中的复发,转移或高危疾病的系统治疗)。然而,鉴于异环磷酰胺的毒性,仍应该探究更好的更耐受的治疗方案。一项II期临床试验表明,紫杉醇/卡铂也能有效治疗癌肉瘤(有效率为54%)。GOG试验目前正在比较评估异环磷酰胺/紫杉醇与卡铂/紫杉醇的疗效。专家组认为卡铂/紫杉醇是治疗肿瘤局限于子宫的子宫内膜癌首选辅助方案,包括癌肉瘤。

        有关癌肉瘤的资料表明,与单纯手术相比,辅助盆腔放疗可降低局部复发率。一些研究表明这种局部控制复发可改善生存率,还有研究认为淋巴结清扫术治疗效果可能更好。一项针对子宫癌肉瘤患者的III期随机试验(GOG150)表明相比于全腹放疗,顺铂/异环磷酰胺能有效降低死亡率(P=0.085),尽管没有达到统计学差异。最近一项对早期癌肉瘤患者的队列研究表明,相比于放射治疗,术后化疗能改善无进展生存期。

        子宫肉瘤

        概述

        2017年,估计新发子宫肉瘤4910例。子宫肉瘤是恶性间叶肿瘤包括子宫内膜间质肉瘤(ESS),未分化子宫肉瘤(UUS)和子宫平滑肌肉瘤(uLMS)(参见NCCN子宫肉瘤指南中的子宫肉瘤分类)。2012年,对1970年至2011年的数据回顾分析发现,uLMS是最常见的亚型(63%)、其次是ESS(21%)和较少见的亚型,如UUS。子宫内可见的其他罕见的恶性间叶肿瘤亚型在包括腺肉瘤,横纹肌肉瘤(RMS)和PEComa。2000年代中期前,癌肉瘤一直被归在肉瘤中,但现在被视为恶性性上皮癌。一般来说,筛查Lynch综合征不适用于恶性间叶肿瘤患者。

        ESS由类似子宫内膜基质的增生期细胞组成。ESS有形态和遗传特征的异质表现。这些肿瘤中有相当一部分(即多达一半)含有JAZF1-SUZ12(以前称为JAZF1-JJAZ1)基因融合,并且表现为低级别的早期肿瘤。最近,已鉴定出级别更高而且更具侵袭性的ESS变异体YWHAE-FAM22A/B,也被称为YWHAE-NUTM2A/B。这种变异体发生了基因重排。这些研究结果支持根据组织病理学、临床行为和患者预后将ESS细分为低级别和高级别两种疾病。根据最新信息,世卫组织发布了女性生殖器官肿瘤分类更新版(第4版)。2014年更新版将低级ESS和高级ESS视为不同的组织病理学肿瘤。

        随着研究的进展,我们对肿瘤分子特征的理解逐渐深入,随之明确了一些子宫肉瘤亚型的基因特征。目前,间叶肿瘤主要依据组织病理学标准诊断,分子研究的结果并不常规用于病理诊断。然而,分子分析(例如明确特征性易位)有助于分析疑难病例并指导治疗方案。

        分期和治疗

        怀疑子宫肉瘤时,可采用活检,尽管其敏感性不如诊断子宫内膜癌。通常,子宫切除术后才能明确诊断ESS和uLMS。之前用于子宫内膜癌的FIGO/AJCC分期标准不适用于ESS和uLMS;在使用AJCC分期系统时,往往会高估患者的疾病程度。2009年,FIGO/AJCC发布了一项新ESS和uLMS分期系统,能够有效地区分子宫肉瘤和子宫内膜癌。

        通过病理学专家检查确认间叶恶性肿瘤的类型至关重要。此外,初步评估应包括CT或结合MRI/CT对胸部/腹部/骨盆的影像学检查。确定肉瘤是否局限于子宫或存在宫外转移也很重要。在子宫或附件未被切除或未完全切除的情况下(即次全子宫切除术,子宫肌瘤切除术,可能的肿瘤碎瘤术,腹腔内碎瘤术),盆腔MRI可用于评估局部肿瘤转移或残留情况。全身PET/CT可帮助明确模糊结果。条件允许的情况下,子宫切除术伴或不伴淋巴结清扫是子宫肉瘤首选的治疗选择(见NCCN子宫切除指南中的主要治疗肉瘤)。

        专家组推荐采用ER/PR检测,以明确如何处理卵巢,尤其是年轻育龄患者。尽管育龄患者卵巢的处理需要个体化,但是一般来说,BSO对于低级别ESS或表达ER/PR的肿瘤是有利的,推荐完整切除子宫肉瘤以优化预后结局,禁忌腹腔内粉碎子宫术。子宫切除术患者意外发现子宫肉瘤,或残留部分病灶的情况下,建议采用影像学检查,并可考虑再次探查。对于希望保留激素功能的早期uLMS患者,可保留卵巢。根据临床情况和术中探查结果决定手术范围。是否行淋巴结清扫术尚存在争议。高级别子宫肉瘤容易发生肺部血性性转移;淋巴结转移并不常见。

        对于不能手术的肉瘤,推荐盆腔外照射放疗伴或不伴近距离放疗和/或全身治疗。

        低度子宫内膜间质肉瘤

        如果I期ESS患者初次手术(TH/BSO)后无残留病灶,可以考虑观察(参见NCCN子宫肉瘤指南中的附加治疗)。推荐I期ESS患者采用的辅助治疗包括观察(尤其是绝经或已行BSO患者)或雌激素阻断(2B类)。II期至IV期ESS患者推荐术后使用雌激素阻断剂。辅助性外照射放疗也可以用于辅助治疗II-IVA期ESS患者(2B类)。姑息性放疗联合雌激素阻断可用于IVB期患者。主要的激素治疗包括芳香酶抑制剂(首选),醋酸甲地孕酮或醋酸甲羟孕酮。也可选择促性腺激素释放激素[GnRH]类似物(2B类)。2014年,NCCN指南删除了他莫昔芬,他莫昔芬禁用于诊断ESS或ER/PR阳性的患者。对于已复发或无法切除的ESS,也建议使用雌激素阻断剂。

        关于ESS患者的系列病例研究表明,在没有特殊性治疗的情况下,患者可长期无疾病生存,并对辅助放疗的治疗效果提出质疑。研究表明辅助放疗可降低ESS局部复发率,但提高存活率的效果有限。由于考虑辐射的影响,已不再推荐初次治疗后无症状的年轻ESS患者常规高频次进行影像学检查。尽管推荐低级别ESS患者采用激素治疗,但尚未明确高级别ESS患者的最佳治疗方案。由于这些肿瘤(如YWHAE-FAM22重组)的侵袭性更强,NCCN专家组推荐按照uLMS和UUS的治疗方案治疗高级别ESS。

        高级别子宫内膜间质肉瘤,平滑肌肉瘤和未分化的子宫肉瘤

        辅助放疗在非转移性疾病中应用存在争议。除了一项III期随机试验外,大多数资料是回顾性研究。关于辅助放疗的回顾性研究结果表明,辅助放疗可以改善局部盆腔复发率,但总体生存率没有明显改善。因为肉瘤具有易于发生盆腔外转移或最终复发的特性。多数系列研究表明,接受辅助放射治疗的患者具有高危因素(例如肿瘤大,子宫肌层浸润更深),因此这些有偏倚的数据不支持放疗。一项关于I期和II期子宫肉瘤的III期随机试验表明,与观察组相比,术后盆腔放疗并不能改善uLMS的总体生存率。因此,对于uLMS和高级别(未分化)子宫内膜肉瘤的I期患者,不推荐常规术后放疗。如果用于晚期患者,辅助放疗应该个性化并充分的手术病理结果。

        辅助全身治疗的作用尚不明确。由于全身复发的风险性很高,还是采用辅助全身治疗。鉴于任何辅助治疗方案治疗I期uLMS和高级别(未分化)子宫内膜肉瘤均存在不确定性,子宫全切术后辅助治疗包括:1)观察,2)全身治疗(2B类),3)ER阳性时,雌激素阻断。由于子宫全切的II期和III期uLMS患者和高级别(未分化)子宫内膜肉瘤患者复发风险更高,专家组推荐辅助全身治疗和/或外照射放疗(参见NCCN指南中的其他治疗对于子宫肉瘤)。对于不能完全切除或已经发生转移的患者,一般建议采用伴或不伴姑息性外照射放疗的全身治疗。

        一项正在进行的III期随机试验(GOG277)正在评估术后辅助化疗(即吉西他滨/多西紫杉醇和多柔比星)治疗Ⅰ期和Ⅱ期uLMS患者的作用。如果使用全身治疗来治疗高级别子宫肉瘤,推荐单药阿霉素,吉西他滨/多西他赛,或阿霉素/奥拉单抗(olaratumab)联合治疗(参见NCCN子宫肉瘤指南中的全身治疗)。多柔比星是一种对uLMS活性较高的单用药物,毒性低于联合用药方案。

        根据随机II期临床试验的数据,2016年,FDA加速批准了olaratumab联合多柔比星治疗软组织肉瘤,用于治疗不适合放疗或手术治疗的软组织肉瘤,以及适应于蒽环类药物的组织学亚型。在II期试验(n=133)中,olaratumab/多柔比星联合和单药多柔比星的总体生存率分别为26.5个月和14.7个月(HR,0.46;0.30-0.71;P=.0003)。394例患者中,olaratumab/多柔比星组的无进展生存期为6.6个月,单独多柔比星组的为4.1个月。2017年,专家组将多柔比星/ olaratumab作为治疗子宫肉瘤的首选方案纳入了指南。

        其他推荐的联合方案包括多柔比星/异环磷酰胺,多柔比星/达卡巴嗪,吉西他滨/达卡巴嗪和吉西他滨/长春瑞滨。其他可治疗晚期或已转移患者的单药方案(2A类,除外另有说明)包括达卡巴嗪,吉西他滨,表柔比星,异环磷酰胺,脂质体多柔比星,帕唑帕尼,替莫唑胺,曲贝替定(trabectedin,用于先前含蒽环类方案治疗的uLMS),艾日布林(eribulin)(2B类),长春瑞滨(2B类)和多西他赛(3类)。芳香酶抑制剂可用于治疗ER/PR阳性的uLMS患者。2014年,因为多项II期临床试验结果表明该药物可作为标准化治疗方案,达卡巴嗪在被提升为2A类建议(之前2B类)。2016年,曲贝替定和艾日布林均已纳入指南。

        研究数据表明,曲贝替定可治疗标准化化疗无效的患者。III期临床试验结果显示,相比于达卡巴嗪,曲贝替定治疗转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤能提高2.7个月的无进展生存期。对不同亚组uLMS患者(n=232)的随访分析显示曲贝替定组的无进展生存期为4.0个月,达卡巴嗪组的为1.5个月(HR,0.57;95%CI,0.41-0.81;P=0.0012)。然而,总体生存率在治疗组之间无显着差异(曲贝替定组的为13.4个月,达卡巴嗪组的为12.9个月;HR为0.89;95%CI为0.65-1.24;P=0.51)。2015年10月FDA批准,曲贝替定治疗不能切除的或转移性uLMS患者(先前使用过蒽环类方案治疗)。

        一项III期临床试验比较了艾力布林和达卡巴嗪治疗452名晚期平滑肌肉瘤或脂肪肉瘤患者的效果,结果表明艾力布林组和达卡巴嗪组的总体生存率分别为13.5和11.5个月(HR 0.77;95%CI,0.62-0.95;P=0.017)。专家组根据试验数据,推荐艾力布林为2B类药物。

        治疗后监测

        指南明确了子宫肉瘤治疗后监测方案(参见NCCN子宫肉瘤指南中的监测)。前2到3年每3到4个月复查一次,然后每6到12个月复查一次。推荐前3年每3至6个月进行1次胸部/腹部/盆腔CT,随后2年每6至12个月1次。后续的5年,应该根据组织学,级别和起始临床分期,每一年至两年进行一次影像学检查。还可以考虑腹部/盆腔MRI和胸部CT,并根据临床需要,适时地采用PET/CT或其他影像学检查。

        患者应接受癌症复发症状相关的教育,如出血(阴道、膀胱或直肠)、食欲减退、体重减轻、疼痛(见于骨盆、腹部、髋部或背部)、咳嗽、呼吸短促和肿胀(腹部或腿部),如果出现这些症状,患者应立即就医,不应延迟到下一次复查。如临床所示,影像学检查可能有助于检测复发。同时,应该对患者进行健康生活方式的教育,如肥胖、运动、戒烟、营养以及治疗的潜在长期和后期影响方面的教育(参见NCCN生存指南,NCCN吸烟戒烟指南)。专家组还建议患者接受有关性健康指导,推荐使用阴道扩张器和阴道润滑剂或保湿剂,并进行相关教育。

        肿瘤复发或转移的治疗

        uLMS的复发率很高(50%-70%)。本指南基于肿瘤可切除性和患者是否接受过放射治疗提供了建议(参见NCCN子宫肉瘤指南中的复发治疗)。根据复发的部位和性质提供治疗建议。

        局部复发是指阴道/盆腔复发,远处转移为阴性,推荐手术和放射治疗。未曾接受过放射治疗的局部复发的患者,手术方式包括术中放疗(3类)。也可以考虑术前外照射放疗和/或全身治疗。对于未接受术前放疗术后仍有病灶残留的患者,可以考虑外照射放疗伴或不伴近距离放疗和/或全身治疗。事先未接受过放疗的复发患者可选择放疗,应该给予外照射放疗以及近距离放疗和全身治疗的选择。经过手术和放疗方案治疗后,进一步考虑辅助全身治疗。

        曾接受过放疗的局部复发患者可以采用以下治疗:1)可选择术中放疗和/或全身治疗的手术(术中放疗为3类);2)全身治疗;3)用外照射放疗和/或近距离放射疗法。近期关于ESS患者的回顾性分析表明,细胞减灭术切除可改善复发患者的总体生存率。

        对于转移性疾病,推荐全身治疗伴或不伴姑息性外照射放疗或最佳支持治疗。对于孤立转移患者,推荐手术切除或其他消融治疗(例如射频消融,立体定向体放疗)。转移肿瘤切除可以提高复发时间较晚的uLMS患者存活率。不能切除的孤立转移患者选择全身治疗和/或局部治疗(肿瘤引导外照射放疗或局部消融治疗)(参见NCCN子宫肉瘤指南中的复发治疗)。对于复发性低级别ESS,全身治疗的首选是雌激素阻断。

        药物反应

        几乎所有药物都有可能在输注过程中或输注后出现不良反应。在妇科肿瘤治疗中,常引起不良反应的药物包括卡铂、顺铂、多西紫杉醇、脂质体阿霉素和紫杉醇。大多数药物反应是轻度输液反应(即皮肤过敏、心血管反应、呼吸困难),但也会出现严重不良反应(即危及生命的不良反应)。总之,患者可出现轻度过敏反应或严重输液反应。过敏反应常见于铂类药物。

        “NCCN卵巢癌指南”中讨论了药物反应的处理。值得注意的是,除非在过敏专科医师或药物专家的监管下,出现严重危及生命药物反应的患者不应再次接受该药物治疗。如果以前发生过轻微的过敏反应,当再次使用该药时,即使症状消失,也应该脱敏治疗;应按照各种已公布的脱敏方案执行。如果患者出现过药物过敏反应,则每次输注前都应该进行脱敏处理。几乎所有患者都可以脱敏(约90%)。为了最大限度地提高安全性,患者脱敏应该在重症监护病房进行。


翻译:沈丽琼 北京大学医学部

审核:张贵宇 山东大学齐鲁医院妇科 



专家简介

专家简介.jpg

张贵宇

职称:主任医师、博士生导师

简介:主攻并擅长对妇科良、恶性肿瘤、子宫内膜异位症和压力性尿失禁等疾病的开腹和宫腹腔镜精准手术治疗及恶性肿瘤的化疗。“国家留学回国人员科研启动基金”评审专家。现为山东省生殖健康专家组成员、山东省医疗事故鉴定委员会专家、《现代妇产科杂志》编委及国家留学回国人员启动基金评审专家。近几年来,先后获得《中华妇产科杂志》优秀论文奖1次,山东省科协优秀论文奖3次。获得齐鲁医院危重病人成功抢救奖5次。获国家留学基金1次。获山东省科技进步三等奖和省卫生科技进步三等奖各1次。已主持完成省科委优秀中青年科学家基金、留学回国人员启动基金和省自然基金各1项、医院课题1项,现主持山东省科技攻关课题和省自然基金各1项。厅级课题2项。

中国妇产科网.jpg