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更年期女性的心血管健康:激素补充治疗时机的影响

2017-10-19 17:57 来源: 更年期中文版 作者: 朱瑾 陈瑞芳 浏览量: 283

由于女性健康研究(Women’s Health Initiative,WHI)初期结果的报道,激素补充疗法(hormone replacementtherapy,HRT)对心血管系统的影响这一话题就一直存在较多争议。然而,对WHI研究结果重新分析发现,HRT和心血管疾病风险的相关性受到数个因素的影响,其中,绝经年龄和用药时间尤为关键。临床前和人体研究均发现,雌激素对心血管健康者和血管动脉粥样硬化者的心血管系统的作用是不同的。事实上,虽然HRT对已有动脉粥样硬化的患者没有保护作用,但它可能对心血管健康者或早期动脉粥样硬化者有益或至少无害。然而,雌激素对非子宫切除者心血管系统的作用最终受到共同给药的孕激素类型、剂量、给药途径的影响。正在进行中的有关HRT开始时间的研究结果将有助于女性对于更年期的健康问题做出更好的决策。目前的治疗指南推荐妇女在绝经后尽早开始HRT以缓解血管舒缩症状。

“自从女性健康研究(Women’s Health Initiative,WHI)结果发表后,有关激素补充疗法(hormone replacementntherapy,HRT)对心血管疾病的影响就受到了广泛讨论。WHI的早期结果显示,虽然雌激素治疗(ET)并未增加子宫切除后女性的心血管疾病发生的风险,但雌激素/孕激素联合治疗(EPT)却能显著增加未行子宫切除妇女的心血管疾病的发生,主要是静脉血栓栓塞。比较WHI的早期观察性研究结果和最近重新分析的结果,发现HRT和心血管疾病的相关性并不十分明确,其中可能受到患者的年龄、绝经后HRT开始时间等相关因素影响。本文描述了HRT对心血管疾病影响的临床证据,尤其着重于更年期妇女使用HRT的起始时间。

观察性研究的证据

观察性研究结果表明,HRT能有效降低心血管疾病的风险。护理健康研究机构对70 533名绝经后妇女进行了长达20年的随访,发现与未使用HRT者相比,使用HRT患者的冠心病发生率及死亡率均较低。总体而言,调整心血管危险因素后,使用HRT的患者其主要冠状动脉事件发生风险较非使用者降低39%。经计算分析,100 000名55~59岁使用HRT的女性中,每年预计心血管疾病的发生少于55例(雌激素治疗者少于60例,雌激素/孕激素联合治疗者少于21例)。观察性研究的荟萃分析提示雌激素治疗可以降低35%的心血管疾病发生风险。但值得关注的是,在这些观察性研究中,妇女接受HRT的主要目的是为缓解更年期症状,并且通常在绝经后的几年内开始HRT。

随机临床试验的证据

随机临床试验已经证实了HRT可降低更年期妇女心血管疾病风险的假设。与绝大部分观察性研究是在健康女性中进行的所不同,心脏与雌孕激素补充治疗研究(Heart and Estrogen/progestin Replacement Study,HERS)是第一项在绝经后妇女中进行的随机试验,检测了已有冠状动脉疾病妇女的心血管疾病结局(作为一级终点)。这项为期4年、包含2763名妇女(平均年龄67岁)的二级预防试验表明,接受HRT的妇女冠心病的发生风险在随机化后第一年增加;其中EPT组每1000名妇女每年发生42.5例事件,而安慰剂组为每1000名妇女每年发生28.0例(P≤0.05)。但是这种作用在随后的几年开始逐渐下降,到了治疗的第4~5年时,EPT组和安慰剂组分别为每1000名妇女每年发生23.0例vs. 34.4例(无统计学意义)。在一项开放扩展研究(HERS II;共随访6.8年)中观察到,组间冠心病发生率无差异,EPT组和安慰剂组分别为每1000名妇女每年发生36.6例和36.8例事件。因此,冠心病发生的风险在EPT组及安慰剂组间以及基线时是否服用他汀类药物组间均无显著差异。

一项为期12个月的随机、安慰剂对照有关绝经后长期服用雌激素的女性国际研究项目 WISDOM)发现,与安慰剂相比,EPT可显著增加主要心血管事件及静脉栓塞的发生,EPT组2196名妇女中发生22例主要心血管事件,安慰剂组2189名妇女中无一例发生(P =0.016); EPT组发生22例静脉栓塞事件,而安慰剂组发生3例(P≤0.05)。在同一研究中比较接受EPT(n=815)与ET(n=826)治疗的情况,结果显示,两种治疗间心血管事件的发生率无显著差异。

WHI是迄今为止规模最大的随机试验,主要评价EPT或ET对无更年期症状的晚期绝经后妇

女的影响。然而,参与WHI这项研究的妇女不能真正代表临床实践中或观察性研究中接受HRT的普通人群。事实上,参与WHI研究的妇女年龄偏大,且具有多种未经控制的或无临床症状的心血管疾病危险因素。在ET组中,平均年龄为64岁,约25%的妇女年龄≥70岁。EPT组的平均年龄63岁,21%的妇女年龄≥70岁,35%的妇女接受高血压治疗,另有13%的妇女胆固醇水平升高。

由于研究初步报告中风险的各种统计报告以及研究结果的修正分析,使得对WHI研究中EPT组结果的解释变得非常复杂。应用未调整可信区间(confidence intervals,CIs)的修正分析结果表明,EPT可增加脑卒中、深静脉血栓形成和肺栓塞的发生风险。应用调整后CIs的分析结果表明,EPT可显著增加静脉血栓事件(包括深静脉血栓形成和肺栓塞)的发生风险。在随访中,对WHI(n=16 608)和单独观察组(n=53 054)的数据再分析时,发现HRT对冠心病、脑卒中和静脉栓塞发生风险的影响是先增加,随后进行性下降。事实上,EPT对冠心病的危险比在随访的前2年是1.58(95% CI:1.12 ~ 2.24),随访5年或以上则降至为0.86(95% CI:0.59 ~1.26)。

在WHI的ET组中,冠心病的发生风险无增加,但是脑卒中和深静脉血栓形成风险增加。ET组和安慰剂组脑卒中的年发生率分为0.45%和0.33%(P =0.008),而且大部分为缺血性脑卒中。ET组和安慰剂组深静脉血栓的形成分别为0.23%和0.15%(P≤0.05)。

在对WHI的联合研究(包含ET和EPT组)结果进行二级分析时发现,在绝经时间≤10年的妇女中,与安慰剂相比,HRT具有显著降低心血管疾病发生风险的趋势(P =0.02)。这一较年轻组使用HRT可使每10 000名妇女每年发生<6例冠心病事件,与之相比,绝经后10 ~19年组每10 000名妇女每年发生>4例冠心病事件,绝经后20年及以上组每10000名妇女每年发生>17例。在EPT组,只有在绝经20年或以上者冠心病的发生率显著增加(年发生率0.75% vs. 安慰剂组0.46%,P ≤0.05),绝经10年以内者冠心病的发生率非显著性下降(年发生率0.19% vs.安慰剂组0.22%)。同样的,在雌激素试验中,50 ~ 59岁妇女的冠心病发生率亦非显著性下降(年发生率0.14% vs.安慰剂组0.24%)。随机化研究的meta分析显示,≤60岁的妇女接受HRT后心血管事件的发生风险降低(OR:0.68;95% CI:0.48 ~ 0.96),但是年龄较大的妇女在治疗的第一年心血管事件发生风险增加(OR:1.47;95% CI:1.12 ~1.92)。

随机化研究中发生的较年轻妇女风险降低与观察性研究的结论一致。对护士健康研究的数据进行再分析,发现绝经后马上接受HRT治疗的妇女冠心病发生风险下降,而绝经10年或以上者HRT治疗对冠心病发生风险影响不显著;随后的研究显示,绝经10年或以下者HRT治疗可使冠心病的发生风险降低46%。

对待WHI研究中关于HRT对心血管疾病发生风险的影响,我们必须要有正确的观点,这点非常重要。在WHI最早发表的研究结果显示,10 000名使用EPT的妇女每年额外发生25例心血管疾病事件。另外,WHI研究中观察到的冠心病发生风险增加与护士健康研究中发现的一致,即体重指数从22kg/m2上升到24 kg/m2(均在正常范围内),冠心病发生的风险增加(图1)。

图1 护士健康研究妇女中心血管疾病风险和体重指数(BMI)的相关性。RR:相对危险度;CVD:心血管疾病。WHI:女性健康研究。(该图经允许后由Karas RH制作。激素治疗对心血管系统影响的现存争议。Clin Obstet Gynecol,2004,47:489-99)

然而,WHI研究结果的发表导致了临床上HRT使用的减少。全美健康报告分析发现,HRT使用的减少虽然可使急性心肌梗死的发生率显著降低,即每10 000名妇女每年少于25例事件,但因急性脑卒中所致的住院率和死亡率并未降低。

观察性试验与随机对照试验差异的可能原因

观察性试验与随机对照试验的结果差异存在3种可能的原因。第一种可能性是观察性研究结果无效,因为排除了那些在HRT治疗早期即发生不良事件的妇女或者选择进行HRT治疗的妇女总体上较未使用组更加健康,即存在“健康使用者偏倚”。第二种可能性是随机对照试验结果无效,因为排除了因缓解更年期症状而进行HRT治疗的较为年轻的妇女。第三种可能性是两种试验结果均有效,而且两者之间的差异可以解释。

绝经后的时间

观察性研究与随机对照研究纳入人群有着重要的不同。观察性研究中评估的妇女倾向于围绝经妇女或绝经早期妇女,以及开始接受HRT治疗时普遍健康的妇女。例如,护理健康研究入选的妇女年龄在55岁,最初随访10年后,25%的妇女报告有高血压,4%患有糖尿病,11%患有高脂血症。相比之下,WHI及HERS研究入选的妇女年龄较大,且平均绝经至少10年以上。WHI研究中,入选的妇女平均年龄为63 ~ 64岁,而且四分之一的妇女≥70岁。研究人群间的差异导致如下假说,即绝经后的时间长短影响HRT的心血管效应。

目前已证据支持绝经时间对心血管影响的重要因素。一项在猴子中进行研究表明,在手术诱发的绝经后即刻使用HRT能减少动脉粥样斑块的形成,而HRT被延迟至绝经后2年(相当于人类绝经6年)使用时,未观察到对动脉动粥样硬化的作用。事实上,这些研究结果表明,预防动脉粥样硬化最有效的方法是在围绝经期使用含雌激素的口服避孕药,随后绝经后使用HRT。这些研究显示,外科绝经后即刻给予雌激素补充治疗可阻断平均70%的冠状动脉粥样硬化的进展。

3项血管造影研究发现,HRT对已有冠状动脉疾病的进展无作用;这也证明HRT在已形成的动脉粥样硬化性疾病中缺乏保护作用。女性维生素和雌激素血管造影研究(Women’s Angiographic Vitamin and Estrogen,WAVE)将423名造影已证实冠状动脉狭窄的绝经后妇女随机分成ET/EPT组或安慰剂组,服用或不服用每日一次的维生素E和C。平均随访2.8年后,发现HRT和安慰剂组以及安慰剂和维生素组之间在冠状动脉狭窄进展方面均无显著差异。在另一项为期3年包含309名绝经后冠心病妇女的随机、安慰剂对照研究中发现,与安慰剂相比,ET和EPT使低密度脂蛋白水平显著下降(分别为9.4%和16.5%),而高密度脂蛋白水平升高(分别为18.8%和14.2%),但HRT组和安慰剂组间患者的冠脉直径大小无明显差异。同样,在另一项随机化的“女性雌孕降脂激素相关的动脉粥样硬化回归试验(Women’s Estrogen –ProgestinLipid-LoweringHormone Atherosclerosis Regression Trial,WELLHART)”的研究中,入组的226名绝经后妇女均患有至少一处冠状动脉损伤且低密度脂蛋白水平<130 mg/dl,接受ET、EPT和安慰剂治疗3年后,行冠脉造影术检查其冠脉狭窄程度,发现三组间无差异。

相反,在一项222名无基础心血管疾病、但胆固醇水平升高(≥130 mg/dl)的绝经后妇女参加的随机、安慰剂对照试验中发现,接受雌激素治疗2年后,与安慰剂相比,该组亚临床颈动脉粥样硬化进展的发生率明显较低。然而,亚组分析中发现,在接受ET治疗但未进行降脂治疗的女性中,动脉粥样硬化发展率降低,但此现象在仅接受降脂治疗的女性中并未观察到,提示ET治疗可能作为降脂治疗的一种方案。在WHI的一项亚研究中对1064名妇女行胸部CT检查发现,与安慰剂相比,接受ET治疗的妇女,其冠状动脉钙化的程度较轻。此外,卵巢切除及未行HT治疗的患者中冠脉钙化的发生也较为普遍,进一步说明雌激素的缺乏可能与冠心病的发生相关。

由于人口统计学和临床特征,那些纳入WHI研究的女性,虽然她们在纳入研究的初始阶段并无明显的心血管疾病的临床表现,但很可能已经存在一些亚临床的动脉粥样硬化。事实上,这些患者平均年龄63岁且体重指数偏高;约1/3的患者有高血压且绝大部分未经降压治疗,且约一半的患者为吸烟或有吸烟史。由于高龄及普遍存在危险因素,与参与“护士健康研究”的女性相比,参与WHI研究的安慰剂组女性可能具有较高的心血管事件发生风险。因此,关于WHI的研究是否为真正意义上的二级预防研究仍存在争议。

激素使用及绝经时间对心血管系统的影响

大部分关于雌激素对心血管系统影响的研究是在健康患者中进行的,证据显示,心血管系统对雌激素的反应可能与患者的年龄、绝经时间及心血管系统的基础状态相关。例如,对40名女性冠状动脉样本尸检研究发现,21例非心脏病死亡的患者样本中有15例显示雌激素受体阳性;而19例动脉粥样硬化患者的样本中,仅6例雌激素受体阳性。与绝经后女性相比,雌激素受体与动脉粥样硬化的关系在绝经前女性中表现得更密切。在一项134名绝经后女性参与的研究中发现,研究基线时的血流介导的血管扩张(一项测量血管内皮功能的指标)与绝经时间长短及未使用外源性雌激素女性的年龄呈负相关。长期和短期ET治疗能改善所有绝经后女性的血管内皮功能,但是对绝经5年内妇女的作用较绝经5年以上妇女的作用更为明显。

在动物和人类研究中所显示的随年龄及绝经状态不同,雌激素对心血管系统的不同作用影响了如下假说,即对于HRT对新近更年期妇女心血管健康积极或中性作用存在一个“机会窗”,尽管这一假说尚未得到临床终点试验的证实。由于孕激素有不同的代谢和血管作用,可能增加或抵消雌激素诱发的效应,因此,各种HRT制剂对心血管风险的总体作用进一步复杂化,而且不同的给药途径也可能有不同的作用。

激素使用及绝经时间对心血管疾病危险因素的影响

绝经对心血管系统存在不良影响,可能与绝经后雌激素对血管系统活性有益作用的消失直接相关(血管内皮功能,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,动脉粥样硬化);还可能因为绝经对血压、血脂、血糖,血凝度及纤溶系统、心室功能等冠心病的主要传统危险因素存在间接的不良作用。研究发现,经过HRT治疗尤其是在绝经早期就接受治疗的患者,心血管疾病的发生率及严重程度均较未接受HRT治疗的女性为轻,这也说明了卵巢激素对心血管系统的有利作用。同样的,在年轻女性中,内源性雌激素及接受雌激素治疗可延缓早期的动脉粥样硬化及血栓的形成。然而,在已经形成动脉粥样硬化的年老女性中,雌激素可能会产生不利影响(图2)。但是最近的一篇报道提到,对于那些虽有心血管疾病危险因素但正规治疗过的女性,即便是在绝经后,长期的雌激素治疗仍能在维持血管内皮依赖性冠脉功能方面发挥作用。

图2 HRT对早期动脉粥样硬化和已经形成动脉粥样硬化的影响(时间假说)。CAMS:细胞粘附分子,MCP-1:单核细胞趋化因子-1,TNF-α:肿瘤坏死因子α,VSMC:血管平滑肌细胞,LDL:低密度脂蛋白,ER:雌激素受体,MMP:金属基质蛋白酶。

(Mendelsohn ME, Karas RH, Molecular and cellular basis ofcardiovascular gender differences.Science 2005;308:1583-7。经AAAS允许后复制)。

最后,曾有报道在有血管舒缩症状(如潮热或盗汗)妇女中晚期开始HRT治疗与冠心病发生风险间的相关性较高,可能跟雌激素浓度降低及血管不稳定相关。然而,WHI正在进行一项将未使用、已使用以及正在使用HRT妇女均纳入研究的观察性试验,其最新研究报告表明,基线时冠心病风险与血管舒缩症状间的相关性独立于HRT的使用。然而,令人惊奇的是绝经后晚期出现的血管舒缩症状与冠心病发生风险和全因死亡率相关,而早期(即围绝经期)出现的血管舒缩症状与心血管发生风险和死亡率降低相关。因此,有学者假设,围绝经期和绝经后晚期出现血管舒缩症状可能代表两种完全不同的病理进程,但仍有待进一步研究证实,此外,还需明确其与HRT治疗的起始时间的关系。

结论

已有的证据表明,HRT治疗对心血管健康和早期的动脉粥样硬化患者有潜在益处或者无害处。但对晚期的动脉粥样硬化患者有害或者无作用,并且可能导致其心血管疾病的风险增高。治疗指南认为对无心血管疾病的绝经早期的妇女使用HRT治疗血管舒缩症状(主要用药指征),不良心血管事件的发生率较低。最终,由于较年轻的刚绝经不久的妇女心血管疾病的发生率极低,因此成千的受试者按要求参加了随机试验,目的在于观察HRT和安慰剂组可能发生临床事件的差异。因此,更多的试验开始关注替代终点,以为解决当前存在的矛盾提供更多的信息。例如,随机、安慰剂对照的Kronos早期雌激素预防研究(Kronos Early EstrogenPrevention Study,KEEPS)观察了HRT对绝经3年以内女性的颈动脉血管中层内膜厚度的影响,而最新的早期与晚期雌激素干预试验(Earlyvs.Late Intervention Trial with Estrogen,ELITE)比较了HRT对绝经<6年和绝经6~10的女性颈动脉血管中层内膜厚度的影响。这些试验结果和更进一步的研究将有助于女性在HRT治疗和更年期健康相关问题方面做出更合理的选择。

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