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抗缪勒管激素的临床应用

2017-12-06 13:50 来源: 检验医学网 作者: 中国妇产科网 浏览量: 589

抗缪勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH),又称缪勒管抑制物(Müllerianinhibiting substance,MIS),由AlfredJost教授在二十世纪四十年代发现。成熟的激素是由二硫键连接两个完全相同的72 KD单体形成的二聚体糖蛋白,属于转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)超家族。AMH主要通过AMH受体Ⅱ(AMH receptor Ⅱ,AMHR Ⅱ)发挥生物学作用。AMH在男性和女性生长发育的不同阶段表达不同,生物学作用也存在差异,基于其病理生理改变的最主要临床应用是评估女性的卵巢储备,并进一步为生殖系统相关疾病的辅助诊断及其他疾病治疗中的女性生育能力评估提供依据。在胚胎发育阶段,AMH可调节生殖管道的分化和发育,对性别分化至关重要;出生后, AMH可调节男性睾丸间质细胞的功能;在成年女性中,AMH抑制原始卵泡的募集和窦卵泡的发育,防止卵泡过早耗竭。

1.抗缪勒管激素的生理

抗缪勒管激素在胚胎发育中的作用

在男性胚胎中,睾丸支持细胞从第8周开始分泌AMH,通过旁分泌作用弥散至缪勒氏管,抑制其发育和分化;而胚胎阶段的另一套生殖管道——乌尔夫氏管则不受抑制,发育为输精管、附睾和精囊。与之相反,女性胚胎直到第36周才由初级卵泡的颗粒细胞开始分泌AMH,因此缪勒氏管得以保留,进而发育为输卵管、子宫及阴道上段。如果胎儿时期睾丸支持细胞不能合成、分泌AMH或合成无活性的AMH,抑或存在AMH受体缺陷,均会导致假两性畸形,如永存缪勒管综合征(persistent mullerian duct syndrome,PMDS)。由此可见,AMH调节生殖管道的分化和发育,对于胚胎的性别分化至关重要。

抗缪勒管激素在生长发育过程中的变化和作用

男性血清AMH水平在出生前后短暂下降,之后维持稳定的高水平直至青春期,之后随睾酮合成的增加而迅速下降,成年后维持在极低水平,其主要生理作用为调节睾丸间质细胞的功能。女性的AMH主要由窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌,免疫组织化学检测结果显示:直径2~6 mm的卵泡中AMH表达水平最高;直径>8 mm,进入卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)依赖发育阶段的卵泡几乎不表达AMH。女性血清AMH水平与年龄密切相关,Kelsey等的模型显示女性出生时AMH水平远低于男性,经过儿童期和青春期复杂的增加过程,在青春期到达峰值(峰值平均年龄为24.5岁),之后随年龄的增长而下降,至更年期急剧下降到极低水平。AMH可通过旁分泌作用抑制原始卵泡的启动;也可通过降低窦卵泡对FSH的敏感性,抑制小窦卵泡的FSH依赖性生长,通过抑制卵泡募集和发育的两方面作用,防止过多的卵泡消耗,保留卵巢储备。

2.抗缪勒管激素的临床应用

在评估卵巢储备功能中的应用

相比较其他传统的生物学指标,AMH在评估卵巢储备方面有很多明显的优点,是卵巢衰老最准确的生物标志物。AMH比FSH、雌二醇(estradiol,E2)、抑制素B(inhibinB, inhB)和窦卵泡计数(antra1 follicle count, AFC)更早反映卵巢储备随年龄下降的趋势,且其水平不受月经周期、激素类避孕药和怀孕的影响。虽然有研究显示,女性尤其是年轻女性月经周期内AMH存在一定波动,但其波动远小于其他性激素,故现有指南多支持在月经周期任意时间检测AMH。另外, Fanchin 等比较了AMH和其他卵巢储备标志物在不同月经周期间的重复性,AMH是唯一满足组内相关系数>0.8的激素,说明AMH在月经周期之间的变异也较小。因此,AMH是目前卵巢储备功能指标中较为稳定和可靠的一个。

在评估肿瘤患者卵巢储备中的应用

手术、化疗、放疗都有可能影响肿瘤患者的卵巢储备功能。10年的跟踪研究显示,儿童肿瘤幸存者的AMH水平显著低于健康同龄人,且伴随不孕比例不断增加。在乳腺癌患者中,术前AMH水平较低的患者术后一年内恢复月经的概率更低。接受卵巢囊肿剥除术的患者中,使用电凝术止血患者的AMH水平较使用缝合或止血材料的患者更低。此外,化疗前评估血清AMH的水平可用于预测化疗后卵巢功能。一项前瞻性研究显示,早期乳腺癌患者治疗前AMH水平越低越易在化疗之后闭经。肿瘤患者化疗后AMH水平恢复的速度与化疗药物的卵巢毒性成反比。由此可见,AMH水平可以预测肿瘤患者的卵巢功能,帮助希望保留生育功能的患者选择药物和手术方式。

在辅助生殖技术中的应用

AMH水平可准确预测患者对控制下卵巢刺激(controlled ovarianstimulation,COS)的反应,并据此选择个性化治疗方案。Broer等的一项Meta研究显示,AMH水平用于预测卵巢低反应(poor ovarian response, POR)的曲线下面积为0.81,显著高于年龄、基础FSH水平和AFC。卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)是辅助生殖促排卵技术的主要并发症之一,而 AMH水平可较好预测OHSS。一项多中心前瞻性研究建立了中国人群使用AMH水平预测促排卵患者发生卵巢低反应的切点值为1.1 ng/ml,预测卵巢过度刺激的切点值为2.6 ng/ml。

Nelson等发表了MERIT和MEGASET两项多中心研究结果,其中19家使用促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone, GnRH)激动剂长方案的中心和18家使用GnRH拮抗剂方案的中心中,各有15家显示了AMH与获卵数的斯皮尔曼相关系数显著高于AFC,说明AMH预测获卵数的能力强于AFC。La Marca等的Meta研究则建议了以AMH为依据的个体化促排卵方案,即当患者AMH水平较高,卵巢过度刺激风险较大时,应采用GnRH拮抗剂+最小剂量FSH刺激方案;当患者AMH水平较低,卵巢低反应风险较大时,可采用GnRH拮抗剂+最大剂量FSH刺激方案。但AMH在预测排卵应用中也存在一定的局限性,即虽然可以很好地预测卵母细胞的数量,但不能反映卵子的质量。

在诊断多囊卵巢综合征中的应用

与健康排卵妇女相比,排卵多囊卵巢综合征(poly-cystic ovarian syndrome,PCOS)患者卵泡液中AMH的浓度比正常值高出5倍。此外,与正常卵巢的颗粒细胞相比,无排卵PCOS的颗粒细胞中每个颗粒细胞产生的AMH平均增加75倍。另一项研究显示,PCOS女性的血清AMH水平较正常排卵女性升高2~3倍,且血清 AMH水平越高,PCOS确诊率越高,当AMH水平>10 ng/ml时,PCOS的确诊率可达到97%~100%。由于检测方法和受试人群的差异, AMH水平用于诊断PCOS的切点值尚不统一,从2.8~8.4 ng/ml不等。

在预测绝经期及诊断卵巢早衰中的应用

 Broer等检测了257例年龄在21~46岁且月经正常女性的AMH、AFC和FSH水平,11年后其中48例绝经,将绝经年龄与以上各因素进行Cox回归,经年龄调整后的数据显示仅AMH水平可以很好地预测绝经年龄。Dolleman等的研究则提示AMH是比母亲绝经年龄更好预测女性绝经年龄的指标;其另一项研究则显示,在包含了年龄、体重指数、年吸烟量和月经周期状态的多因素预测模型中加入AMH,可以显著提高这一模型预测10年内绝经概率的能力。Knauff等的研究显示,卵巢早衰人群中仍有相当一部分血清FSH水平低于诊断切点值40 IU/ml,而血清AMH水平几乎100%低于绝经参考浓度,说明AMH能够比FSH更好地区分卵巢早衰。

其他临床应用

AMH已被证实是颗粒细胞肿瘤的一个特异循环指标,它的诊断敏感度在76%~93%;且血清AMH水平与卵巢颗粒细胞肿瘤的大小成正比,与影像学的结果有直接相关性。AMH也可比其他临床指标早11个月提示颗粒细胞肿瘤的复发。

在双侧无法触及睾丸的男孩中,如血清中可检测到AMH,说明有睾丸组织的存在,2014年美国泌尿外科学会(AmericanUrological Association,AUA)隐睾症评估和治疗指南也推荐血清AMH检测用于隐睾症和无睾症的鉴别诊断。

3.抗缪勒管激素的监测

检测系统

AMH血清学检测已经历了近20年的发展(图1),最早使用ELISA方法,其最具代表性,目前研究文献中使用最多的是GEN Ⅱ试剂,指南推荐的医学决定水平也多来自使用GEN Ⅱ试剂检测AMH的研究结果。

随着技术的进步,基于全自动发光检测技术的罗氏Elecsys AMH检测试剂盒和贝克曼ACCESS AMH检测试剂盒在2014年8月后陆续在欧洲及中国上市。全自动检测方法一方面增加了检测通量,加快了流转时间,同时方法精密度、线性及准确性均有明显提升,这将有利于AMH在临床常规中的使用和大规模研究的开展,为女性生殖功能相关各类疾病的个体化诊疗及女性生育能力的准确评估提供支持。

不同学者对于全自动检测方法与GEN Ⅱ检测结果的可比性研究结论存在差异,Pearson等的结果显示两者有很好的一致性,而Nelson等的研究则显示两种全自动检测试剂的结果在高浓度水平时均明显低于GEN Ⅱ。故未来应开展更多的研究,以验证或调整医学决定水平,并建立适用于新检测平台的人群参考区间。

抗缪勒管激素的变异及其参考区间

很多证据表明生殖潜能在不同种族中存在差异,有研究显示美国黑人女性和西班牙女性比白人女性不孕比例高。Bleil等 对4个种族的研究显示,拉丁女性在各年龄段AMH水平均最低,而白人女性AMH水平最高;非裔美国女性AMH水平在年轻时远低于白人女性,但其衰减却相对较慢;中国女性AMH虽整体高于美国非裔女性,但在老年期却较其低。同济大学Du等的研究显示,中国女性AMH水平高于Bleil研究中的白人女性及其他亚洲研究的结果,此差异是由于方法学原因还是人种差异尚有待探讨。因此中国学者应尝试进一步扩大人群,研究适用于不同地区中国人群的AMH参考区间,并进一步探讨适合国人不同疾病的AMH医学决定水平。

综上所述,血清AMH为预测卵巢反应最灵敏、最特异的指标,并且在评价卵巢储备功能方面具备其他指标所不可比拟的优点。有效利用现有的自动化检测技术,不断推进AMH在肿瘤患者卵巢功能评估、辅助生殖、PCOS诊断等不同领域中的临床研究,进一步探讨其诊断价值和治疗切点,将为女性生殖能力的评估和个体化治疗开展带来新的契机。

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