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卵巢透明细胞癌的临床特征及诊治进展

2017-11-08 17:50 来源: 张师前 作者: 李爱华 浏览量: 114

摘要 卵巢透明细胞癌(Clear-cell carcinoma of the ovary,CCCO)是侵袭性和恶性程度最高的肿瘤之一,在临床表现、组织病理学和遗传特征方面具有特异性,对铂类化疗方案耐药,预后最差,尤其是晚期或复发患者。对CCCO进行基因分析有利于寻找靶点,进行个体化治疗。

关键词 透明细胞癌 预后 靶向治疗

上皮性卵巢癌(EOC)是妇科致命的恶性肿瘤,有四个主要的组织学类型:浆液性癌(SC)、粘液腺癌、子宫内膜样癌、CCCO[1,2]。1973年WHO明确了CCCO这一组织学分型,在北美洲其发病率占EOC的3 - 12%,亚洲女性发病率高,日本高达25%[3]。EOC的异质性反映了肿瘤起源的不同,研究表明CCCO和子宫内膜异位症(EMs)有关,EMs增加了CCCO发病风险(RR=12.4)[4]。

一、CCCO的特征及预后

1.临床特征

CCCO与其他类型EOC少有共同点,临床表现独特,确诊时多为早期,发病年龄较SC年轻(55 vs 64岁)[5],来自JGOG的研究数据显示I期患者占66.4%;Ku FC[6]对比了169例CCCO和351例SC患者的特点,发现CCCO与SC的发病年龄分别为50.2岁及55.9岁,早期患者分别占71.6% 及14.5%,症状多为非特异性,部分患者合并腹水,CA125升高。Kaur S研究发现CCCO患者中50%表现为胃肠道症状,39.2%表现为腹盆腔肿块,13.7%组织学与EMs有关;国内一项大样本多中心的研究显示:37.1%的CCCO患者合并腹水,78.9%的患者治疗前CA-125升高,中位水平为1066.1 U/ml,晚期患者CA-125水平高于早期,而子宫内膜异位症相关卵巢癌(EAOC)患者低于非EAOC患者[7];CCCO单侧居多,双侧少见,常伴有血栓事件、恶性高钙血症等。

2. 组织病理学和分子学特征

现已知CCCO由富含糖原的细胞、透明细胞和鞋钉细胞组成,癌细胞呈腺管样,乳头状或混合排列;免疫组化显示CK7阳性,CK20阴性,雌/孕激素受体和p53阴性;分子特征包括:WT1基因和WT1反义启动子甲基化,BRCA1和BRCA2突变,ARID1A高表达,PIK3CA和TERT高频突变等,近来发现HNF-1β是CCCO的理想标志物[8]。

3. CCCO的预后及复发模式

尽管CCCO患者发病年轻,早期发现,但预后不良。大型研究报告显示I期CCCO患者5年OS为76%-85%,Ia期接近90%,术中瘤体破裂者所致的Ic期患者比Ia期患者预后差,但比高风险Ic期患者(细胞学阳性或卵巢表面受累)预后好[9];Memorial Sloan Kettering报道术中瘤体破裂所致的Ic期患者3年OS为96.2%,而高风险组为71.9%[10],多因素分析显示:腹水细胞学是I期CCCO独立不良预后因素[7]。

晚期CCCO对标准化疗方案反应率低,预后差。Sugiyama等在回顾性分析中证明III期CCCO患者OS比SC患者更差[11];一项荟萃分析包括7项随机试验,纳入8704例Ⅲ/Ⅳ期EOC患者,221例III/IV期CCCO患者中位OS为21.3个月,而SC为40.8个月[12];来自希腊肿瘤协作组的经验,晚期CCCO患者5年OS 为32%;Ku FC[7]等研究得出相同的结论,同时发现CCCO患者5年复发后生存率(SAR)显著低于SC,即使是I期患者复发,预后也很差;Winter等回顾性研究发现年龄、体能状况、残留灶是CCCO患者的独立预后因子,无论PFS还是OS,CCCO患者预后比SC更差[13]。

Orezzoli[14]论证EAOC患者预后较好,Erzen[15]支持上述观点。但Bai研究发现EAOC患者临床结局优于非EAOC(5年RFS:66.5% vs 51.3%;5年OS:85.9% vs 75%),但无统计学意义(P = 0.058,P = 0.072);Cutt[16]研究认为EMs并不能预测CCCO患者的预后。EMs对于CCCO预后的意义尚需更多数据。

复发模式 Kaur S[17]等回顾性分析了51例CCCO患者的临床资料,I-II期34例,III-Ⅳ期17例,给予标准治疗后18例复发(35.2%),其中4例Ia,8例Ic,6例III期,PFS小于6个月者9例,6-12个月者4例,超过12个月者5例,复发后中位生存期仅14个月。尽管CCCO诊断时多属早期,但有复发倾向,复发患者预后不良。

4.CA125的预测价值

EOC患者化疗前后CA-125正常化的预后价值比较明确,Meyer[18]认为CA-125第3程化疗后正常化有最大预测意义;Zorn[19]证实化疗前CA-125正常化是晚期EOC患者RFS独立预后因子;III期随机研究发现第2程化疗前CA-125正常化与晚期SC患者死亡率下降有关[20]。来自国内的多中心研究包括375例完成初始手术及标准化疗的CCCO患者,回顾性分析发现治疗前CA-125绝对值与复发和生存无关,连续测定CA-125有预后意义,CA-125正常化时间越晚预后越差,第2程化疗前CA-125正常化是RFS和OS的反映节点:第2程化疗前CA-125正常化的患者5年RFS和OS分别为90.1%和94.0%,第2程化疗前CA-125正常化与2-6程化疗后CA-125正常化的患者相比,5年RFS和OS分别从82.1%降至2.3%、95.2%降至50.1%,CA-125从未正常者5年OS低至36.7%。可见,治疗后CA-125水平是监测疾病进展的有效指标,第2程化疗前CA-125正常化可能是预测RFS和OS的有利因素[7]。

二、CCCO治疗方法探讨

1.CCCO的手术治疗及辅助治疗

CCCO的治疗与其他类型EOC相同,早期患者应进行全面的分期手术,晚期患者尝试最大限度减瘤术。初次肿瘤细胞减灭术后残留灶与OS密切相关[21],这在CCCO中更为突出,Ku FC研究结果显示:CCCO患者有残留病灶者,5年肿瘤特异性生存率显著低于SC,无残留病灶者优于SC,二次肿瘤细胞减灭术可改善复发性卵巢癌患者的预后,突出了最大限度减瘤的重要作用[22]。

由于没有充分数据,早期CCCO治疗缺乏共识,辅助治疗方法多种多样,包括辅助化疗(CT)、放疗(RT)以及综合治疗[23],由于CCCO属高危类型,IA期患者亦推荐CT,铂类和紫杉类药物是EOC标准一线化疗方案,反应率高达60%-80%,明显改善PFS和OS,但在CCCO反应率低,仅为18 - 56%[24]。在回顾性研究和II期RCT临床试验中,伊立替康曾被认为是有前途的候选药物,但JGOG 3017 III期RCT试验,也是CCCO首项国际间临床试验,比较紫杉醇联合卡铂(TC)与伊立替康联合顺铂(CPT-P)的临床疗效,中位随访44.3个月,组间PFS和OS无显著性差异;JGOG3016试验显示II-IV 期EOC患者接受紫杉醇周疗联合卡铂每3周给药优于传统方案,可改善PFS和OS,但CCCO亚组分析并不理想[25],至于非铂类化疗,意大利多中心试验(MITO-9)中12例患者接受吉西他滨化疗,反应率为66%(优于拓扑替康和脂质体阿霉素)[26]。 

CCCO病变往往局限于盆腔,对标准化疗方案抵抗,辅助RT可能有效。Hoskins回顾性分析了不列颠、哥伦比亚、加拿大241例早期CCCO患者,约半数患者3程CT后给予RT,对照组接受6程CT治疗,分层分析显示RT似乎可以改善高危患者的生存[ 27 ];Hoskins认为部分Ic / II期CCCO患者术后辅助RT可防止盆腔复发,改善生存[28]。但Hogen L[29]2016年评估了辅助RT对于早期CCCO患者生存的影响,163名I-II期CCCO患者中44例(27%)患者接受RT,其中37例接受联合放化疗,7例仅行RT,119例患者未行放疗,多因素分析显示RT与PFS或OS无关,辅助RT对于I-II期CCCO患者没有生存获益,高风险患者结论也是如此。可见,早期CCCO患者辅助RT的作用还需进一步验证。

2.CCCO的靶向治疗初探

开发新的药物是解决CCCO化疗抵抗的关键[30],其中包括多种靶向药物:(1)靶向 PI3K/AKT/mTOR信号通路 CCCO中PIK3CA突变频率为40 %,mTOR通路活化率为86.6 %,mTOR抑制剂依维莫司对于CCCO 可能有效;(2)VEGF靶向途径 Mabuchi在体外和体内的CCCO模型中证实了贝伐单抗的疗效,可能是潜在的治疗靶点,一些小样本的临床研究表明:舒尼替尼可有效治疗CCCO;(3)肝细胞核因子β(HNF-1β) HNF-1β在子宫内膜异位症和CCCO中特异表达,下调HNF-1β表达可致CCCO细胞凋亡,HNF-1β依赖途径可能参与糖原的合成,解毒及化疗抵抗,其基因调控机制需进一步研究;(4)ARID1A靶向途径 ARID1A免疫缺陷是肿瘤发生的早期事件,Chandler 研究表明ARID1A-PIK3CA 突变共存促进CCCO的发生,确切机制尚不清楚,目前尚无ARID1A靶向药物;(5)AnxA4靶向途径 AnxA4可诱导化疗耐药[31],AnxA4中和抗体与铂类药物联合应用可望发挥更大的作用;(6)ZNF217基因途径  CCCO中ZNF217 过度表达率为20 %,Rahman 认为 ZNF217基因过表达与CCCO淋巴结转移有关,小干扰RNA封闭ZNF217可抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭[32]。

总之,CCCO较SC预后更差,对于CCCO患者应尽量做到理想的肿瘤细胞减灭术,达到无肉眼残留,目前仍然推荐以紫杉醇联合卡铂为一线化疗方案,早期CCCO患者辅助RT的作用有待进一步研究。另外,深入研究CCCO分子机制,有利于个体化治疗,优化生存结局。

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