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2018FIGO癌症报告 | 卵巢、输卵管与腹膜癌(二)

2018-11-05 18:37 来源: 中国妇产科网 作者: 中国妇产科网 浏览量: 334

3.筛查

到目前为止,仍没有证明能够降低卵巢、输卵管或腹膜癌的死亡率的行之有效的筛查方法。基于在普通女性人群或者高危人群中所实施的试验,使用CA125、盆腔超声和盆腔检查的研究,均未能达到可以接受的敏感性和特异性水平。美国预防服务工作组(US Preventive Services Task Force) 反对对无症状的女性使用盆腔检查、盆腔超声或者血清学肿瘤标志物进行卵巢癌筛查。由于疾病发病率(prevalence)低以及缺乏高质量的筛查方法,很可能获得的就是假阳性结果,导致不必要的干预。最近,一项多模式筛查方法的研究,在卵巢癌高危妇女中,依据卵巢癌算法(ovarian cancer algorithm,ROCA)风险,采用CA125每4个月和每年或根据ROCA提示更早些经阴道超声进行检查,结果报告,这种筛查方法与首次手术时大体积病变发生率低,以及术后无残留病变率高相关。考虑到即使完全切除病灶,大部分卵巢癌晚期妇女化疗后也会复发,这种筛查似乎并不是替代降低风险手术的好方法。该筛查研究的作者得出的结论是,降低风险的输卵管卵巢切除术仍是卵巢癌/输卵管癌高危女性的治疗选择。

应当鼓励,存在遗传学高危因素的女性,考虑行降低风险的双侧输卵管卵巢切除术,因为对于这类人群,这是降低死亡率最有效的方法。ACOG公告已经推荐,无遗传学风险而且有保留卵巢意愿的妇女,可考虑行机会性(在有临床指征行子宫切除术时)双侧输卵管切除术,作为降低以后发生高级别浆液性癌风险的手段。

4.诊断

初次诊断时,上皮性卵巢癌局限于卵巢或输卵管的患者预后很好。症状通常极为隐匿,早期和晚期病变患者的症状持续时间相差无几。这可能反映了不同组织学亚型不同的生物学行为;例如,发病时,1级浆液性、透明细胞性、粘液性和子宫内膜样癌发病时(at presentation)常为早期,而高级别浆液性癌最常为Ⅲ期,因其为更具侵袭性癌的早期播散。在更为年轻的伴有盆腔肿物或可疑卵巢增大患者中,肿瘤标志物如人绒毛膜促性腺激素(hCG)和α-甲胎蛋白(AFP)必须检查,用于排除生殖细胞肿瘤。

所有上皮性“卵巢”癌中大约2/3,在诊断时已是III期或IV期。表现的症状包括隐隐约约的腹部疼痛或不适、月经不规则、消化不良以及其他轻微的消化功能紊乱,这一切可能仅持续几周。随着疾病的进展,腹水所致的腹胀和不适通常加重,也可能伴发由于腹压增加或液体渗出至胸腔所出现的呼吸系统症状。异常阴道流血是并不常见的症状。

浆液性的输卵管癌及腹膜癌与卵巢癌表现一样。过去的分析多有偏差,因为许多输卵管癌曾经假定是起源于卵巢。

必须收集详细的病史以明确可能的危险因素,其他癌瘤病史,以及肿瘤家族史。然后,完整的体格检查,包括一般查体、乳房、盆腔和直肠指检,都是必须做的。术前应做胸部X光排查胸腔积液,应行腹部和盆腔CT扫描以明确腹腔内病变的范围。然而,在没有腹盆腔外病变的患者,影像学扫描并不能代替剖腹的手术分期(surgical staging with laparotomy)。肿瘤标志物包括CA125、癌胚抗原(CEA)应考虑检测。血清CA125滴度高,最常见的诊断为上皮性卵巢、输卵管或腹膜癌。

原发于胃或结肠而转移到卵巢的肿瘤可能与卵巢癌相似,如果CEA升高,应该考虑到这种可能。CA125:CEA比值超过25:1更倾向于卵巢原发肿瘤,但不能完全排除原发于胃肠道的肿瘤。

因为患者常常处于乳腺癌高发年龄组,也应考虑行乳房X光检查。症状提示肠癌可能,结肠镜检查就是有指征的。

以下因素意味着恶性肿瘤存在的可能,在临床评估肿块时,是有帮助的:

1.患者年龄(年轻者为生殖细胞,年长者为上皮性恶性肿瘤)。

2.双侧性。

3.临床上,肿瘤固定。

4.腹水。

5.超声表现混杂,特别是有实性区域。

6.CT扫描所见转移性结节。

7.肿瘤标志物升高。

5.初次手术

一般而言,上皮性卵巢、输卵管和腹膜恶性肿瘤的预后是受以下因素独立影响的:

1.诊断时的癌分期。

2.组织学类型和分级。

3.肿瘤细胞减灭手术(cytoreductive surgery)后,残留病灶的最大直径。

5.1剖腹探查分期(staging laparotomy)

剖腹手术全面探查分期,是早期处理的重要部分。如果术前怀疑是恶性肿瘤,应进行剖腹探查术。如果没有肉眼可见的或可触及的转移证据,为充分分期,应实施如下步骤:

1.认真评估所有腹膜表面。

2.收集任何的腹腔液或腹水。如果没有腹腔液,应行腹腔冲洗。

3.结肠下大网膜切除术。

4.选择性地行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除,如果恶性肿瘤为单侧应至少行同侧淋巴结切除。

5.任何可疑的病变、肿物或粘连,均应活检或切除。

6.对正常腹膜表面随机活检,包括右侧横隔下、膀胱反折、子宫直肠窝、左右结肠旁陷凹及双侧盆腔侧壁。

7.在大多数病例,应行经腹全宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术

8.粘液性肿瘤,应行阑尾切除术。

进入盆腹腔后,腹腔液应送细胞学检查。如没有腹水,应行腹腔灌注冲洗送细胞学检查。

随后,剖腹手术应该仔细检查腹腔内容物,包括所有的腹膜表面。除了可疑的部位,应对膀胱腹膜反折、子宫直肠窝、两侧结肠旁沟、横隔下表面及双侧盆腔侧壁进行活检。原发肿瘤,若局限于卵巢,应检查有无囊壁破裂。除了全宫切除术加双侧输卵管卵巢切除术,必须对所有明显的肿瘤部位尽可能切除。大网膜、盆腔和腹主动脉旁淋巴结也应切除并送组织学检查。

更为年轻的妇女,生育可能是问题的关键所在。对于这些患者,应在知情同意后,考虑行保守性手术(conservative surgery),保留子宫和对侧卵巢。

在着手处理年轻生育年龄妇女盆腔肿块时,临床判断非常重要。一般而言,如果高度怀疑为恶性肿瘤,开腹探查手术是有指征的。如果怀疑更有可能是良性病变,肿瘤标志物(包括hCG和AFP)均正常,腹腔镜手术可能更为合适。为了尽快继续实施明确的手术(definitive surgery),任何可疑病变进行活检,获得冰冻切片。

应尽所能对卵巢和输卵管进行全面评估,以确定肿瘤来源部位。如果肉眼可见,整个输卵管,尤其是远端部分,应送病理,并采用SEE-FIM(sectioning extensively examining the fimbriated end)方案进行检查。应仔细检查卵巢,有无并存的子宫内膜异位囊肿、腺纤维瘤或其他可能作为肿瘤发生瘤巢(nidus)的良性病变。

5.2晚期病变的肿瘤细胞减灭术(减瘤术)

5.2.1.初始减瘤术(debulking)

至少有三分之二的卵巢癌患者,表现为III期或IV期病变。这可能会影响患者的精神状态和手术适应性。然而,影响晚期卵巢癌患者最重要的预后指标是,手术减瘤之后残留病灶的体积。因此,内科情况允许的患者,一般应接受初次剖腹探查术,包括经腹全宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术,以及最大限度地实施理想的肿瘤细胞减灭术。这可能需要肠切除,偶尔,部分或全部切除其他器官。尽管些许改善无进展生存(PFS),与仅切除肿大淋巴结术相比较,系统的非肿大淋巴结的盆腔及主动脉旁淋巴结切除术,却没有改善总的生存。A级证据

5.2.2.中间型减瘤术(interval debulking)

对有选择的细胞学证实的ⅢC期和IV期病变患者,可能不是很适合手术,可考虑先给予3-4个周期的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT),然后,行中间型减瘤术(interval debulking surgery,IDS)和追加后续化疗,这正如EROTC和CHORUS试验所展示的。这两项前瞻性随机对照试验表明,对于有选择的病人,与首次肿瘤细胞减灭术相比,新辅助化疗后行中间型减瘤术(interval debulking surgery,IDS)有一致的生存率,且术后病率(morbidity)更少。NACT后行IDS尤对于精神状态差,合并明显并发症,内脏转移,和大量胸腔积液和/或腹腔积液患者有帮助。在经选择的患者认为难以实施理想的初次肿瘤细胞减灭术,尤其是如果初次手术不是由妇科肿瘤专家实施者,也可以在给予2-3个周期全身化疗后,再考虑行中间型减瘤术。新辅助治疗后残留肿瘤的病理评估能够对残留病变以及病理学反应进行评估。最近的资料表明,具有良好病理学反应的病人预后更好。Bohm等已经摸索并验证了一个评估新辅助化疗后反应的组织病理学评分系统,该学者曾报道过基于三级系统的化疗反应评分(chemotherapy response score,CRS)标准。CRS评分3分(完全或接近完全病理学反应)与更好的预后相关。最近,一个独立的西澳大利亚队列研究已经验证了这些结果。

6.化疗

6.1早期癌的化疗

充分肿瘤分期的IA、IB期、分级为1-2级的上皮性卵巢癌患者,预后非常好;辅助化疗并没有提供更多的益处,因此,没有指征。尽管对于全面手术分期的IA和IB期妇女,化疗的绝对生存益处一直有争议,但对分化程度更差的肿瘤以及ⅠC期病变患者,大多数给予铂类为基础的辅助化疗。所有II期病变患者均应接受辅助化疗。虽然I期病变患者的理想的化疗周期数没有明确界定,但通常给予3与6个周期的化疗。妇科肿瘤学组(GOG)157的研究提示,卡铂加紫杉醇3个周期效果与6个周期相当;然而,亚组分析表明,高级别浆液性癌患者,6个周期似乎更好。

没有证据支持需对输卵管原位癌行辅助治疗,因而,并不推荐。A级证据

6.2晚期卵巢癌的化疗

初始行肿瘤细胞减灭术的患者,应在术后接受化疗(表3)。公认的标准治疗方案为:6个周期以铂类为基础的联合化疗,即铂类(卡铂或顺铂)和紫杉烷(泰素或多西他赛)。因为神经毒性少,对于明显紫杉醇过敏或化疗早期便出现感觉神经病变的患者,多西他赛是一项选择,但骨髓抑制比紫杉醇更多见。SCOT-ROC(苏格兰妇科肿瘤试验组)的研究,将1077例上皮型卵巢癌IC-IV期患者随机分配使用紫杉醇或多西他赛。多西他赛的效果与紫杉醇相似。中位无进展生存期为15.1月和15.4月。MITO 2 试验将800多例患者随机分配,接受卡铂加脂质体多柔比星(liposomal doxorubicin,PLD)或卡铂加紫杉醇化疗。卡铂/PLD与卡铂/紫杉醇中位无进展生存期分别是19.0月和16.8月(HR 0.89; 95% CI 0.72-1.12; P=0.32)。卡铂/PLD化疗反应率相似,但有不同的毒性作用(更少的神经毒性作用和脱发,而血液学副反应更多),对不能使用紫杉醇的患者,也可以是一项选择。

虽然已经显示,在有选择的满意减瘤术的III期卵巢癌患者,腹腔化疗与无进展生存期和总的生存期改善有关,但在美国以外未被广泛使用,这是因为担心增加化疗毒性和导管相关的问题,而且获益也仍然存在争议。GOG172研究在III期卵巢或原发性腹膜癌且无残留病灶直径大于1cm患者中,比较静脉注射紫杉醇加顺铂与静脉注射泰素联合顺铂加泰素腹腔化疗的效果。腹腔化疗组中,仅42%的患者完成计划中6个周期的治疗,但该组的无进展生存时间延长了5.5个月(23.8 vs 18.3个月;P= 0.05),总的生存期延长了15.9个月(65.6 vs 49.7个月,P= 0.03)。A级证据

表3  晚期上皮性卵巢癌化疗:推荐方案a

表1.jpg

缩写:AUC,由Calvert等与Nagao等方法提供的曲线下面积。

aReproduced with permission from Berek et al., p.510.

b老年、体弱或精神状态差

最近,GOG252试验报道,在超过1500例理想的II-III期患者中,使用不同的方案治疗,包括静脉和腹腔内顺铂、卡铂与紫杉醇的不同的联合,以及联合贝伐单抗,中位无进展生存期接近27-29个月。治疗方组包括每周一次静脉注射卡铂 AUC6/紫杉醇80mg/m2;每周一次腹腔内注射卡铂AUC6/静脉注射紫杉醇80mg/m2;第一天静脉注射紫杉醇135 mg/m2/第二天腹腔内注射顺铂75mg/m2/第八天腹腔内注射紫杉醇60mg/m2。另外,每个治疗组都静脉注射贝伐单抗15mg/kg,在化疗第2到第6周期,然后,从第7到第22周期,单纯贝伐单抗。意向治疗分析后,中位无进展生存期分别是24.9个月(静脉注射卡铂)、27.3个月(腹腔内注射卡铂)、26.0个月(腹腔内注射顺铂)。限于理想的III期肿瘤以及无残留病灶患者的分析发现,在所有组中,中位无进展生存期可有31-34个月。与之比较,GOG172试验比较了卵巢癌腹腔化疗和静脉化疗方案,发现顺铂腹腔化疗的无进展生存期为23.8个月(静脉化疗为18.3个月),总体生存率得到改善,更倾向于腹腔化疗。另外,GOG172试验中,无残留病灶者中位无进展生存期是60个月。与GOG172研究中的顺铂化疗方案的不同之处在于,剂量由100mg减少到75mg,静脉滴注时间更短,从24小时降至3小时。若使用腹腔化疗,接受毒性作用增加的事实,遵循GOG172的方案,而不是更低顺铂剂量的改良方案会更合适。

静脉卡铂加紫杉醇或顺铂加紫杉醇腹腔给药(使用GOG172方案)的联合化疗,均是晚期病变患者标准治疗的选择,有证据支持在经选择的患者加用贝伐单抗。这些药物静脉途径或腹腔给药的优缺点,都应与患者讨论。腹腔化疗仅适用于理想的减瘤术且残留病灶小于1cm的晚期病变患者。应该只是在具有腹腔化疗经验的中心实施。

推荐的静脉化疗剂量和安排:卡铂(起始剂量AUC 5-6),和紫杉醇(175mg/m2),每3周一次,行6个周期;或剂量密集方案,卡铂AUC 6,每3周一次,6周期,加紫杉醇80mg/m2,每周一次。日本GOG(JGOG)报道了后一个方案的结果,以及阐明改善无进展生存和总体生存期。一项意大利试验(MITO-7)探讨不同的化疗方案,每周卡铂(AUC 2mg/ml/分钟)加每周紫杉醇(60mg/m2,与卡铂(AUC 6mg/ml,每分钟,每3周一次)加紫杉醇(175mg/m2)进行比较。每周一次的治疗方案与传统方案相比较并不能显著改善无进展生存期(18.8个月 vs 16.5个月;P=0.18),但与更好的生活质量与更少的毒性副作用有关。在非日本人群探讨剂量密集紫杉醇方案的ICON8结果最近已公布。主要为欧洲病人的超过1500名患者,被随机接受三种方案之一。第一组;卡铂AUC 5/6加紫杉醇175mg/m2每三周一次;第二组,卡铂AUC 5/6 每三周一次加紫杉醇80 mg/m2每周一次;第三组,卡铂AUC 2加紫杉醇80 mg/m2周一次。所有病人都接受新辅助化疗以及计划中的中间型减瘤术,或首次肿瘤细胞减灭术后接受化疗。剂量密集方案并未发现获益。三周计量的无进展生存期是24.4个月,而方案二、三的无进展生存期分别是24.9个月和25.3个月。这些结果与JGOG试验相差甚远,似乎最可能的解释是两个族群药物基因组学的差异。

腹腔化疗推荐的剂量和安排是,第1天紫杉醇135 mg/m2静脉注射,随后第2天,顺铂100 mg/m2腔注射,最后第8天,紫杉醇60 mg/m2腹腔注射,如果能耐受,每3周一次,共6个周期。许多中心将顺铂的剂量由GOG172中的100 mg/m2改为75 mg/m2,以减少其毒性,但根据前面讨论的GOG262的结果,这一点收到质疑。其他中心,用卡铂(AUC5-6)代替方案中的顺铂,而且同样缺乏应用证据的附加说明。卡铂腹腔内化疗正在JGOG试验中进行评估,不久的将来应有结果。

贝伐单抗7.5-15mg/kg,每3周一次,可以添加到这些方案中。两项研究已经报告,在采用卡铂、紫杉醇和同期贝伐单抗方案治疗后,患者接受贝伐单抗维持治疗,无进展生存时间略微但具有统计学意义上的增加。尚无证据表明,总的生存可从中获益,但一项卵巢肿瘤国际合作7(international collaboration on ovarian neoplasms,ICON7)试验的亚组分析业已报告,在手术不满意的III期与IV期患者,可以改善中位生存期(30.3 vs 39.4个月)。贝伐单抗的作用、最佳剂量(7.5mg/kg vs 15mg/kg)、使用时机(原发性抑或复发性疾病)和持续治疗时间仍然存在争议。

Van Driel等最近报道了一项包含245例卵上皮性卵巢癌的随机对照试验,研究中的病人都接受三周期的新辅助化疗加中间型减瘤手术。随后,这些病人被随机分到两组,接受3或更多周期的紫杉醇与卡铂,加或不加腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)。中间型减瘤术后加上HIPEC,其结果是无复发生存期(14.2个月 vs 10.7个月)以及总体生存期(45.7个月 vs 33.9个月)更长,而不会导致不良反应发生率更高。这些结果令人兴奋,也带来一些重要的问题。不幸的是,该研究并未将单纯腹腔内顺铂化疗而不加HIPEC作为一个研究组,因此,无法知道生存率的改善是因为单纯增加的腹腔顺铂化疗还是HIPEC。

由于内科合并症或年龄较大,可能不能耐受联合化疗的患者,可行单药卡铂(AUC5–6)静脉注射治疗。

对紫杉醇有严重过敏反应的患者,可使用替代的有效药物(例如多西泰素、纳米微粒紫杉醇,或脂质体多柔比星)。卡铂在一线的背景下使用,出现过敏非常少见,但可以在10%-20%多线使用以铂类为基础化疗的复发患者出现。

卡铂过敏的患者,可以尝试脱敏,根据过敏反应的严重性,或改用顺铂(50–75mg/m2),这可以是一种选择,但仍然有出现严重过敏反应的风险。

所有晚期病变患者,治疗模式相似,根据治疗毒性,调整药物剂量。面对精神状况非常差或者伴随肾功能损害的患者,考虑应用联合化疗要谨慎。

6.3维护化疗

差不多80%对一线化疗方案有反应的晚期病变患者会复发。在这些病人中初次治疗后立即给予维持化疗以努力减少复发率,已有数个已经实施的试验,用以明确这样做是否获益。这些结果均是阴性,尚无证据支持完成一线治疗后的维持化疗。

6.4 PARP抑制剂

已有良好的证据支持,PARP抑制剂作为铂类敏感的复发性卵巢癌化疗反应后的维持治疗,以及对于有选择的复发性卵巢癌的单药疗法。具有BRCA突变(胚系及体细胞)的病人获益最大,但肿瘤具有同源重组缺陷(HRD)的亚组病人也能从PARP抑制剂治疗中获益;一直存在的挑战是如何更好地识别出这些病人。这些试验的结果总结如表4 。读者可参考本增刊中Basu等所撰写的有关靶向治疗章节,以进一步讨论PARP抑制剂。

表4  PARP抑制剂维持治疗的三期试验中的无进展生存期终点

表2.jpg中国妇产科网.jpg