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普通风险人群的宫颈癌筛查:美国癌症协会2020年指南更新(节选)

2020-12-10 17:34 来源: 中国妇产科网 作者: 中国妇产科网 浏览量: 2906

翻译:南京鼓楼医院 吴婵 王慧焱

 

摘要:美国癌症协会(ACS)建议具有宫颈的个体在25岁时开始子宫颈癌筛查,并每5年到65岁之间接受主要人乳头瘤病毒(HPV)检测(首选);如果无法进行主要HPV检测,25至65岁的个体则应每5年进行一次联合筛查(HPV检测结合细胞学检查)或每3年一次单独的细胞学筛查(可接受)(强烈推荐)。ACS建议年龄在65岁以上在过去25年内没有宫颈上皮内瘤样变2级或更严重病史,且在过去10年中有足够的阴性筛查史的患者,停止所有子宫颈癌筛查(推荐)。与2012年的建议相比,这些新的筛查建议在以下4个重要方面有所不同:1)首选的筛查策略是每5年进行一次主要HPV检测,仅在无法进行美国食品和药物管理局批准的主要HPV检测的情况下,才可以接受联合筛查和细胞学筛查;2)建议开始筛查的年龄是25岁而不是21岁; 3)建议从25岁开始而不是30岁开始进行主要HPV检测以及在无法进行主要HPV检测时的联合筛查或细胞学筛查;4)指南是过渡性的,即本指南虽然提供了联合筛查或细胞学筛查的选择,但一旦可以无障碍地获得用于宫颈癌筛查主要HPV检测的方法,则应将联合筛查或细胞学筛查淘汰。审查了与其他相关问题有关的证据,未对筛查间隔、终止筛查年龄或标准、基于疫苗接种状况的筛查或子宫切除后筛查的建议进行任何更改。对HPV和/或细胞学筛查阳性的个体的随访应遵循2019年美国阴道镜和宫颈病理学协会基于风险的宫颈癌筛查结果异常和癌前病变管理共识指南。

关键词:宫颈肿瘤,子宫颈肿瘤,指南,大量筛查,预防和控制

1.介绍

自20世纪中叶以来,宫颈癌的发病率和死亡率在美国已显著下降,这在很大程度上是得益于1950年代开始的广泛宫颈筛查。然而,在2020年,美国估计将诊断出13,800例浸润性宫颈癌病例及4290例宫颈癌死亡,并且种族差异和社会经济地位差异持续存在。这些差距以及在非西班牙裔白人中鳞状细胞宫颈癌的发病率的增长和非西班牙裔白人中某些年龄段的晚期宫颈癌的发病率增加,强调了增加、获取和遵守针对一级和二级预防推荐筛查方法的需求。

多年来,随着对疾病自然史,对高危人乳头瘤病毒(hrHPV)类型感染的因果关系的了解以及不断变化的筛查测试技术的影响,对宫颈癌筛查的建议不断发展。重大变化包括开始筛查的年龄增加,放弃参考首次性生活时间决定首次筛查年龄的建议。延长了筛查间隔,并将HPV检测纳入筛查方案。美国癌症协会(ACS)指南的前次更新于2012年,是ACS、美国阴道镜和宫颈病理协会(ASCCP)和美国临床病理学会的联合指南。

在此版ACS子宫颈癌筛查指南更新中,我们建议子宫颈癌筛查应开始于25岁时宫颈的中等风险个体,并于65岁时停止,并且常规筛查的首选策略是每5年进行一次主要HPV检测(表1)。我们强调,美国正处于从细胞学检测到HPV检测的过渡时期,并且短期内,无论是单独检测还是作为联合筛查的一部分,细胞学检测都将继续发挥作用,直到单独主要HPV检测被接受。在这里,我们将详细讨论这些挑战、质量保证问题、持续的差异,需要显着改善有记录的坚持筛查的老年人停止筛查时间,以及未来的趋势,例如HPV疫苗接种对疾病的预期影响以及HPV检测自我取样在筛查中的潜在作用等(表1)。

表1.png

2.当前和既往的美国癌症协会(ACS)宫颈癌筛查指南的比


宫颈癌筛查的建议


ACS 2020

ACS 2012

年龄<25岁

不推荐筛查

从21岁开始每3年进行一次细胞学检查

25-65岁

从25岁开始,每5年进行一次主要HPV检测(首选)

每3年进行一次细胞学检查直到29岁


使用FDA批准的HPV检测进行初筛

30-65岁,转换为联合筛查(首选),或每3年进行单独细胞学检查(可接受)


每5年进行一次共同筛查或每3年进行一次细胞学检查是可接受的选择

不建议仅通过主要HPV检测进行筛查


仅在有限制或无法获得主要HPV检测的情况下,进行联合检测或单独细胞学检测是可以接受的;随着美国向主要HPV检测的过渡,将来的指南中将不再推荐联合筛查或单独细胞学筛查宫颈癌



有关阳性结果的管理和后续监测,请参阅ASCCP 2020基于风险的管理共识指南(Perkins,2020)


65岁以上

如果先前已有充分的阴性筛查结果,请中止筛查

经过足够的阴性先前筛查后停止筛查


年龄大于65岁且没有先前筛查结果的个体应继续筛查,直到满足停筛标准



足够的先前阴性筛查目前定义为在过去10年中连续2次HPV检查阴性,或连续2次联合筛查阴性,或连续3次细胞学筛查阴性,在3-5年内有最近检查结果,具体有效时间取决于筛查方式。


子宫切除术后

没有子宫颈,且在在过去的25年中没有CIN2或更严重病史,无宫颈癌病史的个体应停止筛查

非因宫颈癌原因的子宫切除术后(切除子宫颈)、无宫颈癌或严重癌前病变史,则不进行筛查

HPV疫苗接种

遵循针对特定年龄的筛查建议(与未接种疫苗的个体相同)

遵循针对特定年龄的筛查建议


表3.png

 

 2.推荐建议

ACS建议具有子宫颈的个体在25岁时开始宫颈癌筛查,并每5年进行一次主要HPV检测直至65岁(首选)。如果无法进行主要HPV检测,则应每5年对25-65岁年龄段的个体每5年进行一次联合筛查(HPV检测结合细胞学检测)或每3年进行一次细胞学筛查(可接受)(表1)。

因为在某些情况下可能无法获得FDA批准的主要HPV检测,联合筛查或仅细胞学筛查是可接受的宫颈癌筛查选择。随着美国向主要HPV筛查的过渡,将来的指南将不再将联合筛查和单独细胞学筛查用于宫颈癌筛查。

此子宫颈癌筛查的建议适用于无症状的具有子宫颈的个体,无论其性生活史或HPV疫苗接种状况如何。该建议是根据GDG的宫颈癌筛查利大于弊的判断,并已证明现有检测方法对筛查结果的有效性。基于在小于25岁的妇女中宫颈癌的发病率和死亡率低,短暂感染的发病率高,且其治疗会对产科产生不良后果的风险,以及决策分析表明25岁开始筛查有利疾病的益险平衡,因此强烈建议从25岁开始进行以主要HPV检测为筛查方式的宫颈癌筛查(首选),或者由于美国正在向主要HPV检测过渡,因此可使用以前建议的每5年进行一次联合筛查或每3年一次的细胞学筛查的筛查策略(可接受)。参照以前的宫颈癌筛查建议,个体的宫颈筛查不需比推荐的检测间隔更频繁。

2.1 宫颈癌筛查的开始年龄

随着人们对宫颈疾病的自然病史和HPV的因果关系有了更深入的了解,开始宫颈癌筛查的推荐年龄也亦随之进展。上个世纪的早期指南设定的开始筛查年龄为20岁,然后是18岁开始筛查,随后为21岁(对于未进行阴道性交的女性);但如果在这些年龄之前发生性行为,则开始筛查年龄应相应提前。自2010年以来,ACS和其他组织一直建议不论第一次阴道性交的年龄如何,宫颈癌筛查均应从21岁开始(且不得早于此)。

在此子宫颈癌筛查指南更新中,ACS现在建议子宫颈癌筛查始于25岁。

2018年USPSTF更新的宫颈癌筛查建议中针对起始年龄>21岁的策略,并无相应的证据审查和决策分析。但对大于和小于30-35岁进行主要HPV检测人群进行了比较,也对不同年龄段人群从细胞学方法转向HPV筛查的策略进行了决策分析。

在进行任何指南更新时,应在重新检查以往建议的基础上,根据当前的疾病负担评估(图1-3)和利弊平衡的证据支持估计其相关性。在20-24岁和25-29岁的人群中大约有1100万女性。20-24岁女性的子宫颈癌总负担相对较小,在该年龄组中新增诊断约占所有新增病例的0.8%,此比例在25至29岁的女性中则为4%(图1)。20-24岁女性宫颈癌的死亡率为0.5%,25-29岁女性宫颈癌死亡率为3%(图3)。目前尚不清楚在20-24岁妇女中,有多少宫颈癌归因于高危因素(例如,免疫抑制且/或艾滋病毒阳性的个体,这类人群将适用不同的筛查建议)。

表4.png

还考虑了不同年龄段的高级别宫颈异常的患病率和HPV感染的自然史的证据。HPV感染的患病率与感染的发生率(性行为开始后不久)和感染的持续性有关。在25岁以下的女性中,hrHPV感染的发生率和患病率最高,通常随着年龄的增长而降低。在年轻女性中,HPV感染的发生率相对较高,但感染的持续性和进展几率较低,同老年组相比,异常增生的逆转率较高。如前所述,大多数感染不会持续或进展为癌前病变,但似乎在相对较短的时期就会自然消退(<2年)。使用大量临床数据进行的研究显示,其癌症风险几乎为零,且在25岁以下的女性中,宫颈癌前异常的检出率最低。

观察性研究报告表明,与≥25岁的女性筛查相比,21-24岁的女性筛查对降低浸润性疾病的发病率几乎没有益处。预计大部分可治愈的病灶有望消退。导致可能高比率的过度治疗和相关伤害(包括潜在的不良产科结局),以及对该年龄组筛查阳性妇女的宫颈异常进行后续的检测和治疗。

在补充建模分析中(表4),从25岁开始进行主要HPV检测筛查,相比于从21岁开始单独细胞学筛查然后在25岁时转为主要HPV检测,其保留了>99%的生命年(分别为64193 VS 64195),阴道镜检查次数更少(1775 VS 1826)。此外,与仅从21岁开始行单独细胞学筛查并在30岁时切换为共同筛查的策略相比,在25岁时开始进行主要HPV检测筛查的结果显示,其宫颈癌病例预防增加了13%,宫颈癌的死亡病例预防增加了7%,并获得了相似的生命年(64,193 VS 64,194),阴道镜检查仅增加了9%,但总体上减少了45%的筛查(HPV或细胞学筛查)。此外,随着HPV疫苗接种覆盖面的扩大以及越来越多的HPV疫苗接种妇女达到开始接受筛查的年龄段,阴道镜检查率将随之下降。

原始证据审回顾来源,没有正式说明疫苗接种状况,但报告发现有限的证据表明针对特定hrHPV类型的疫苗接种如何影响筛查结果。补充文献综述确定了几项观察性研究,报告说与未接种疫苗的个体相比,接种疫苗的个体CIN2+和hrHPV感染的风险降低了,尤其是当疫苗接种发生在15岁之前。并且美国最近的报告还表明,自从引入HPV疫苗接种以来,年轻女性中CIN2+和hrHPV的检出率呈下降趋势。这些基于人群的数据是有希望的,支持疫苗RCT研究的结论,显示了在接种HPV疫苗的人群中的保护作用。目前尚不确定的是,总人群中的何种水平的疫苗摄取量将达到个人保护水平和群体免疫水平,这将使所有妇女或有疫苗接种记录妇女的筛查方案发生变化。

在最初的讨论中,GDG认为,筛查未在推荐年龄接种过HPV疫苗的21-24岁年龄组个体可能会带来一些好处,尽管益处甚微。但是,据判断持续筛查该年龄段个体的潜在益处不超过潜在危害,尤其是在美国接种疫苗的人数不断增加的情况下。截至2018年,年龄在18至26岁之间的成年人(女性占到53.6%)中有39.9%报告接受过至少一剂HPV疫苗。基于疫苗接种状况,包括对疫苗的可获得性和注册途径的多样性以及将病历资料从儿科转移到成人系统中的挑战,针对21-24岁个体实施建议的挑战给出了严肃的建议。基于年轻妇女的疾病负担小、癌前病变治疗相关的潜在产科危害以及与确定疫苗接种状况相关的实施障碍,GDG选择建议所有个体25岁开始筛查(推荐主要HPV筛查)。

表4+.png


2.2 宫颈癌的筛查策略

  自2012年指南以来,宫颈癌筛查的证据基础不断进展,由联合筛查逐渐发展为主要HPV检测,此外,USPSTF在2018年也将主要HPV检测纳入推荐声明中。基于宫颈癌筛查带来的的发病率和死亡率降低已明确的益处,系统证据分析评估了在不同年龄组中新筛查策略(HPV检测伴或不伴细胞学检查 VS 单独细胞学筛查)的结果和性能。RCT和其他研究证据表明,与单独细胞学筛查相比,基于HPV的宫颈癌筛查具有更高的敏感性和更长期的阴性预测价值。来自美国大型卫生系统的常规筛查实践数据表明,随着阴性筛查结果次数的增加,未来CIN3+和宫颈癌的风险逐步降低。在单独HPV检测和联合筛查中,其阴性HPV结果带来的后续癌症的低风险相似。

基于被批准的主要HPV筛查的2种测定方法,FDA建议对hrHPV检测阴性的女性应根据医师对病史的评估、筛查史、其他危险因素、专业指南进行随访。FDA批准首次HPV筛查试验方法的临床试验随访时间仅为3年。但是自2012年以来,建议每5年进行一次联合筛查。对于主要HPV筛查,其具有相似的益处和较低的危害风险,基于更广泛的研究和微观模拟模型证据,一些重要组织包括ACS,ASCCP,美国临床病理学会,USPSTF和美国妇产科学会等指南建议筛查间隔为5年。

最近的趋势分析表明腺癌的发病率持续增加。鉴于已知的腺癌细胞学检测的局限性,多项研究表明,采用HPV检测进行筛查可以改善对腺癌及其癌前病变的检测率,尽管系统回顾证据认为此证据不确定。

针对USPSTF的微观模拟建模分析表明,与不进行筛查相比,从21岁开始每3年进行一次单独细胞学筛查,30岁时由单独细胞学筛查改为每5年进行一次联合筛查,30岁时由单独细胞学筛查改为每5年进行一次主要HPV筛查,所有策略下都在65岁时停止筛查,可以将宫颈癌的死亡人数从8.34(不进行筛查)降低到0.76、0.30和0.29(每1000名女性)。与单独细胞学筛查相比较,与主要HPV检测相关的更高CIN检测率伴随着假阳性增加和更多的阴道镜检查。相比之下,单独细胞学筛查对癌前病期和癌症的敏感性要低于主要HPV检测或联合筛查。在决策分析中,单独细胞学筛查对生命年和癌症预防的益处最低,检测到的CIN2或CIN3和CIN3+病例数最少。由于总测试次数较多,因此在所有筛查措施中,联合筛查都认为无效。出于这些原因,USPSTF得出结论,联合筛查是每5年一次主要HPV检测这种首选策略和每3年一次单独细胞学筛查的替代方法。证据表明,主要HPV检测相比单独细胞学筛查更有效,比联合筛查更有效率。

2.3 30岁以下人群的HPV筛查

ACS 2012建议将联合筛查作为30岁以上的女性的首选筛查策略。在本次新的建议中首选主要HPV检测,并且对于所有个体,联合筛查和单独细胞学筛查都可以作为25岁以上女性的可接受的过渡筛查策略。包含HPV检测策略比单独细胞学筛查提高了敏感性。然而,对于25-29岁的女性人群来说,由于联合筛查次数的增加,其相关危害也会增加。因此,快速过渡至主要HPV检测极其重要。

最近的指南建议基于HPV检测的宫颈癌筛查策略,例如30岁开始联合筛查,或者从25岁或30岁开始的单独主要HPV检测。有证据表明基于HPV检测的筛查策略其敏感性明显优于细胞学筛查。在评估主要HPV检测有效性的RCT研究中,女性在25岁时开始筛查。证据报告引用了Ronco等人的结论,认为小于30-35岁的女性HPV阳性率(13.1%)显著高于35岁以上组(5.8%);因此,与HPV阳性相关的阴道镜检查率在年轻女性也随之升高。相比之下,尽管在35岁以下的女性中其细胞学检查的阳性率略高,但各个年龄组的细胞学检查阳性率相似(分别为4%和3.1%)。

在一项美国的关于筛查的前瞻性研究中(在接受常规宫颈癌筛查的女性中基于cobas®4800 HPV筛查高级别的评估[ATHENA]; clinicaltrials.gov标识,NCT00709891),对≥25岁女性的主要HPV筛查,HPV对于CIN3+的敏感性高于单独细胞学筛查。25-29岁的女性中HPV16/HPV18阳性率和细胞学异常均最高,且在这个年龄段的女性中,有一半以上的阴道镜确诊CIN2+(或CIN3+)患者细胞学检查结果为阴性。

针对USPSTF进行的筛查策略决策分析结果显示,从21岁时开始细胞学筛查,至25、27或30岁时改为主要HPV检测的筛选策略是有效的或接近有效的。早期转换为HPV测试可以节省更多的生命年,但会增加阴道镜检查次数,并且随着转换年龄的增加,其危害收益比降低(变得更具吸引力)。对ACS进行的补充建模分析表明与在21岁时开始进行细胞学筛查并在30岁时开始使用HPV筛查相比,从25岁开始进行主要HPV筛查所获得的生命年和避免宫颈癌发生及死亡的获益略高。

鉴于在25至29岁的女性中进行HPV检测可发现更多的HPV阳性和宫颈异常,人们越来越认识到遵守保守管理指南的重要性。对于担心治疗会影响未来妊娠的CIN2患者,观察或立即治疗都是可以接受的策略。

在推荐以≥25岁的女性(尤其是25至29岁的女性)选择主要HPV初筛作为首选的筛查策略进行宫颈癌筛查时,GDG提出了其在减少高级别癌症发生率中的更高价值,这与癌前病变的检出率升高及生命年获益相关,但也需考虑额外的阴道镜检查的所带来的负担和危害。建议对所有年龄≥25岁的女性进行主要HPV初筛;对于25至29岁的女性,还考虑了简单便捷指南建议的来改善医生和和患者依从性。

 3 .什么时候停止宫颈癌筛查

ACS建议具有子宫颈的个体,如果年龄大于65岁、在过去25年内无宫颈上皮内病变2级或以上病史、且在65岁之前的10年内有足够阴性的筛查结果,可以以任何方式终止子宫颈癌筛查(合格推荐)。

 •    足够的先前阴性筛查目前定义为在过去10年中连续2次HPV检测阴性,或连续2次联合筛查阴性,或连续3次细胞学筛查阴性,末次检测未超出推荐的检测间隔时间。这些标准不适用于当前因异常筛查结果而处于监测的个体。

 •    年龄超过65岁且无条件限制预期寿命的个体,如果没有足够的先前筛查记录,应进行筛查,直到符合停止筛查的标准为止。

 •    在预期寿命有限的任何年龄的个体中,宫颈癌筛查都可以停止。

随机试验和观察性研究表明,对65岁以下女性进行宫颈癌筛查是有效的,但对65岁以上女性进行筛查的有效性证据有限,仅基于观察和建模研究。但是,正如2012年指南更新中所述,宫颈癌的病毒病因学提供了机会来识别可中止筛查的个体,因为他们的HPV系列检测结果阴性和/或细胞学检查结果阴性,因此罹患子宫颈癌并因之死亡的风险非常低。

2012年的联合指南建议在过去20年中有足够阴性筛查史且没有CIN2+病史的女性中停止继续筛查。足够的阴性筛查定义为最近10年内连续3次细胞学阴性或连续2次联合筛查阴性,且最近一次筛查是在过去5年内。基本声明强调,在美国宫颈癌最常确诊于未筛查和筛查不足的个体,而在具有常规筛查史的个体中,CIN2+的患病率较低,宫颈癌很少见,而且在65岁以后,HPV感染和新诊断的CIN3不可能发展为浸润性癌症。

声明强调,与采样过程中不适、假阳性和过度治疗的潜在危害相比,定期筛查的妇女继续筛查的益处较低。终止筛查的具体年龄基于观察和建模数据以及专家组成员的意见。

根据2002年和2012年ACS宫颈癌筛查指南的建议,并且在没有新证据的情况下,GDG重申无子宫颈且在过去25年(2012年版20年)中无CIN2+病史或无宫颈癌病史的患者不需要再进行宫颈癌筛查。任何年龄的已行切除子宫颈的子宫切除术并且无CIN2+病史的人都不应通过细胞学或HPV检测筛查低生殖道恶性肿瘤,例如阴道癌。

3.1 老年患者的疾病负担和风险

约有五分之一的新发子宫颈癌在≥65岁的女性中被诊断出(图1)。在考虑终止筛查年龄的意义时,重要的是要检查基于发病率的死亡率,即在建议的筛查终止年龄之后由于诊断宫颈癌而导致的死亡。≥65岁的妇女死亡很大一部分是由于65岁之前的诊断以及65岁以后发生的意外病例造成的,都主要是由于缺乏筛查。≥65岁的女性每年约占宫颈癌死亡的四分之一(图3),而在任何年龄被诊断为宫颈癌的妇女中,≥65岁的女性因约占因宫颈癌死亡病例的三分之一以上(图2)。在建议的筛查年龄范围内,未进行筛查女性的比例最高位于60至65岁。

3.2 预先筛查对65岁以上妇女宫颈癌风险的影响

GDG审查了定期筛查、筛查不足和未筛查妇女之间疾病负担差异的证据。自2012年以来发布的大多数证据来自回顾性队列研究、病例对照研究和模型研究,这些研究审查了仅进行细胞学筛查相关的结局,而与老年女性的主要HPV检测和联合筛查有关结局的证据则更为有限。基于细胞学的研究一致证明了预先筛查对被诊断为宫颈癌可能具有保护作用。

通常不会有如65岁之前的10年中连续3次阴性筛查结果这样严格的标准。这些研究的发现是相似的,即,在高度筛查的人群中65岁以上女性宫颈癌并不常见;筛查不足或未筛查与大多数65岁以后宫颈癌诊断有关;而满足传统的细胞学停止标准似乎具有很高的保护性。

很少有研究评估主要HPV检测或联合筛查对老年妇女宫颈癌发生风险的影响,这些研究中的大多数研究都评估了既往筛查史,而不是关于65岁之前的10年内具有2次连续阴性检测结果的建议。最近的证据表明,对于接受一次或多次联合筛查的65岁或接近65岁的女性,进行联合筛查比单独细胞学筛查的保护效果更强。

尽管大量证据表明,在65岁之前的连续阴性筛查表明其随后罹患和死于子宫颈癌的风险较低,但在保护期限方面仍存在不确定性。然而,依据HPV激活和先前无法检测到的潜伏感染进展的可能作用,以及新获得的感染所带来的风险,一些人对65岁以上经充分筛查的妇女保护作用的持久性提出了质疑。这与人们对终生性伴侣数量增加和>65岁人群晚年新伴侣潜在增加风险的担忧有关。免疫衰老引起的潜伏感染和病毒再激活,在理论上可能会导致一小部分子宫颈癌的发展。这种可能性值得在未来几十年中继续研究。现有证据表明,>65岁人群中很少会有威胁生命的新发感染。一项模型研究的敏感性分析证实了这一点,即使假设老年妇女的HPV患病率是目前的两倍,其绝对风险也很低(请参见下文的“停止筛查的模型年龄”)。GDG重申了2012年指南的这一结论,一旦中止筛查,即使出现新的性伴侣,也不应出于任何原因而继续进行筛查。

3.3 老年人筛查的有效性

细胞学和HPV筛查在年龄>65岁的个体中的表现如何,主要是那些在65岁之前没有达到停止治疗标准的人,与年轻人相比,还不完全清楚。但是据报道,随着年龄的增长,宫颈癌筛查的潜在益处可能会随着解剖、激素和免疫学变化以及肌肉骨骼疾病而减少。这些变化和阴道萎缩可能会使检查体位变得困难、检查疼痛增加,并限制进入转化区进行足够的采样。阴道镜对宫颈转化区的可视化也下降了。

此外,缺乏实验论据来检验与65岁后主要HPV筛查或联合筛查相关的结果。最后,尽管据称与老年人相关的解剖学变化会降低筛查的敏感性,尚未有关于细胞学筛查、主要HPV检测和联合筛查在老年人中的差异的研究。尽管现有数据表明对老年妇女进行筛查总体上是有效的,并且某些人可能会从继续筛查中受益,但似乎大部分益处与在65岁之前未经充分筛查的人群有关。

3.4 老年人筛查的危害和风险

在定期筛查的个体中,筛查的效率降低,意味着随着年龄超过65岁,需要额外的阴道镜检查次数(作为伤害的替代品)会随着年龄超过65岁而增加,这表明利益-伤害平衡变得不那么有利。此外,如上所述,老年女性中肌肉骨骼疾病和阴道萎缩会使检查变得更加痛苦,并且与活检、切除和消融手相关的风险增加。最后,考虑到从CIN到侵袭性疾病的缓慢进展,在老年人群中过度诊断和过度治疗是需要特别关注的问题。

3.5 为年龄建模以停止筛选

 鉴于缺乏针对终止宫颈癌筛查的最佳年龄的随机试验以及现有观察数据的局限性,最近3项建模研究为解决这个问题提供了更多的证据。考虑到在目前接近停止筛查年龄的人群中,对重新激活或新获得的HPV感染的推测性担忧,有HPV筛查史的低风险评估为符合停止标准的个体在停止筛查后未来宫颈癌的低风险提供了保证。此外,正如自2012年以来的推荐,该模型没有检测在停止筛查前连续阴性筛查的效果。

针对USPSTF2018年指南更新的建模分析发现了将筛查年龄扩大至70和75岁的有效策略。然而,就获得的生命年而言,其绝对收益非常小。例如,在从21岁开始单独细胞学筛查过渡到25岁时5年一次HPV筛查的策略中,在65岁停止筛查可获得筛查延长至70岁时的生命年的99.6%。此外,相应的伤害效益比(为获得额外生命年所需的阴道镜数量)随着年龄的增长而增加。表明超过65岁的筛查效率降低。例如,通过将上述筛查策略从65岁延长到70岁,只获得很少的生命年的收益,却需要多做3%的阴道镜检查。作者提醒说,鉴于HPV感染自然史和老年妇女筛查效果的不确定性,他们与筛查结束年龄相关的建模结果应该被认为是探索性的。

3.6 具有CIN2、CIN3或AIS历史的个人

根据长期随访研究的数据,2019年ASCCP基于风险的管理共识指南建议先前接受过组织学上高度鳞状上皮内病变治疗的个体、CIN2、CIN3或AIS应继续宫颈癌筛查至少25年。

如果具有CIN2、CIN3或AIS病史的患者在65岁时已经完成了最初的25年随访,则以3年为间隔的连续随访是可以接受的,只要患者处于良好的健康状态就可以继续。管理指南建议预期寿命有限的患者应停止筛查。根据妇科肿瘤学会(SGO)2020年的建议,对于最初接受保留生育力手术并已完成生育的AIS个体,如果随访期间HPV检测结果始终为阴性,则子宫切除术或继续随访都可接受。对于在随访过程中HPV检测结果呈阳性的患者,最好在分娩后进行子宫切除术。

尽管没有任何筛查方法可以完全防止老年患者宫颈癌的发生,但是在停止筛查之前确保足够的筛查史可能是减轻老年宫颈癌重大疾病负担的最有效策略之一。识别未经充分筛查的个体必须是临床医生和卫生系统的优先事项。如果不能获得最近一次筛查结果(通常是这样),考虑到美国缺乏筛查登记机构,而且提供者和卫生系统之间缺乏共享的医疗记录,则应进行筛查直到满足筛查终止标准为止。

4 临床注意事项

癌症筛查计划的成功取决于目标人群的高定期就诊率和筛查测试的准确性。但是,除了筛查建议外,对于成功结局还有许多辅助事项也是必不可少的,例如,注意宫颈癌的进展风险、质量保证、检查的便捷性、医患沟通、异常结果的管理、指南更新建议的实施、新技术的采用等。

4.1 异常筛查结果的管理

筛查性能以及利弊平衡很大程度上取决于对阳性筛查结果管理的依从性。2019年,ASCCP更新了筛查异常管理的共识指南,可在《下生殖道疾病杂志》网站获得全文。根据HPV检测结果(单独或与细胞学筛查结果结合)明确定义风险阈值,以指导管理(随访间隔、阴道镜检查或治疗、或返回常规筛查)。根据当前的筛查结果、先前的筛查结果和活检结果,提供风险评估表和决策辅助,用来评估患有或发展为CIN3+的风险(作为发展宫颈癌的替代终点)。

患者的年龄也是生育决定的一项考虑因素。如上所述,及时接种hrHPV疫苗将导致HPV感染率下降,进而影响管理建议。重要的是,更新的ASCCP管理指南视为本筛查指南成功的必要组成部分,因为未按照ASCCP管理指南的建议对阳性筛查试验进行跟踪会损害筛查效果,并可能对患者造成伤害。

4.2 风险增加的个体

 本指南更新适用于开始筛查的平均风险人群,或具有既往正常宫颈癌筛查结果的个体,或根据基于风险的管理共识的后续建议已返回常规宫颈癌筛查个体。本指南不适用于对宫颈癌高风险人群进行筛查或监测(见表1)。

已证实由于HIV感染而免疫抑制的个体罹患宫颈癌的风险更高。对于这些个体,应遵循美国疾病控制与预防中心,美国国立卫生研究院,美国传染病学会的HIV医学协会和美国卫生与公共服务部的筛查建议。尽管在非HIV免疫抑制的个体中宫颈癌风险增加的证据较为有限,医生对于潜在高风险人群如实体器官移植、干细胞移植受者或接受免疫抑制剂治疗的患者给予关注。针对这些亚组和因免疫抑制而可能比一般人群具有更高风险的其他亚组,其筛查建议等同于HIV感染者筛查建议。最近,Moscicki及其同事为非HIV免疫力低下的个体亚组提供了详细的筛查指导。

在子宫内暴露于己烯雌酚的个体罹患下生殖道透明细胞腺癌的风险大大增加,这是一种非常罕见的癌症,大部分发生在30岁前,但到40多岁的风险仍然很高。此外,那些宫内暴露于DES的人在子宫颈和阴道中出现异常细胞的风险增加,而这些细胞是癌症的前兆(异型增生、CIN和鳞状上皮内病变)。对这些人的筛查建议包括骨盆检查、宫颈和阴道壁视诊、每年细胞学检查、必要时阴道镜检查。对该人群的全面筛查建议近期尚未提出更新,也没有考虑暴露于DES人口的老龄化。

4.3 停止筛查前足够的筛查和记录

 大多数浸润性宫颈癌发生在从未接受筛查或未经过充分筛查的个体中。根据2018年国民健康访问调查数据显示,90%的30-39岁的受访者表示正在接受筛查;在50-65岁的女性中,这一比例下降到80%。50至65岁的女性的筛查不足尤其需要关注,因为具有10年正常筛查结果历史的个体才可以在65岁以后停止筛查。既往正常筛查历史是子宫颈癌或癌变低风险的关键标志。停止治疗的标准是既往充分的阴性筛查结果,目前定义为过去10年中2次连续阴性HPV结果,2次连续阴性联合筛查结果或3次连续阴性细胞学检查,且最新的主要HPV测试、联合筛查或细胞学检查均在建议的时间内。

美国的医疗保健结构在解决随着年龄增长筛查率下降以及获得筛查历史记录以评估停筛标准方面面临着长期的挑战,特别是对于更改居住地或医疗保健提供者的个人。在一个国家行政数据库中,该数据库涵盖了近一半由雇主赞助的美国健康保险计划,根据现有文件,在110,961名可能合格的女性中,只有29%达到了停筛标准。将分析纳入标准局限于登记≥10年的女性,符合停筛标准的比例有所增加,但仅为53%。临床医生和医疗保健系统应实施计划以识别未进行筛查或近期筛查不足的亚组,使其有足够时间满足停筛标准。应进一步努力在所有临床机构中实现电子健康记录的互操作性,以便临床医生更易获得相关的医学和筛查历史数据,从而识别需要增加筛查以满足停筛标准或避免因不可获得既往医疗记录而过度筛查的个体。在近期阴性筛查结果不可获得的情况下,临床医生应继续对无生命预期限制的个体进行筛查,直到达到停筛标准为止。

4.4 实施主要HPV测试

本指南明确告知,在所有临床环境中都需有向主要HPV筛查可用和利用的过渡期。在美国FDA批准了两项HPV检测方法专门用于主要HPV筛查。截至2017年,仅在有限数量的美国实验室中提供了主要的HPV检测,对于目前使用其他HPV检测平台的实验室来说,添加使用已获批用于主要HPV筛查的检测平台可能需要时间和财力。

在此更新中,将联合和单独细胞学筛查作为筛查策略应视为是临时性的:承认在美国医疗机构使用首选检测技术时可能存在的可变性,以及在所有的处理宫颈癌筛查标本的临床机构和实验室中,主要HPV检测取代联合筛查和单独细胞学筛查需要一定的时间。临床医生通常不知道其卫生系统实验室提供的测试平台,并且大多数临床医生无法控制实验室或测试平台的选择。因此,实验室主任和临床医学主任有责任带领当地努力过渡到主要HPV筛查。

HPV检测均应获得FDA批准,并符合为临床制定的具体基准标准,临床表现的特定既定基准标准,包括高灵敏度、高特异性、实验室内和实验室间的可重复性。不符合这些性能标准且未经FDA批准为独立的主要HPV检测的方法,不应用于初步筛查。随着对主要HPV检测的采用的推进,建议医疗保健提供者确定其临床可用的HPV检测方法是否经过FDA批准用于主要HPV筛查,以确保对患者的筛查符合标准。