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院士论坛 | 黄荷凤院士:单基因遗传病临床诊治策略

2018-04-17 11:52 来源: 中国妇产科网 作者: 黄荷凤 浏览量: 585

       在“中国大陆辅助生殖技术成功应用三十周年健康生殖学术研讨会”会议上,中国科学院院士,上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院院长,黄荷凤院士让我们了解到出生缺陷是世界各国公认的最为严重的公共卫生问题。我国属于出生缺陷高发国家,出生缺陷率高达5.6%。由于人口基数巨大,因此出生缺陷病例总数庞大,每年新增出生缺陷人口近100万,已严重影响我国人口素质、经济建设和社会发展。在出生缺陷患儿中,遗传性出生缺陷占1/3,严重影响人口健康,但至今无有效的治疗方法。我国目前实行出生缺陷的三级预防措施,分别为在孕前、孕期和出生后采取措施以防止出生缺陷儿的发生,但由于传统一级预防措施基本只局限在体检和保健层面,无法从源头上控制遗传病患者的致病基因传递,造成了大量医源性的流产和遗传性出生缺陷儿的出生,给患儿、家庭和社会都造成了沉重的经济和精神负担。

       针对遗传性出生缺陷,开展以单细胞高通量检测技术为核心的胚胎植入前遗传学诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis,PGD)。通过相关技术的临床转化,创建主动、新型、精准和高效的遗传缺陷孕前检出、胚胎植入前主动阻断的出生缺陷阻断模式,形成有特色的积极性优生和防控关口前移的示范模式。但以多发性畸形为例,如果缺少先证者遗传检查结果、精准表型信息及样本,往往无法进行详细的表型-基因型匹配,遗传病因得到明确的概率大大降低,难以进行生殖干预(PGD或产前诊断)。因此在临床工作中,要极其注重病理学解剖和留取先证者样本,进行多科室协作获取患儿精确表型,为后续遗传检测提供宝贵材料,以便使遗传病因得到明确,从而及时进行生殖干预,将疾病对家庭的伤害降到最低。


       针对单基因遗传病,诊治要点为利用遗传家系图谱,根据遗传方式分析可能的致病位点并行基因检测,一旦明确致病位点即可通过胚胎着床前遗传学诊断技术(PGD)进行精准筛查。PGD是对胚胎或卵子行卵裂球/滋养层细胞或极体活检,作染色体和/或基因学检测,根据胚胎携带的遗传变异,进行精准疾病分类和精准诊断,并将未携带染色体和基因异常的胚胎植入子宫使其出生健康婴儿的方法。PGD技术可以从根源上解决生育遗传病问题,其通过只移植健康胚胎,从而可以一级预防遗传性出生缺陷子代的出生,避免产前诊断有创性操作引发的出血、感染、流产的并发症风险,避免孕妇怀遗传病胎儿时经受的身心损害,并且彻底阻断了致病基因遗传,真正实现了优生优育,是目前临床精准医学应用的典范。


       报告中,黄荷凤教授开篇强调在进行胚胎植入前遗传学诊断的研究过程中,一定留下先证者的标本,为PGD提供参考。先证者标本的留存,对产前诊断和胚胎着床前遗传学诊断的重要性,上海启动了重要的表型标本库。只有基因没有表型,是无法分析的。然后为我们举了两个例子:


       案例1:前两个孩子去世,准备生第三个孩子的家庭来医院求助。母亲,1个疑似致病突变,1个意义未明确。常染色体隐性。母亲带有致病基因但没表型。丈夫无携带。妻子尚无心肌病表型,无先证者详细表型。由于没有先证者样本,临床很难判断。得到三点启示:

       启示1,缺少先证者遗传检查结果,即使经过全外显子测序,仍无法推定外显不全、新发突变的可能;

       启示2,缺少先证者精准表型信息,无法进行详细的表型-基因型匹配,无法识别部分检出的基因变异,遗传病因得到明确的概率大大降低;

       启示3,缺少先证者样本,即使病因得到明确,但PGD需要可提供SNP单倍型分析的完整的家系样本,PGD体系构建存在困难或需要更多的其他家系成员新恒远,增加费用。取样本很不方便。


       案例2:胎儿发育异常,问题出现在心脏,骨骼畸形,肾脏也有问题,没有羊水,有微弱胎心。24周,27岁孕妇,父母无表型,无羊水难于观察。羊水灌注,芯片分析。脐血染色体核型和微阵列分析,未见异常。引产,无异常。尸检报告和引产师描述不一致,性别是女性,并指,肾脏发育不良,胰腺增大,全身水肿,胎盘未成熟。细节上提到保留的标本是否被福尔马林泡过,是否会影响基因检测。对于新鲜标本,4度冰箱,一不要丢弃,二要做病理检测。特别提到人类表型标准术语(HumanPhenotype Ontology, HPO),使得在表型和基因型较好地对应,并可以有依据可以查。强调临床医生不要做测基因的医生。从而可以详细分析可能的结局和启示。全外显子组测序检出可解释受检者临床表型的变异。以表型为纽带,最终建立识别引起患者表型的致病基因,而表型的获取在于医院和医生,责任重大。


       最后介绍了多发畸形病例,变异位点检测结果分析,从临床角度对应了基因测序的结果。对比了Sanger方法和karyomapping方法。用颜色比对,清晰对应易于分析。在运行PGD中心两年时间中,诊断了135种单基因遗传病诊断标准。疾病类型和分子诊断率涵盖较全面,不同种类的遗传病家庭喜获了健康宝宝或成功妊娠。截止2018年1月,已经出生单基因遗传病PGD后健康新生儿22名,正在妊娠11名。



院士简介

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      中国科学院院士,教授、主任医师、博导、上海交通大学和浙江大学特聘教授。上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院院长、生殖中心主任、上海交通大学医学院胚胎源性疾病研究所所长,生殖遗传教育部重点实验室主任。 

      担任中国中西医结合学会“生殖医学”专业委员会主任委员、中国妇幼保健协会“生育保健”专业委员会主任委员,中国妇幼保健协会副会长。



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