大咖访谈 | 刘西茹教授：高龄不孕症患者的诊治策略

随着社会的发展和生育观念的变迁，高龄不孕症逐渐成为现代生殖医学领域关注的焦点。高龄不孕症，通常指女性年龄超过35岁后面临的不孕问题。这一现象的背后，隐藏着复杂的生理机制和社会因素。女性的生殖能力随年龄增长而被自然削弱，卵子数量与质量下降，加之可能伴随的慢性疾病和生活压力，共同构成了高龄不孕的多重挑战。本期栏目我们有幸邀请到了重庆医科大学附属第一医院生殖医学中心主任刘西茹教授，并就高龄女性不孕患者临床诊疗难点、高龄不孕女性助孕的个体化促排方案以及高龄助孕领域未来发展趋势和安全伦理问题等话题进行了深入交流和探讨。请您根据丰富的临床工作经验谈一下针对高龄女性不孕患者临床诊疗过程中面临的最大的困难是什么?您是如何解决的? 女性高龄的定义：≥35岁。随着我国生育政策的调整，加上压力婚育理念的改变如晚婚晚育等各种社会因素推迟生育计划，进一步增加了高龄女性的比例。然而，随着女性年龄的增加，生育能力逐渐下降。其中最主要的问题就是卵巢储备下降，卵子的数量和质量均会下降，非整倍体率增加，另外其他妇科常见疾病如：子宫内膜息肉、子宫肌瘤、盆腔炎症、子宫内膜的容受性下降，也是生育力下降的重要原因。这些因素综合起来最终导致高龄女性不孕率增加、流产率增加。高龄女性各器官的机能下降，随着年龄的增长，内外科疾病发生率也有所增加。另外这些高龄女性即使通过试管婴儿技术获得妊娠，其妊娠期间并发症风险（如：流产、早产、低出生体重、胎儿畸形等）和内、外科合并症的风险（如：妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等）也会增加。因此作为生殖专业的医生倡导大家一定要适龄生育：在合适的年龄做合适的事情。一般35岁以下不孕我们定义为1年，35岁以上如果半年未避孕仍不孕即可称为不孕，40岁以上但凡有生育要求即可来生殖中心寻求帮助。其实目前针对高龄不孕患者的诊治策略仍缺乏统一的观点，因为患者病因的复杂多样，其诊治疗效也参差不齐。针对高龄患者，我认为应该首先重点关注其生育力的评估比如说卵巢储备、子宫、输卵管、内分泌疾病以及全身性疾病等各方面的情况及男方精液情况。高龄女性生育评估的重点包括：卵巢储备功能评估、不孕不育其他因素评估、妊娠风险评估。1.卵巢储备功能评估：年龄、生化指标：AMH、bFSH、bE2等、影像学指标：B超下数AFC、以及必要时进行CC刺激实验等卵巢刺激试验来评估卵巢储备功能；2.通过B超监测排卵时，在明确窦卵泡数量的同时，可以观察子宫内膜的厚度、顺便观察是否有子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜息肉及宫颈病变等影响妊娠的因素；3.输卵管通畅度的评估可以通过输卵管碘油造影或者超声造影等进行评估；4.除此之外，高龄妇女孕前评估还应重视以下方面：（1）针对基础疾病（尤其是高血压、糖尿病）的筛查和评估，如患有高血压和心脏病应完善心功能评估及调整降压方案，孕前患有糖尿病的高龄妇女应在孕前确定糖尿病的严重程度及调整降糖方案；（2）有复发性流产、胎儿宫内死亡病史的妇女应完善免疫相关抗体检查，排除免疫系统疾病；（3）有遗传性疾病家族史、不良孕产史者应进行孕前遗传咨询。通常高龄女性的卵巢储备功能相对较差而且各家庭个体差异相比较大，我们应综合男女双方因素来考虑给予个体化的助孕建议，其中辅助生殖技术是一个最主要的帮助高龄患者怀孕的方法，40岁以上我们不建议IUI，建议直接IVF-ET。助孕过程中尽量选择患者获益最大化的最佳方案，力保尽量缩短其达妊娠时间，帮助其尽快抱婴回家。辅助生殖技术是高龄不孕女性助孕的重要方式，请问如何在兼顾促排卵方案和子宫内膜容受性的基础上制定个体化促排方案? 随着女性年龄的增加成功生育后代的几率逐渐减少。随着年龄的增加，我们自己的数据证明患者每增加5岁，试管婴儿临床妊娠率差不多下降10%。高龄女性如果下定决心要生育后代需要尽快寻求生殖医生的帮助。因为等待只会进一步错失生育机会。建议高龄女性和其丈夫在备孕前进行全面检查，以便医生根据患者具体情况综合分析排除高龄女性是否存在的遗传、身体健康状况和环境等不利妊娠的因素，以便制定接下来的治疗方案。针对卵巢功能正常的高龄女性，可首先选择常规控制性超促排卵方案。目前常用方案包括：早卵泡期长方案和拮抗剂方案。目前对这类患者绝对有效和最理想的方案尚缺乏统一的认知，应强调个体化促排方案。对于正常反应，我们更多的倾向于长方案。对于高反应或者POR患者我们更多的采用拮抗剂方案，对于极低反应者，则直接进行微刺激或自然周期。这些都依靠临床医师丰富的临床经验和对药物使用的灵活性。一些专家学者在大量临床工作积累的基础上对高龄不孕患者的治疗方案进行了分析和总结。研究报道综合考虑临床效果和经济成本相比，PPOS和微刺激方案≥35岁卵巢储备低下者，应用拮抗剂方案的优胚率、累积临床妊娠率更高，每获得1例临床妊娠所需的经济成本最低，因此拮抗剂方案更理想。按照欧洲生殖学会的促排指南卵巢高中低反应人群均都推荐使用拮抗剂方案，最常用的拮抗剂药物有欧加隆的加尼瑞克等。每一个促排卵方案都各有利弊，所以促排方案需要结合患者其他情况的评估，当患者合并如：子宫内膜息肉、宫腔粘连、子宫内膜病变等疾病，又或者患者自身没有特殊合并症，但可用胚胎数较少需要攒胚胎都属于不适合立即移植的情况，我们一般采用拮抗剂方案+全胚冷冻，短平快获得好的胚胎，后续处理上述不良因素后再择期行冻胚移植。关于受精方式：对高龄的患者，其卵子有可能存在线粒体功能障碍，如果用ICSI受精，将需要消耗卵子更多的能量，不利于胚胎发育。因此，建议除非是存在男方因素或需要胚胎活检进行基因检测做PGT，ICSI都不应常规用于高龄患者。随着辅助生殖技术的飞速发展您认为高龄助孕领域未来发展趋势如何?在应用这些技术的同时有哪些安全性和伦理问题需要特别关注? 随着科技的不断进步，辅助生殖技术领域在所有专家学者的共同努力下，不断地发展和创新。新技术、新观点的进展启发了未来高龄助孕的发展趋势。首先由于卵子质量会随着年龄的增长呈现下降趋势，非整倍体发生率随年龄的增加而增加，临床上对高龄患者行胚胎植入前进行非整倍体筛查PGT－A，目前尚存在一定争议。PGT-A可降低移植非整倍体胚胎的概率，降低流产发生率，进而提高助孕的成功率。但是该技术可能导致高龄女性可用胚胎更少甚至无可用胚胎。患者通常因保留可用胚胎而拒绝进一步PGD。另外活检本身对胚胎发育和子代健康可能造成负面影响，同时增加了患者助孕的经济花费，因此目前在高龄女性中并未常规应用该技术，大规模的应用有待于未来进一步的数据总结以便更好地指导临床实践。高龄患者出现透明带变厚、变硬、破裂困难导致胚胎孵出障碍的概率升高影响胚胎着床。近年来有研究提出对高龄患者行胚胎辅助孵化促进胚胎着床提高临床妊娠率。由于其对胚胎发育及子代的影响有待进一步的观察随访，目前尚缺乏足够的证据证明其可提高出生率。再者随着生殖衰老研究的进展，对改善卵母细胞、配子质量的药物开发和再利用策略不断涌现。包括抗氧化剂（N-乙酰基-L-半胱氨酸（NAC）、类黄酮、维生素C和E以及辅酶Q10等）、异黄酮、多酚衍生物和植物性化合物以及二甲双胍等常用药物以及新近的哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）抑制剂等。但是这些干预措施的确切作用机制仍然不明确，治疗靶点及其作用部位还有待阐明。临床应用结果仍缺乏一致性结果。此外有基础研究发现高龄患者卵子线粒体DNA突变以及功能紊乱可能会降低胚胎发育潜能，所以针对高龄患者改善线粒体功能可能会提高胚胎质量，目前胞浆置换/原核移植等这些技术目前亦处于研究阶段，因为其引入了第3方物质，所以争议也比较大，需慎重考虑该技术的应用，临床上线粒体移植建议只用于线粒体DNA疾病的治疗，而非高龄患者。另外目前诱导干细胞分化出功能性卵母细胞的技术已在小鼠身上成功建立，为体外产生卵母细胞并发育成熟提供了理论基础和全新可能，目前仍在实验阶段，该细胞的基因组印迹和表观遗传有待更全面的评估。我们也期待着未来更多基础研究的重大突破，为临床上高龄孕育困难的这些疑难杂症提供更多可能的治疗靶点和方案，进一步提高辅助生殖技术的成功率，从而提高我们国家的人口出生数量和质量。团队介绍生殖医学中心科室介绍重庆医科大学附属第一医院生殖医学中心成立于1997年，是国内开展人工授精及试管婴儿等相关辅助生殖技术最早的一批专业机构。1998年首例人工授精婴儿出生，1999年首例试管婴儿出生，2002年首例ICSI试管婴儿出生，2002年首例减胎成功，2003年10月首例冻胚移植妊娠成功。现已获准开展夫精人工授精、体外受精-胚胎移植、卵胞浆内单精子显微注射技术、胚胎植入前遗传学诊断技术（三代试管婴儿）、生育力保存等技术。中心已建立完善的全系列人类辅助生殖技术体系，并顺利通过国家及重庆市主管部门组织的例行校验和专项督导检查。生殖医学中心集医、教、研一体，开展生殖内分泌和不孕症疾病的临床诊疗及临床应用型基础研究，近3年门诊量达20万余人次，辐射四川、贵州、云南、西藏等西南片区，是重庆市第二家拥有辅助生殖全系列技术资质的单位。目前，科室具有一个从事生殖医学专业的合理人才梯队，高级职称12人，中级职称8人，博士13人，硕士6人。整个科室人员年富力强，学科背景丰富，知识结构比较完善。工作积极、好学上进，是一个充满活力和创造力的团队。诊疗范围：男女不孕不育症；复发性流产；多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症、异常子宫出血、早发性卵巢功能不全、卵巢早衰、高泌乳素血症、月经紊乱及闭经等生殖内分泌疾病诊疗；孕前检查、生育力评估、备孕及优生优育指导；生殖健康疑难危重症诊疗及出生缺陷防控。特色诊疗技术：常规体外受精-胚胎移植（IVF-ET）、单精子卵胞浆内显微注射（ICSI）、胚胎种植前遗传学检测技术（PGT）、人工授精（AI）、胚胎冻融、稀少精子冻融、未成熟卵体外培养、男科显微取精手术、四维子宫输卵管超声造影、早孕多胎减胎、女性生育力保存（卵子、卵巢组织冷冻技术）等。在科研方面，近年来生殖医学中心共承担国家自然科学基金项目11项，省部级科研项目17项，发表SCI论文75篇，中文核心期刊论文200余篇。学科建设：已与川北医学院附属医院、开州区人民医院、江津区妇幼保健院、三峡中心医院、酉阳人民医院、涪陵中心医院、计生医院等50余家医院形成生殖医学专科联盟，促进西南区域生殖疾病防控学科建设。近3年举办国际或全国性本专病相关学术会议10次，不断提高多学科诊治辐射和服务能力。国家“十三五”规划纲要和“健康中国2030”规划纲要中都特别强调了母婴安全和儿童健康的重要性，确保母婴安全不仅是每个家庭的深切希望，也是对更加和谐社会的期待。孕育希望，创造未来，重医附一院生殖医学中心始终致力于传播健康知识，不断提升生育和健康保健服务的质量，专注于不孕症的治疗，帮助家庭实现拥有健康后代的愿望。我们希望每个生命都能得到温柔的呵护，每个被爱的个体都能成长为幸福的宝贝，祝愿每个家庭都能实现他们的梦想。专家简介刘西茹教授重庆医科大学附属第一医院重庆医科大学附属第一医院生殖医学中心主任博士，主任医师，教授，硕士生导师。第三批重庆市学术技术带头人后备人选，第四批重庆市中青年医学高端人才，美国加州大学圣地亚哥分校(UCSD)访问学者。中国研究型医院学会妇产科学专委会青年委员；中国优生科学协会妇儿临床分会第一届委员会青年委员会委员；重庆市生殖健康学会副会长、生殖医学专业委员会主任委员；重庆市医学会生殖医学专业委员会副主任委员；重庆市医师协会生殖医学专业委员会副主任委员；重庆市医学会妇产科学分会妇科内分泌计划生育学组副组长；重庆市医师协会妇产科医师分会生殖医学及生殖保护专业委员会委员。主要研究方向：生殖医学。承担国家重点研发计划1项，国家自然科学基金资助项目2项，省部级重点项目3项，作为课题骨干负责和参与其他科技部重点研发项目和国家自然科学基金十余项，公开发表论著30余篇，其中SCI 12篇。承担妇产科中英文教学工作，包括本科、七年制及卓越医师班学生教学，多次获“受学生好评教师”称号。擅长不孕症、多囊卵巢综合征、反复着床失败等生殖内分泌疾病的诊治和辅助生殖技术。