2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于欧洲当地时间9月13日至17日在西班牙巴塞罗那顺利举办。会议云集全球肿瘤大咖、汇聚领域最新进展，为来自世界各地的肿瘤学者和医疗人员提供了高质量的教育和交流机会。
目前，Keynote-826[1-2]、BEATcc[3]及AK104-201[4]、AK104-303[5]等多项试验均已证实免疫检查点抑制剂（ICIs）可以为晚期或复发性宫颈癌患者带来生存获益，然而尚不清楚ICIs能否为初治的局部晚期宫颈癌患者带来获益。Keynote-A18试验是全球第一项关于ICIs在局晚期宫颈癌中取得阳性结果的III期试验[6]；基于本试验，美国食品药品监督管理局（FDA）于今年1月份批准帕博利珠单抗联合同步放化疗用于FIGO（2014）III-IVA期宫颈癌的初治治疗[7]，这是近几十年来局部晚期宫颈癌获批的首个新疗法；NCCN指南也做了相应的治疗推荐[8]。上周，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2024年年会上，Keynote-A18试验公布了总生存的结果，进一步证实了ICIs为局晚期宫颈癌带来的获益；该试验结果同步发表于《Lancet》[9]。
Keynote-A18试验的研究对象是初治的FIGO（2014）IB2-IIB期且伴有淋巴结转移阳性，或III-IVA期（无论淋巴结阳性还是阴性）的局晚期宫颈癌患者，按1:1随机接受帕博利珠单抗联合同步放化疗或安慰剂联合同步放化疗，主要终点是PFS和OS[6,9]。
入组患者的基线特征如下图所示，两组患者的基线平衡。
两组的治疗暴露情况也平衡，包括帕博利珠单抗/安慰剂和顺铂的药物治疗以及放疗。
最开始是在去年的ESMO年会上公布PFS结果，全文于今年3月份首次发表于《Lancet》[6]。
经过中位随访17.9月，两组的mPFS均未达到，帕博利珠单抗组和安慰剂组的24月PFS率分别为67.8% vs 57.3%，帕博利珠单抗降低30%的疾病进展或死亡风险，P=0.0020，低于预设的0.0172，达到统计学阳性结果。
从PFS的亚组分析来看，IB2-IIB期伴淋巴结转移阳性的患者获益相对小一些（HR=0.91)，而III-IVA期的患者获益更大一些（HR=0.58）。
在这第一次中期分析时，OS数据尚不成熟，但已呈现获益趋势（HR小于1，生存曲线逐渐分离）；24月存活率从80.8%提高至87.2% 。
本次ESMO公布的是第二次中期分析结果，全文第二次发表于《Lancet》[9]。
经过更长时间的随访（中位随访29.9月），PFS的获益趋势进一步增加，两组的36月PFS率分别为69.3% vs 56.9%，疾病进展或死亡的风险比值（HR值）进一步降低（从0.70降低至0.68）。两组的mPFS仍未达到。
对比两次的PFS亚组分析，经过更长时间的随访，无论是IB2-IIB期还是III-IVA期，HR值均有所下降，即进一步降低疾病进展或死亡的风险。
此次分析时，两组的mOS仍未达到。36月存活率从74.8%提高至82.6%，帕博利珠单抗可降低33%的死亡风险。P=0.0040，低于预设的0.01026，达到统计学显著性。
在OS的亚组分析中，可能是样本量小的原因（两组一共才133例），年龄≥65岁的患者死亡风险反而增加（HR=1.35)。
III-IVA期的患者仍表现出比IB2-IIB期更获益的趋势（HR值分别为0.57，0.89）。
大家都知道，帕博利珠单抗在FDA获批的晚期宫颈癌二线适应症[10]和一线适应症[11]，全都是PD-L1阳性（CPS≥1）的人群；因为PD-L1阴性患者获益不明显。而此次局晚期宫颈癌的适应症里没有要求检测PD-L1，也就是，全人群[7]。
本试验两组一共纳入1060例患者，但是绝大多数是PD-L1阳性患者，PD-L1阴性患者一共只纳入50例（试验组22例，对照组28例）。所以，在这么少的例数中分析帕博利珠单抗的获益情况，结果只能作为参考，意义并不大。
在PFS的亚组分析中，PD-L1阴性患者的HR值比阳性患者低（0.57 vs 0.69）。
在OS的亚组分析中，PD-L1阴性患者的HR值反而超过1。
帕博利珠单抗组的ORR和DOR高于安慰剂组。
帕博利珠单抗组免疫相关的AE发生率高于安慰剂组，其他AE整体上相当。
两组的生活质量没有明显差异。
总之，Keynote-A18试验成功地将宫颈癌的免疫治疗从晚期向前推进到局晚期，下一步的研究方向可能是术后高危患者免疫联合CRT的辅助治疗、局晚期新辅助化疗+免疫+手术 vs CRT，等等……
参考文献：
[1] Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856-1867. doi:10.1056/NEJMoa2112435
[2] Monk BJ, Colombo N, Tewari KS, et al. First-Line Pembrolizumab + Chemotherapy Versus Placebo + Chemotherapy for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer: Final Overall Survival Results of KEYNOTE-826. J Clin Oncol. 2023;41(36):5505-5511. doi:10.1200/JCO.23.00914
[3] Oaknin A, Gladieff L, Martínez-García J, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy for metastatic, persistent, or recurrent cervical cancer (BEATcc): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2024;403(10421):31-43. doi:10.1016/S0140-6736(23)02405-4
[4] Gao X, Xu N, Li Z, et al. Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2023;24(10):1134-1146. doi:10.1016/S1470-2045(23)00411-4
[5] https://www.akesobio.com/cn/media/akeso-news/20240716/
[6] Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2024;403(10434):1341-1350. doi:10.1016/S0140-6736(24)00317-9
[7] https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemoradiotherapy-as-treatment-for-patients-with-figo-2014-stage-iii-iva-cervical-cancer/
[8] NCCN Guidelines:Cervical Cancer,Version 2.2024
[9] Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K, et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Published online September 13, 2024. doi:10.1016/S0140-6736(24)01808-7
[10] https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-for-previously-treated-patients-with-recurrent-or-metastatic-cervical-cancer-whose-tumors-express-pd-l1-cps-greater-than-or-equal-to-1/
[11] https://www.merck.com/news/fda-approves-mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-chemotherapy-with-or-without-bevacizumab-as-treatment-for-patients-with-persistent-recurrent-or-metastatic-cervical-cancer-whose-tum/
文章来源：晓东的笔记
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