医生手记 | 妇科常见急腹症之异位妊娠系统诊治，除了手术治疗，还有这些选择！

孕龄期女性一旦出现停经或月经紊乱、腹痛、阴道流血，均首先排除异位妊娠可能，因为即使没有高危因素，自然妊娠女性中，约1%-2%的自然妊娠女性为异位妊娠，而此类人群占妊娠前三月内死亡的75%[1]。故对于异位妊娠的早期识别、管理、治疗、随访尤为重要。早期识别是异位妊娠的基石，对于罕见位置的妊娠，需要经验丰富的临床医师综合判断，治疗方案的选择需要依据患者的妊娠需求、症状危重情况、妊娠状态综合决定。结合国内外较为成熟的相关指南及相关数据，本文从流行病学、临床表现、治疗、随访进行详细解读。一、流行病学 1.发生机率： 1.1 在早期妊娠妇女中的发生率为2%-3%，2011-2013年在美国输卵管妊娠破裂导致的死亡人数占所有妊娠相死亡人数的2.7%[2]。 1.2 位置不明的妊娠的发生率从5%-42%，此种情况的发生率在妊娠三个月内阴道超声检出阳性率在15%[1]。 2.高危因素： 2.1 50%异位妊娠妇女没有明确的高危因素，既往有过1次异位妊娠病史的女性，其重复异位妊娠的概率大约是10%。有过2次以上者风险增加25%以上，其他高危因素包括：输卵管损伤史、盆腔炎症性疾病史、盆腔或输卵管手术史、不孕症病史、吸烟史、年龄大于35岁、辅助生殖技术助孕[3]。 2.2 既往有异位妊娠病史的女性复发风险增加，有过1次异位妊娠病史者，其重复异位妊娠概率约为10%。有过2次以上异位妊娠病史者，则再发的风险增加至25%以上[2]。 2.3 33%~50%诊断为异位妊娠的患者没有明确的高危因素[2]。 2.4 使用宫内节育器的女性患异位妊娠的风险低于未使用宫内节育器者，然而一旦带环妊娠，则异位妊娠的发生率高达53%[2]。二、输卵管妊娠的临床表现 1.一般症状：腹痛、停经或月经不规律、阴道淋漓出血等，可合并肛门坠胀感、恶心呕吐、尿频等症状。 2.伴随症状：当症状危重，呈持续性腹腔内出血，可伴随失血性休克、晕厥、生命体征不平稳等体征。 3.专科查体：举摆痛、宫颈漂浮感、附件区包块合并压痛。三、输卵管妊娠的诊断 1.经阴道超声检查（首选） 1.1 经阴道超声提示附件区可见含有卵黄囊和（或）胚芽的宫外孕囊，可明确诊断异位妊娠。若超声检查发现与卵巢分离的肿块或者低回声肿块，应高度怀疑为异位妊娠，然而其阳性预测值仅为80%[3]。 1.2 20%的异位妊娠患者超声检查可见“假孕囊”[3]。 1.3 若阴道超声检查发现附件区独立于卵巢的肿块或包含低回声的肿块，应高度怀疑为异位妊娠，其诊断异位妊娠的敏感度87.0%-99.0%，特异性94.0%~99.9%[3]。 1.4 在怀孕早期进行经阴道超声扫描时，要注意这些迹象，表明输卵管异位妊娠的可能性很大[4]：（1）一个附件肿块，单独向卵巢移动（有时称为“滑动征”），有一个空的孕囊（有时被描述为“输卵管环”或“贝果征”）；（2）一个复杂的、不均匀的附件肿块，与卵巢分开移动；（3）如果存在这些特征，在做出诊断前要考虑到扫描中的其他宫内和附件特征、妇女的临床表现和血人绒毛膜促性腺激素测定（Human Choionic Gonadotophin，HCG）水平。 1.5 8%-31%早孕妇女在初次超声检查时不能确定妊娠部位，归类为未知部位妊娠[2]。 2.血人绒毛膜促性腺激素测定（HCG） 2.1 血HCG阴道超声阈值为1500-3000U/L。当血HCG值超过阈值而超声检查未发现宫内孕囊时强烈提示为无活力妊娠（早期妊娠流产或异位妊娠），其中50%-70%为异位妊娠[3]，也就是说，若超过该阈值，在随访过程中，大多数发现为宫内妊娠的比例较高。 2.2 临床疑似为异常妊娠者，推荐在第1次血HCG测定后间隔48小时重复血HCG测定[3]。 2.3 宫内妊娠中，初始血HCG低于1500U/L，则间隔48小时血HCG水平增幅为49%；初始血HCG处于1500-3000U/L者增幅为40%；超过3000U/L者增幅为33%[3]，早期妊娠中血清HCG水平间隔48小时上升幅度低于最低增幅，应高度怀疑异常妊娠（异位妊娠或早期妊娠流产），99%的正常宫内妊娠其血清HCG上升快于最低增幅[2]。 2.4 如果血清HCG超声阈值应用于异位妊娠的诊断，那么阈值应予以提高（提高至3500U/L）以避免潜在的误诊以及可能的正常宫内妊娠终止[2]。 2.5 对于未见孕囊的妊娠状态患者，建议动态监测血HCG变化，但需要与妇科超声及患者临床表现联合鉴别妊娠位置，单独的血HCG数值及涨幅不能作为判断妊娠位置的唯一指标，但血HCG的变化趋势可为判断异位妊娠提供依据[2]。 2.6 可通过诊断性刮宫联合血HCG变化来鉴别宫内妊娠和异位妊娠，刮宫后12~24小时内血清HCG值下降超过15%提示滋养细胞已清除，需随访血清HCG至正常非孕水平或者病理确定宫腔组织物标本含有绒毛。刮宫后血清HCG不降，提示刮宫不全或者超声未显示的异位妊娠[2]。 3.当血HCG阳性，超声不能确定孕囊位置时，患者应被归类为位置不明的妊娠（pregnancy of unknown location，PUL），此类患者需要密切随访，直到明确妊娠位置。PUL为一种短暂的状态，并不是最终诊断，PUL类患者的结局有以下几种可能：宫内妊娠（34-40%）、自然流产或生化妊娠（44-69%）、持续性PUL相关疾病如卵巢囊肿、妊娠滋养细胞肿瘤等（2-7%）、宫外孕（8-14%）[1]。四、鉴别诊断 1.黄体破裂：黄体破裂可伴随腹痛、阴道流血，是妇产科的急腹症之一，多发生在腹部撞击、同房后、剧烈运动后，以及月经来潮前一周。超声提示：盆腹腔积液、附件区包块，但血HCG阴性。 2.盆腔炎：常表现为持续性或阵发性下腹坠痛，伴阴道分泌物增多、发热、尿频、尿急、尿痛等临床表现，超声可表现为单侧或双侧炎性包块、包裹性积液，生化检查提示炎性指标升高，血HCG阴性，经抗炎治疗后症状可减轻。 3.卵巢囊肿蒂扭转：既往患有卵巢肿瘤，改变体位或剧烈运动后突发下腹痛，若为不完全扭转改变体位后可减轻或缓解，若完全扭转短时间内不纠正可导致患侧附件坏死，血HCG阴性，彩色多普勒超声提示血流信号异常。 4.其他相关急腹症：急性阑尾炎、乙状结肠扭转等内外科疾病。五、治疗 1.输卵管妊娠的治疗 1.1 期待治疗： 1.1.1 纳入标准： ✦无腹痛或轻微腹痛生命体征平稳患者； ✦输卵管妊娠肿块平均直径不超过30mm且没有心管搏动，血清hCG水平＜1000-2000 U/l； ✦患者知情同意，对期待治疗可能出现的风险及并发症表示理解[2]。 1.1.2 期待治疗成功率与血清hCG水平成反比，初始血清HCG水平越高其成功率越低。血清HCG水平呈下降趋势是期待成功的预测指标。输卵管妊娠患者期待治疗后的自然宫内妊娠率为65%-89%[2]。 1.1.3 血HCG＜175IU/L，96%患者可期待成功；血HCG＞2000IU/L，93.3%患者可期待失败；血HCG波动在175-1500IU/L、血清孕酮低于10nmol/l、胎龄＜42天，66%患者可期待成功；血HCG的动态变化与预估期待是否成功具有临床意义，当动态监测HCG呈持续性下降状态，88.8%可期待成功[1]。 1.2 药物治疗： 1.2.1 药物选择：首选甲氨蝶呤（methotrexate,MTX），甲氨蝶呤为一种叶酸拮抗剂，通过对二氢叶酸还原酶的抑制导致DNA合成受损[1]。 1.2.2 适应症： ✦生命体征平稳； ✦低血清HCG水平（理想者低于1500U/L，最高可至5000U/L）； ✦输卵管妊娠未破裂；无明显腹腔内出血； ✦输卵管肿块小于35-40mm、未见心管搏动； ✦具备随访条件。只有在明确诊断为宫外孕并排除宫内妊娠的情况下才可在首次诊断时使用MTX治疗，若患者不愿接受药物治疗，应提供手术治疗[4]。 1.2.3 药物禁忌症：（1）绝对禁忌症：宫内妊娠；免疫功能缺陷；中重度贫血、白细胞减少症、血小板减少症；MTX过敏；活动期肺部疾病；活动期消化性溃疡；临床显著的肝功能异常；临床显著的肾功能异常；哺乳期；异位妊娠破裂；生命体征不稳定；无随访条件[2]。（2）相对禁忌症：经阴道超声探及胚芽心管搏动；初始高血清hCG水平（1500~5000U/L）；经阴道超声显示异位妊娠包块超过4cm；拒绝输血治疗[2]。 1.2.4 治疗方案：（1）单剂量方案：单一剂量肌注50mg/m2 MTX；肌注MTX后的第4、7天监测血HCG；如果血hCG下降超过15%，每周随访血HCG直至正常水平；如果血HCG下降小于15%，再次肌注50mg/m2 MTX，继续监测血HCG；如果2次MTX肌注后血hCG不降，考虑手术治疗；如果血hCG在随访期间处于平台期或上升，考虑为持续性异位妊娠，应给予MTX治疗[2]。（2）二次剂量方案：第1天：第一次剂量肌注50mg/m2 MTX；第4天：第二次剂量肌注50mg/m2 MTX；肌注MTX后的第4、7天监测血HCG；如果血HCG下降超过15%，每周随访血HCG直至正常水平；如果血HCG下降小于15%，第7天再次肌注50mg/m2 MTX，第11天监测血HCG；如果第11天血HCG较第7天下降超过15%，每周随访血HCG直至正常水平；如果第11天血HCG较第7天下降小于15%，第11天再次肌注50mg/m2 MTX，第14天监测血HCG；如果在4次剂量后血HCG不降，考虑手术治疗；如果血HCG在随访期间处于平台期或上升，考虑为持续性异位妊娠，应给予MTX治疗[2]。（3）多次剂量方案：第1、3、5、7天各肌注1mg/kg MTX；第2、4、6、8天间隔给予肌注0.1mg/kg四氢叶酸；肌注MTX当天测血HCG，持续监测直至血HCG较前一次下降15%；如果血hCG下降超过15%，中止MTX治疗，每周随访血HCG直至正常水平（最终可能需要1、2、3或者4次剂量）；如果在4次剂量后血HCG不降，考虑手术治疗；如果血HCG在随访期间处于平台期或上升，考虑为持续性异位妊娠，应给予MTX治疗[2]。 1.2.5 MTX副作用： ✦常见副作用：胃肠道反应（肠胀气、恶心呕吐、口腔炎）、肝酶暂时轻度升高[2]。 ✦严重副作用：骨髓抑制、肺纤维化、非特异性肺炎、肝硬化、肾功能衰竭和胃溃疡等[2]。 MTX在所有试验过的动物胚胎中都有致畸或致死作用。其半衰期为8-15小时，然而，甲氨蝶呤的代谢物在肾脏中可持续数周，在肝脏中可持续116天。尽管没有足够的证据推荐使用甲氨蝶呤后的避孕措施，但谨慎的做法是妇女在甲氨蝶呤治疗后推迟12周或更长时间尝试受孕，以获得最大的清除率[1]。一项涉及226名经MTX治疗的异位妊娠妇女的回顾性研究显示，在6个月内受孕的妊娠结果和并发症没有区别[5]。各种药物治疗方案的成功率和随访时间均存在差异，单剂量MTX方案成功率在70-90%，双剂量方案成功率在80-90%，多剂量方案成功率89-96%，多剂量方案的成功率虽高，但副作用也相对偏大，双剂量在成功率上与单剂量方案差距不大，但随访时间比之可缩短一周，在患者满意度及副作用方面二者差距不大，故双剂量方案相比之存在优势[1]。 1.3 手术治疗： 1.3.1 手术方案： ✦经腹腔镜（或经腹）输卵管切除术； ✦经腹腔镜（或经腹）输卵管切开取胚术。 1.3.2 适应症： ✦生命体征不稳定，输卵管妊娠破裂的症状（盆腔疼痛、腹腔内出血）； ✦如有药物治疗绝对禁忌证或治疗失败者； ✦若有药物禁忌证可考虑行手术治疗； ✦临床病情稳定伴随其他有指征的手术同时进行[2]。此两种方案的选择在临床上存在临床医师的指向性，输卵管切开取胚术发生继续性异位妊娠甚至绒癌的风险明显高于输卵管切除术，在紧急抢救的情况下，腹腔内呈持续出血状态，输卵管切除术为首选治疗方案。既往曾针对在对侧输卵管正常状态下行两种方案手术，对比术后24-36月之间妊娠率无明显差异[6][7]。但若患者既往有对侧输卵管切除或损伤、盆腔粘连等情况，可选择输卵管切开取胚手术，但需要告知患者不除外存在持续性异位妊娠、陈旧性宫外孕、妊娠滋养细胞肿瘤等相关风险。无论何种治疗方式，建议治疗后每周复查一次血HCG，直至阴性为止。异位妊娠保守治疗后血HCG持续升高、术后一天血HCG下降＜50%，或术后12天下降至术前值的10%以下，称为持续性异位妊娠，发生率3.9-11%[2]。六、其他部位妊娠 1.子宫颈妊娠： 1.1 超声诊断标准：孕囊植人宫颈内口管内；子宫颈呈球状，内含孕囊，内口封闭；器官滑动征象：如果用经阴道探头加压时看到孕囊的移动，与自然流产有关；在宫颈异位症中应无此现象[1]。 1.2 治疗方案： ✦全身治疗：多剂量MTX治疗方案[1]； ✦局部治疗：超声引导下囊内注射【ntra-sac MTX (50 mg/m2 or 1-2 mL of 25-mg/mL solution)】[1]； ✦超声引导下子宫颈妊娠组织吸引术或钳夹术（出血较多时）[8]； ✦超声引导下选择性减胎术（出血不多时）[8]； ✦若已可见胎心搏动，可行超声引导下囊内注入10%KCL 2ml，胎囊死亡后再行手术可明显减少出血[10]，若妊娠组织种植于血管丰富处，有创操作存在大出血风险，建议术前充分备血、可行介入栓塞术后再行上述治疗。 2.间质部或宫角妊娠： 2.1 超声诊断标准（Timor-Tritsch 标准）[1]： ✦宫腔未见妊娠组织； ✦妊娠囊距离子宫腔侧缘＞1cm； ✦孕囊周围子宫肌层较薄（＜5mm），可见间质线征（子宫角部妊娠组织距离子宫内膜的回声线）。间质部妊娠与宫角妊娠的区别在于前者种植于圆韧带外侧输卵管间质部。 2.2 治疗方案： ✦药物治疗：MTX单一剂量方案或多剂量方案[1]； ✦超声引导下囊内注射【Intra-sac MTX（1mg/kg or 1-2 mL of 25-mg/mL solution）】[1]； ✦腹腔镜/经腹下宫角/输卵管间质部妊娠组织切开清除术+修补术，此种方法存在持续性异位妊娠风险[8]； ✦腹腔镜/经腹下患侧输卵管/宫角切除术[8]。 3.卵巢妊娠： 3.1 超声诊断标准（Spiegellberg 标准）[1]： ✦对侧输卵管必须完整； ✦孕囊必须在卵巢中； ✦卵巢必须通过卵巢韧带与子宫相连； ✦病理上在囊壁看到卵巢组织，卵巢妊娠多于妊娠早期出现妊娠组织破裂，一旦发现，建议尽早手术。 3.2 治疗方案：腹腔镜下卵巢楔形切除术（最常用） 4.腹腔妊娠： 4.1 诊断标准：原发性腹腔妊娠： ✦两侧输卵管和卵巢正常，无近期妊娠的证据； ✦无子宫腹膜瘘形成； ✦妊娠只存在于腹腔内，无输卵管妊娠的可能性。继发性腹腔妊娠往往发生在输卵管妊娠或破裂后诱发，偶可见足月胎儿存活报道。 4.2 治疗方案：已经确诊，建议尽早终止妊娠，方案选择：腹腔镜或经腹妊娠组织清除术，若存在胎盘组织，可先行胎盘妊娠处动脉介入栓塞术，术后再行胎盘组织清除术。若预估胎盘剥离后大出血可能性较大，可暂时保留胎盘，给予MTX、高强度聚焦超声等方式处理后再行胎盘组织清除术。 5.剖宫产瘢痕部位妊娠（cesarean scar pregnancy，CSP）： 5.1 诊断标准： ✦宫腔内、子宫颈管内空虚，未见妊娠囊； ✦妊娠囊着床于子宫前壁下段肌层（相当于前次剖宫产子宫切口部位），部分妊娠囊内可见胎芽或胎心搏动； ✦子宫前壁肌层连续性中断，妊娠囊与膀胱之间的子宫肌层明显变薄甚至消失； ✦彩色多普勒血流信号显像显示妊娠囊周边高速低阻血流信号[9]。 5.2 临床分型： I型CSP： ✦妊娠囊部分着床于子宫瘢痕处，部分或大部分位于宫腔内，少数甚或达宫底部宫腔； ✦妊娠囊明显变形、拉长、下端成锐角； ✦妊娠囊与膀胱间子宫肌层变薄，厚度＞3mm；CDFI示瘢痕处见滋养层血流信号[9]。 Ⅱ型CSP： ✦妊娠囊部分着床于子宫瘢痕处，部分或大部分位于宫腔内，少数甚或达宫底部宫腔； ✦妊娠囊明显变形、拉长、下端成锐角； ✦妊娠囊与膀胱间子宫肌层变薄，厚度≤3mm；CDFI示瘢痕处见滋养层血流信号[9]。 Ⅲ型CSP： ✦妊娠囊完全着床于子宫瘢痕处肌层并向膀胱方向外凸； ✦宫腔及子宫颈管内空虚； ✦妊娠囊与膀胱之间子宫肌层明显变薄、甚或缺失，厚度≤3mm； ✦CDFI示瘢痕处见滋养层血流信号[9]。 5.3 治疗方案： ✦药物治疗：首选MTX； ✦宫腔镜/超声引导下/腹腔镜监视下清宫术； ✦宫腔镜/超声引导下/腹腔镜监视下妊娠组织清除术； ✦宫腔镜/腹腔镜下子宫瘢痕修补术； ✦腹腔镜下/经腹子宫切除术[9]。七、随访在2023年NICE《异位妊娠和流产的诊断与初步治疗》中指出[4]：建议给予所有宫外孕或流产手术的Rh阴性患者提供250IU的抗D免疫球蛋白预防治疗。无论是何种异位妊娠，治疗后均应动态监测血HCG，建议每周复查一次，直到阴性为止，在每种治疗之前，应充分争得患者及家属的同意和配合，告知每种治疗方案的利弊。对于特殊部位妊娠的患者做好术后严密随访工作。参考文献： [1]Po L, Thomas J, Mills K, Zakhari A, Tulandi T, Shuman M, Page A. Guideline No. 414: Management of Pregnancy of Unknown Location and Tubal and Nontubal Ectopic Pregnancies. J Obstet Gynaecol Can. 2021 May;43(5):614-630.e1. doi:10.1016/j.jogc.2021.01.002. Epub 2021 Jan 13. PMID: 33453378. [2]中国优生科学协会肿瘤生殖学分会.输卵管妊娠诊治的中国专家共识[J].中国实用妇科与产科杂志,2019,35(7):780-787.DOI:10.19538/j.fk2019070116. [3]陆琦,王玉东.2018年美国妇产科医师学会《输卵管妊娠》指南解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2018,34(3):270-274.DOI:10.19538/j.fk2018030110. [4]Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management. London: National Institute for Health and Care Excellence (NICE); 2023 Aug 23. PMID: 31393678. [5]Brazerol WF, Grover S, Donnenfeld AE. Unexplained elevated maternal scrum alpha-fetoprotcin levels and perinatal outcome in an urban clinic population. Am JObstet Gynecol 1994;171:1030-5. [6]Mol F, van Mello NM, Strandell A, et al. Salpingotomy versus salpingectomy in women with tubal pregnancy (ESEP study): an open-label, multicentre, andomised controlled trial. Lancet 2014;383(9927):1483-9. [7]Fernandez H, Capmas P, Lucot JP, ct al. Fertility after ectopic pregnancy:the DEMETER randomized trial. Hum Reprod 2013:28:1247-53. [8]中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会中国优生科学协会肿瘤生殖学分会. 复合妊娠诊治中国专家共识（2022年版）[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2022, 38(12): 1207-1214. [9]中华医学会妇产科学分会计划生育学组.剖宫产术后子宫瘢痕妊娠诊治专家共识(2016)[J].全科医学临床与教育,2017,15(1):5-9.DOI:10.13558/j.cnki.issn1672-3686.2017.01.002. 谢幸，孔北华，段涛.妇产科学（第九版）.北京: 人民卫生出版社，2018:80-81 责编：YuTing