萌聚医案 | 耐心助力DOR患者成功生育一例分享

DOR是由于卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育能力下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、基础FSH水平升高[1]。随着时代的发展，女性平均初婚年龄稳步递增，女性的生育同步延后。随着生育年龄的延迟，寻求生育帮助的患者中DOR病人有增加趋势。人群中的DOR患病率约为10%~35%[2]。国内外对于DOR的治疗尚未达成共识。目前的治疗方法大多由医生根据临床经验，对有生育需求的患者，采用积极试孕或直接应用辅助生殖技术（ART）进行助孕治疗，在治疗周期中应用不同的控制性促排卵（COS）方案以及预处理药物（辅酶Q10、脱氢表雄酮、生长激素、中医药等），但这些方法的治疗效果尚无定论，患者受孕率一般不足40%[3]。因此对于这类患者需要个体化处理，达到成功生育的时间长，需要医患配合，付出极大耐心。本患者月经极其不规律、卵巢功能濒临衰竭状态，我们尝试选用自然周期或改良自然周期助孕[4]。病例分享 01病史蔡某，女，37岁；万某，男，36岁 2012年12月结婚，同居12年余，2011年7月孕2月因胚停（无心管搏动）行清宫术，2015年7月孕2月因胚停（无心管搏动）行清宫术，均未行绒毛染色体检查，后一直未避孕未孕。生育史：0-0-2-0。平素月经尚规则，5-6/22-24天，量偏多，轻痛经，否认性交痛。2023-09-14性激素（D3，本院）：FSH 8.77 IU/L，LH 2.91 IU/L，E2 98.81pg/ml，AMH 0.32ng/ml。AFC：2+1枚。丈夫精液检查示少精子症。体检：身高：166cm，体重52Kg，BMI:18.9，心肺听诊无异常，腹软，无压痛，未及包块。妇科检查：外阴已婚式，阴道畅，宫颈轻糜，子宫后位，正常大小，无压痛，双附件未及异常。 B超（D2）：子宫（55+30）*47*46mm，ROV:22*20*24mm，LOV:14*13*14mm，AFC=2+1枚辅助检查：脆性X前突变基因及染色体正常，ANA和dsANA阴性，抗蛋白C抗体阳性，封闭抗体缺乏；TSH、TGAb、TPoAb正常. AMH,性激素(2023-07-27 D2)：孕酮 0.09ng/mL、雌二醇 76.26pg/ml、促黄体生成素 2.08IU/l、卵泡生成素 6.13IU/L、垂体泌乳素 16.57ng/mL、睾酮 0.22ng/mL、硫酸脱氢表雄酮测定 140.50ug/dl、抗缪勒管激素 0.47ng/ml。 AMH,性激素(2023-09-14 D3)：孕酮 0.19ng/mL、雌二醇 98.81pg/ml、促黄体生成素 2.91IU/l、卵泡生成素 8.77IU/L、垂体泌乳素 13.07ng/mL、睾酮 0.35ng/mL、硫酸脱氢表雄酮测定 184.10ug/dl、抗缪勒管激素 0.32ng/ml； IVF激素（四项）(2024-02-25 D2)：孕酮 0.84ng/mL、雌二醇 12.27pg/ml、促黄体生成素 7.08IU/l、卵泡生成素 26.71IU/L； IVF激素（四项）(2024-03-29 D2)：孕酮 0.05ng/mL、雌二醇 55.60pg/ml、促黄体生成素 4.36IU/l、卵泡生成素 19.08IU/L；男方检查：精液浓度14.4百万/ml，精子总数：56.6百万，PR：70.3%，畸形率95.74%，DFI：17.76%。 02诊断女方诊断：继发不孕症，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素男方诊断：继发不育症，少精子症 03诊疗过程 2023年07月起爱乐维、辅酶Q10、坤泰连续口服，安苏萌生长激素4.5IU隔天注射*14次，隔月进行。持续监测卵泡，B超下有直径大于14mm的卵泡，且E2大于100pg/ml周期，在LH出峰后32-34小时取卵行ivf。无成熟卵泡周期行后半周期芬吗通2/10口服，连续14天治疗。自2023-07至2024-04共获得三次取卵机会，均行ivf，共获得三枚MII卵，配成三枚D3胚胎。2024-06自然周期FET，获得临床妊娠，现孕24周，持续妊娠中，产科检查至今正常。 IVF及FET情况 2023-10-15 8II（D10取卵） NC 2024-01-18 5III（D6取卵） NC 2024-04-11 9III（D14取卵） NC+IVF 2024-06-08FET 8II（D11转内膜，D14FET） NC 具体周期方案： 04诊疗思路 1.患者两次胚停流产，7年不孕史，年龄37岁，卵巢功能减退，为了在卵巢功能完全消失前完成生育，因此充分辅助治疗同时直接、尽早、尽快IVF。 2.患者卵巢功能减退，IVF可以采取拮抗剂、微刺激、PPOS、自然周期等方案，该患者卵巢功能极差，只能根据其每月情况灵活进行，最终有三个自然周期有取卵机会，顺势IVF。 3.根据患者卵巢功能，以攒胚胎尽量保留生育功能，因此在有三个胚胎后开始FET。 05诊疗体会本患者是典型的DOR，应根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险，个体化制定DOR患者的生育计划、保存生育力、生育完成后延缓绝经提供指导。对此类患者目前尚无最佳的用药方案。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善ART治疗的结局，但对DOR患者均未能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效也有待进一步证实。其中生长激素的长期应用时长及应用方法剂量都没有确切依据。对于偶发排卵的患者需要患者及医护极大的耐心，自然周期或改良自然周期是可能的选择方案。专家点评蔡某，女，37岁；万某，男，36岁临床诊断：女方诊断：继发不孕症，DOR，RSA，不良妊娠史，免疫因素男方诊断：继发不育症，少精子症该患者属于DOR等疾病，在助孕过程中，除用中成药外，采用生长激素4.5隔天注射*14次，隔月一次，在自然周期累积3枚优势卵胞，成功妊娠。该例说明，对于DOR治疗过程·中，HRT，或者其他疗法收效不大，采用Gn制剂治疗可以自然获取优势卵泡，成功妊娠。等到该例足月分娩时，对其子代再于评估，证实Gn 的作用。对生长激素（GH）在治疗DOR（卵巢功能障碍）患者继发不孕症中的作用进行以下评价： 1.提高卵巢反应性：研究表明，对于年龄≥35岁的DOR患者，添加GH可以减少促性腺激素（Gn）的使用量，提高HCG日E2水平及获卵数。这表明GH可能通过改善卵巢对Gn的反应性，提高卵子的数量和质量。 2.改善子宫内膜环境：GH可以通过增加雌激素的分泌，促进子宫内膜的发育；GH还可直接促进内皮细胞有丝分裂加速细胞增殖，改善子宫内膜的容受性。这对于提高着床率和临床妊娠率具有重要意义。 3.提高卵子和胚胎质量：有研究显示，使用GH治疗者比未接受GH治疗者具有更高质量的胚胎，临床妊娠率也有所提高，进一步证实GH可能通过改善胚胎质量提高植入率和临床妊娠率。 4.增加获卵数和优胚数：在高龄DOR者微刺激促排卵方案中添加GH，可以增加周期获卵数、受精数及优胚数，且在妊娠率方面也有所提高。 5.改善妊娠结局：国内外研究显示，卵巢低反应患者在体外受精助孕中使用生长激素进行预处理，可以显著改善患者的活产率，降低流产率。 6.个体化治疗方案：对于DOR患者，尤其是高龄患者，GH的使用可以作为预处理的一部分，与常规刺激方案联用，以提高治疗效果。综上所述，GH在治疗DOR患者继发不孕症中显示出积极的作用，包括提高卵巢反应性、改善卵子和胚胎质量、增加获卵数和优胚数，以及改善妊娠结局。这些效果使得GH成为改善DOR患者生育能力的重要辅助治疗手段。【参考文献】 [1] Practice Commite of the American Society for Reproductive Medicine.Testing and interpreting measures of ovarian reserve:a commite opinion[J].Fertil Steril，2015，103:e9-e17. [2] Jiao Z，Bukulmez O.Potential roles of experimental reproductive technologies in infertile women with diminished ovarian Reprod Health，2020，14:2633494120941480. [3] Yu R，Jin H，Huang X，et al.Comparison of modified agonist， mild-stimulation and antagonist protocols forin vitrofertilization in patients with diminished ovarian reserve[J].J int Med Res， 2018，46:2327-2337. [4]卵巢储备功能减退临床诊治专家共识专家组;中华预防医学会生育力保护分会生殖内分泌生育保护学组卵巢储备功能减退临床诊治专家共识，生殖医学杂志2022年4月第31卷第4期专家简介陆英华教授江南大学附属医院生殖中心江南大学附属医院主任医师，教授。江苏省妇幼保健协会生殖医学分会委员，江苏省妇幼保健研究会生殖健康服务专业委员会委员，江苏省免疫学会生殖免疫专委会委员，江苏省医师协会妇科内分泌学组委员，江苏省医学会妇产科分会内分泌学组委员。从事妇产科、妇科内分泌、辅助生殖技术临床工作30余年，擅长各类妇科内分泌疾病、复发性流产、女性不孕症的诊治和辅助生殖技术的临床应用。创建了江南大学附属医院生殖中心。谈勇教授江苏省中医院 1983年-1986年中医妇科学夏桂成教授首位硕士研究生 1992年-1996年日本国立旭川医科大学医学博士研究生 1997年归国即于母校和附属医院开展医、教、研工作南京中医药大学二级教授博士生导师国家中医药领军人才岐黄学者国家中医药局第6、7批传承导师国家中医药局重点学科中医妇科学学科带头人江苏省中医临床研究院生殖调节研究所所长江苏省中医院生殖医学科创科主任、主任医师中医妇科学临床研究平台首席专家国医大师夏桂成名医工作室主任兼任学术团体：中华中医药学会中西医结合生殖医学会、时间生物医学专业委员会常委中华医学会老年学会妇产科专业委员会、民族医学会妇科分会副主任委员世界中医药联合会中西医结合生殖医学会、优生优育学会会长江苏省中西医结合生殖医学会主任委员