大量的临床流行病学和动物实验证实,在生命早期,包括受精卵、胚胎、婴儿乃至儿童期,所暴露的环境因素或健康事件,可能对生命远期的健康和疾病风险产生影响,这一学说被称为健康与疾病的发育起源(developmental origins of health and disease,DOHaD)。该学说涵盖学科广泛,意义深远,近年来成为国内外学术领域的研究热点。通过对该学说研究发展历程及现状的了解,践行生命早期合理干预,可能实现有效预防成年期慢性疾病发生。
生命早期干预理念提出及现况
2008年,国际DOHaD首任及继任主席Peter Gluckman和Mark Hanson教授共同撰文,描述了生命早期事件对成年健康的影响。有研究通过临床观察发现,维生素D受体的不同基因型依赖于不同的出生体重,对成年后骨密度产生影响;另有动物模型实验发现,是否高脂饮食、脂联素干预,均可影响肥胖发生,同时重要代谢器官的关键代谢相关基因PPAR-α甲基化也会发生改变表达,提示机体对于环境因素刺激(如高脂饮食)能够产生可逆的适应性功能改变。进而提出“二次信号”理论,若在宫内,胎儿所获取的信息提示未来生存环境资源贫瘠,而生后过度喂养,这两个时间节点信息出现不匹配,由于可塑性随着生命进程逐渐降低,胎儿期形成的适应性改变将引起远期成年出现代谢综合征的风险增高。
DOHaD国际学会自2003年正式成立至今,最初人员构成限于基础科学研究人员和临床医生,至今已涵盖63个国家和地区,拥有近千名国际会员,随着有识之士的不断加入,参加人员类别进一步扩大,国际学会的官方杂志《Journal of DOHaD》自2010年2月创刊以来,目前影响因子已达2.34。国际组织学术年会每隔2年召开一次,各国研究人员得以充分交流。目前DOHaD国际学会在多个国家成立区域性分支机构,开展具有区域特色的工作。2017年DOHaD国际组织的中国分支委员会成立,同年中华预防医学会生命早期健康与疾病防控专委会成立,学会秉持一贯理念,即“建立一支强有力的生命早期发育与疾病防控队伍,宣传普及生命早期健康影响人类一生健康这一理论,从而从根本帮助缓解近、远期慢性疾病的发生,尤其具有意义。通过发挥多地区协作、努力加强相关科研工作、推广公众教育、改善临床决策、为公共卫生决策制定提供有益依据,是本专委会成立的目的及长期奋斗的目标”,充分体现出我国在该学术领域的相关工作的系统推进。
早期干预的有效性
动物实验证明,叶酸、瘦素、抗氧化、二甲双胍、益生菌等可有效改善母体不良因素暴露下的子代远期健康结局。此外,研究发现,通过提供可能的生物标记物来预测远期不良结局,在发育关键期提供更为精确的干预,从而实现在临床终止代际恶性循环。需要注意的是,动物实验存在不同于人类的种属特异性,因此在临床实施中仍需充分考虑到可行性及相关伦理问题,谨慎开展实施。
在相关研究中,采用益生菌进行干预是目前的研究热点之一。研究表明,肠道菌群在不同体重人群中存在差异。同一地区的营养不良儿童,相较于健康儿童,肠道微生态呈现“不成熟”模式。将两组人群的粪便样本种植于动物模型中可出现不同的生长发育曲线,提示针对肠道菌群进行的干预可能改善DOHaD理念所带来的近远期效应。
符合DOHaD理念的早期危险因素不仅限于出生体重、妊娠期高血糖、儿童期肥胖,其他还包括辅助生育技术、孕前应激、空气污染、内分泌干扰素暴露、父源因素等。采用包括围受孕期在内的10年左右的前瞻性出生队列等研究策略具有重要研究前景和价值。
相关卫生政策的推行
在国际DOHaD组织的积极推动下,众多国际卫生健康相关学术组织根据自身特色和需求提出了相应框架。
国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)的青少年、围孕期及孕前营养工作组联合妊娠期高血糖工作组,基于DOHaD理念,共同成立慢性非传染性疾病防治工作组。2017年世界糖尿病日的主题为“妇女和糖尿病—我们拥有健康未来的权利”。同年FIGO与国际糖尿病协会发表联合声明,指出妊娠期高血糖影响孕产妇、新生儿和儿童健康,可能形成近远期全球2型糖尿病和心血管代谢紊乱的负担,构成重大公共卫生挑战。只有采取紧急行动,系统解决问题,才能切实保障既往母儿保健成果,阻击糖尿病和肥胖的进一步蔓延。锁定孕产妇肥胖和妊娠期高血糖问题并给予解决,既降低了孕产妇和围生期的发病率、死亡率,同时可预防慢性疾病(如肥胖、糖尿病、高血压、心血管疾病和中风)发生。该声明呼吁国际社会积极应对困境,化挑战为机遇,从而切实改善全球孕产妇和未来一代的健康。
WHO在2006年发表了采纳DOHaD理念改善妊娠结局的报告,其中WHO下属终结儿童肥胖委员会成立,提出的相关建议于2017年为世界卫生大会所采纳。该建议指出,儿童肥胖并非某个国家或地区的健康体系问题,而是关乎生命全周期抵御不良因素的关键问题。营养问题如此重要,在一些国家和地区开始有意识地改善社会环境,如英国开始对含糖饮料征税,针对儿童常食用的食物减少20%的含糖量等政策干预。
早在2011年5月19日,联合国秘书长在向联合国大会提交的关于预防和控制慢性疾病的报告中指出,高血压、糖尿病和妊娠期糖尿病患病率攀升可增加妊娠期不良结局,危害孕产妇健康。而改善孕产妇保健和营养能减少其后代远期慢性疾病的发生。同年,联合国大会充分肯定了母婴健康与慢性疾病发生及其危险因素的紧密关联,特别强调肥胖和妊娠期糖尿病等问题,大会主张应将慢性疾病预防和控制相关内容纳入多种女性保健方案中。
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