石教授讲妇产科故事第十八期：关于HPV感染与预防，这些你真的了解吗？

有关HPV及其疫苗预防宫颈癌的事情已广为人知，近年HPV疫苗的应用又扩大到预防男性生殖器癌肿。虽然各界人士已经知道大概，然而还有不少未知或少知，甚至对其有误解的人。今老朽将收集HPV有关的信息资料与大家分享，若有错误，敬请批评指正。为什么Zur Hausen2008年获得诺贝尔生理学/医学奖？最早于1977年，Laverty在电镜中观察到子宫颈活检组织中存在HPV颗粒；1983年，德国的Zur Hausen首先从宫颈癌病人标本中分离出HPV16；1984年成功克隆HPV16.18基因，1987年第一次提出HPV与宫颈癌发生可能有关的假设。后来研究人员在Hausen工作基础上开发出预防宫颈癌的疫苗，使宫颈癌成为人类第一个可预防和根治的恶性肿瘤。被普及后，国内外HPV疫苗（二价、四价、九价）在女性儿童和妇女中广泛使用（也有15价的报道，但未推广采用）。近年HPV疫苗已经在男性中使用和推广，对预防HPV感染疾病有益。目前已证实HPV感染与子宫颈癌有确切的病因关系，至今才48年历史，这方面的发展还算是很快的，对预防宫颈癌发挥了作用。正因为德国Zur Hausen的主要贡献，他才于2008年获得诺贝尔生理学/医学奖，也是名至实归，为广大女性（现在还有对男性）HPV感染有关疾病的预防做出贡献。在此必须纠正过去媒体、百姓，甚至医务人员中存在的一些误解——是Zur Hausen第一个发现HPV及以后有了疫苗，所以才获得诺贝尔生理学/医学奖。Zur Hausen的主要贡献是上述第一段中所述。 HPV来历 HPV是人乳头状病毒英文全称（human papiloma virus, HPV）的缩写，因为乳头状病毒（papiloma virus）主要的致病对象是人类（human），所以合在一起，再使用缩写也就常称为HPV。乳头状病毒有多种：人乳头状瘤病毒(HPV)于1919年由wile和Kingen发现人喉乳头状瘤病毒于1932年由Ullman发现兔乳头瘤病毒于1933年Shope发现狗嘴乳头瘤病毒于1932年Goodpastue发现有角家畜乳头瘤病毒于1920年Magalhacs发现猴乳头状瘤病毒于1950年由Lucke发现人乳头状瘤病毒属“哺乳动物类病毒”中的一种又属DNA病毒，属“乳多空病毒”(Papova Virus)。HPV是一种嗜上皮性病毒，直径约50-60纳米，大约有200余种亚型，其中35种可感染妇女生殖道。也有认为哺乳动物（人、兔、牛、狗、猴）中几乎都有这种病毒，这涉及到微生物学、动物学、医学、兽医学及有关亚学科等还需要相互交流、探讨。还有人与宠物（狗、猫）亲密接触【个别女性不结婚或离异单身，无子女，又不管老人，仅饲养宠物（狗、猫）】，视其如子女或亲爱的，甚至与其发生性交，属人兽交的一种类型。虽然仅为少见，但现实生活中国内外确有存在，此等也并非耸人听闻，无中生有和造谣，中外手机、电脑中的碟片、古今小说等均可为证。此是非正常人的变态和不良行为，应于摒弃、抵制，或要进行精神科心理咨询检查，请教性学专家，甚至涉及司法处理。 HPV与妊娠滋养细胞疾病早有报道认为葡萄胎与病毒感染有关，20世纪50年代Ruyck曾报道在葡萄胎和绒癌组织中分离出一种滤过性病毒，称为“亲绒毛病毒”，并认为这种病毒是导致滋养细胞肿瘤（疾病）的原因。但迄今30余年，未再有人证实这种病毒的存在。20世纪60年代有作者通过电子显微镜检查滋养细胞肿瘤标本，见到一些细胞浆内的包涵体，类似实验性白血病中见到的病毒颗粒，因此提出滋养细胞肿瘤（疾病）由滤过性病毒诱致的看法，但也有异议。 1994年，老朽与台湾长庚大学包家驹教授等合作对50例妊娠滋养细胞疾病中人乳头状瘤病毒DNA进行检测(Int J Gynecol Cancer)，提示葡萄胎和绒癌中易检出HPV-18型DNA，但有必要进一步研究HPV在滋养细胞肿瘤中的生物学特性和潜在的致癌作用。 HPV与人类生育的关系 01 HPV与早期胚胎发育、流产：60%自然流产胚胎中可检出HPV E6／E7序列，而人工流产者仅20%，推测HPV感染可能参与早期胚胎丢失。感染HPV的精子受精后可将其DNA传给卵母细胞及囊胚，增加滋养层细胞凋亡，降低植入潜力，间接增加HPV阳性的流产风险。可导致囊胚DNA碎片增加，滋养细胞凋亡增加3-6倍和胚胎发育异常。但也有反例报道。 02 HPV与ART：精子HPV阳性者妊娠率明显降低，流产率增加。lVF-ET中精子HPV阴性者妊娠率是阳性者的2倍（57%Vs23.5%）；lCSl中精子HPV阳性妊娠率为18.2%，而阴性者妊娠率为40.8%。 03 HPV与精子感染：HPV可在男性的阴茎、尿道、睾丸、副睾中感染，并可感染精子和男性配子，可导致精子活力降低、精子总量、正常精子数减少，与弱精症、抗精子抗体显著相关，精子DNA碎片和非整倍体增加。但不影响精子染色体、黏稠度和外观。 04 HPV与精子冷冻：精子感染HPV与未感染精子冻存则有交叉污染。应在ART前纯化精子，行精子HPV检测，去除HPV感染精子。 HPV感染到变癌的时间临床分为四个时期： 1.潜伏期； 2.亚临床感染期； 3.临床症状期； 4.HPV相关肿瘤期。只有持续HPV感染，才会发生宫颈上皮内瘤变（CIN），又根据严重程度分为I，II，III三个级别，II，III级称为癌前病变和宫颈癌（CC）。 HPV感染若不消退平均8-24月可发生CIN1、2、3，再平均8-12年左右可发生侵润癌。 HPV从最初感染-癌前病变-最终变浸润癌至少需要10-15年左右，问题是通常难以知道什么时候是开始感染的时间。发现有些甚至是副高职称的妇产科医生在报刊上写的宫颈癌科普，因送出稿件不审阅等原因多有错漏，以致误导群众，实在是反映了副高职称妇产科医生的知识水平，也是医院管理和声誉的反映。老朽简要归纳大意如下：“某男年近50，两年前妻子因宫颈癌亡故，称与丈夫HPV感染有关。现两年后再婚，现妻40有余，非性工作者，原夫君病故，婚后1年余在x省x市级最大医院诊断治疗，也是患宫颈癌，并称这个男人害了两个女人”。这样的科普无疑是误导百姓，有损科室、医院名声，怎么能乱说是一个男人害了两个女人？不能误以为掌握上述公认的知识就不会犯错，从上述HPV感染到变癌的时间推算也可明白，两任妻子的情况如性生活或接触感染HPV的方式如何？都要科学客观考虑。 HPV感染的不同阶段 HPV是世界范围内最常见的性传播感染因子，75%性活跃人群在其一生中都可能感染HPV，均可能有发展为HPV相关疾病的危险，青春期和年轻女性中HPV积累感染率可达82%。 ❖美国女大学生在性接触开始12个月内感染HPV，而4年内HPV阳性率达50%上以上。 ❖青少年女性的肛门，生殖器易感染HPV，处女罕有HPV感染。 ❖学龄前女童通过直接皮肤接触是一种传播方式。 ❖母亲生殖道HPV可通过阴道分泌物传播至婴儿口腔和咽喉中。 ❖生殖道HPV感染高峰人群在15-25岁青少年女性。 01 胎儿、新生儿、幼婴儿HPV感染儿童可在围产期或通过性虐待感染HPV，也有报道可通过自体接种、异体接种以及通过污染物的间接传播。有报道称1至4个月大的婴儿中50%-70%皮肤上存在HPV但无症状；在健康的婴儿口腔也能发现HPV。现有报道称妊娠期妇女HPV感染率为5.4%-68.8%不等，且以HPV16、18为多见，通常以亚临床感染为主。不同孕期及产褥期HPV感染率不同，以孕晚期为最高，产后有一定的自然转阴率。HPV检出率波动与激素水平波动有关，所以应慎重对待单次HPV检出结果。早年国外多位作者对无症状儿童或不会诉说的新生儿、小婴儿从鼻腔、口腔、生殖道使用小棉签取材，采用PCR方法测定母婴HPV感染，结果见上表：说明怀孕母亲HPV感染阳性者，小儿HPV感染率为4%-72%不等；怀孕母亲HPV感染阴性者，小儿HPV感染率为0.6%-50%。我国广州原妇幼保健院符玉良女医生（文革期间北京协和毕业，初分配到青海省牧区多年，后调入广州），上世纪70年代后已经参加与联合国合作在广州调查广州市幼儿园女童的HPV感染研究工作，是我国最早开展HPV流行病调查的人。 02 青少年HPV易感染的生理因素 1.青少年女性宫颈外口以柱状上皮和移行上皮为主。 2.身体生长过程中大量过度型鳞细胞、腺细胞和化生细胞易在快速增殖的细胞中大量复制，诱导化生上皮产生基因突变。 3.首次性生活年龄越小，感染率越高。 4.30岁以后HPV感染率下降，因已存在获得性免疫。 5.性伙伴数多，男性伙伴本身又有多个性伙伴，则增加青少年HPV感染危险。 6.HSV感染可破坏生殖道粘膜的保护屏障，使HPV直接侵入上皮基底层。 7.与不同避孕套和其他工具避孕有关。 8.宿主免疫反应直接影响HPV的清除和转化。 9.吸烟、酗酒、有生殖器疤、阴茎癌会增加HPV感染风险。 03 青少年HPV感染 HPV感染十分普遍，但青少年HPV感染率难以确定，西方国家青少年性生活年龄早，观念开放，故HPV检测工作相对易开展，而国内则更为困难。美国青少年中生殖道HPV感染发病率也罕有报道，但性活跃的青少年和年轻的成年妇女中HPV阳性率均较高。大约50%妇女在开始性生活后两年内可以发现生殖道HPV感染，但由于地区不同，检测方法和受检人群的不同，显示不同感染率和感染类型。亚临床感染和潜伏感染率至少是临床HPV感染率的3倍，如果重复检测数次，感染率可能上升3-5倍。2004年，Tarkowski等对312名美国城市青春期女性的流行病学进行调查，研究对象平均年龄16.1岁，中位性生活史为2年，中位性伴侣数4个，结果显示HPV感染率64%。性活跃的青少年及年轻的成年女性中HPV-DNA阳性率在30%-50%。有关青少年女性HPV感染的自然病程并不十分清楚，直至1998年Moscicki等对600多名13-21岁HPV阳性女性进行纵向队列研究，在30个月内至少HPV-DNA检测3次结果为阴性者，其自然消退率很高，尤其是低危型HPV，其消退率为90%，高危型为75%。HPV阳性的年轻女性则发生低度鳞状上皮内病变（LSIL）和高度鳞状上皮内病变（HSIL）的风险增加。妊娠期HPV感染的可能因素妊娠期HPV感染后可通过多个途径传给婴儿：包括母血、胎盘、羊水和产道。孕期HPV传播的途径并不十分明确，已发现HPV感染孕妇的外周血、羊水或口腔中均有HPV-DNA存在，多数认为可能是HPV的病毒血症。产道传播，可证实是新生儿经产道吞咽分泌物、血液等所致；宫内感染，母血经胎盘到脐血和胎儿吞咽被HPV感染的羊水或脐血、胎盘污染所致；出生后母婴与周围密切接触，新生儿接触污染的橡皮奶头、新生儿吸痰导管或气管、插管等所致。妊娠期HPV感染对胎儿、新生儿和婴儿会有影响，50%以上新生儿有咽喉部乳头状瘤，易致反复发作上呼吸道感染，新生儿HPV检出率4%-87%不等，新生儿HPV感染主要病症是皮肤、黏膜类疾病，如先天性肛周多发性尖锐湿疣、婴儿期咽喉乳头状瘤等。新生儿HPV6和11型感染易致复发性呼吸道乳头状瘤，严重者出现肺炎、肺气肿或肺不张。尽管某些高危型HPV在一些儿童身上可持续存在，但因围产期垂直感染或儿童期因性虐待而感染HPV后发生宫颈、外阴或阴道的上皮内瘤变（CIN、VIN和VaIN）的风险尚不明确。妊娠感染高危型HPV的因素： 1.妊娠期细胞免疫功能受抑制，降低对病毒抵抗能力； 2.孕期盆腔血供丰富，体内雌激素增加，机体免疫力下降，致细菌和病毒易感染； 3.妊娠期免疫系统，一些受免疫系统控制的可溶因子失调，增加HPV易感性； 4.孕期性激素水平升高，性激素可增强HPV非编码区的转录活性； 5.孕期抗HPV的体液免疫能力下降； 6.患者年龄、性伴数、吸烟、种族因素和＜30岁易感染； 7.妊娠合并糖尿病易感染HPV。避孕套与HPV感染一项来自荷兰的资料：使用避孕套使一些妇女避免发生CIN和CC，同时缩短了男性阴茎较微损伤的好转时间，避免性伴间再感染。HPV检测前8个月一直使用避孕套的妇女，比使用避孕套少于5%的妇女，新感染HPV的可能要少70%。避孕套对降低HPV感染和相关疾病的发病率有重要作用，但即使一直使用避孕套，仍有可能通过非阴道性交/接触未受保护的生殖器部分皮肤而感染HPV。 HPV感染和相关疾病以及有关HPV疫苗预防、治疗等问题任重而道远，仍要新生力量继续不断努力研究，造福广大妇女同胞。专家简介石一复教授浙江大学医学院附属妇产科医院，教授，主任医师，博士生导师 1984年起，先后担任浙江医科大学附属妇产科医院院长长达14年，后两届兼任党委副书记曾多年为浙江省妇产科学和妇科肿瘤学的学科带头人 1991年起为国务院政府特殊津贴专家目前仍担任全国和省内多个学会顾问，并分别担任国内十余家期刊顾问、名誉主编、副主编、常务编委、编委、特约审稿人等先后获国家科技三等奖，部级、省级、厅级科技成果奖40余项，公开发表医学论文等1000余篇，出版教材，专业参考书（主编或参编）78部。热心医学科普，发表作品近500篇及书约10本 1993年由国务院学位委员会批准为浙江省首个妇产科学博士点和第一位妇产科学博士生导师先后培养博士和硕士研究生75名为全国优秀教师、全国首届妇产科医师奖、全国妇幼先进工作者、全国科普作家。2010年受聘为“中华医学百科全书”学术委员会委员等至今曾被誉为国内妇产科“三剑客”之一（余两位-郎景和院士，已故的李孟达教授）曾赴香港，台湾及大陆多地进行“子宫广泛性切除术”表演和交流 1994年亲自组织并参加“礼物婴儿”和“试管婴儿”工作，短期即获成功，填补了浙江省的空白。完成院长对学科建设和浙江历史使命后移交年轻人继续工作，并出了一名中国科学院院士。 2023年获得“国之名医-特别致敬”，《大众医学》2023年全国十大科普人物，浙江省抗癌突出贡献奖荣誉。目前仍在省内外各地门诊、会诊、手术、讲学、主持学术交流、担任杂志编辑和撰稿、组稿、著书、撰写妇产科专著，科普书文等工作，并主持和学术交流等。责编：煎薯片

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