警惕PARP抑制剂罕见但致死率极高的毒副反应

PARP抑制剂的临床应用 PARP抑制剂是存在同源重组缺陷（HRDs）癌症患者先进的治疗手段。HRD在某些类型的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中很常见，尤其是与有害的BRCA1/2胚系突变相关的癌瘤，其原因是BRCA1/2基因产物参与了同源重组过程。自2014年以来，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）陆续批准PARP抑制剂用于临床，对某些类型肿瘤的疗效有目共睹。PARP抑制剂是一种口服药物，当与标准细胞毒性药物联合使用时，由于骨髓毒性，通常作为单一药物使用。新诊断的晚期卵巢癌或复发性卵巢癌，手术和铂基化疗获得完全或者部分缓解者，可以使用PARP抑制剂作为维持治疗。复发性卵巢癌的维持治疗有可能无限期地持续运用，只要无疾病进展的迹象或出现不可接受的毒性。PARP抑制剂治疗的长期获益病例已经不断有报道。 PARPi的毒副作用在随机对照试验（RCT）中与PARP抑制有关的主要常见不良事件主要是血液学毒性，但通常短暂，发生在前3个月，并且通过支持治疗或暂时停药或调整剂量得到很好地控制，不太可能危及生命。然而，在PARP抑制剂治疗期间或之后罕见发生的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病，却是所观察到的令人忧心忡忡的不良事件。尽管在随机对照试验安慰剂组或对照组病例中，也出现骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病患者，但往往是发生于存在导致严重不良事件高危因素的患者。因此，PARP抑制剂是否会导致骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病风险增加，一直未得到证实。最近，Pierre-Marie Morice及其同事在《柳叶刀血液学》杂志上发表的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病患者治疗PARP抑制剂：随机对照试验的安全性Meta分析和世卫组织药物警戒数据库的回顾性研究一文，通过系统性综述和安全Meta分析评估与PARP抑制剂相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险，并描述世卫组织药物警戒数据库（WHO’s pharmacovigilance database VigiBase）中报告的PARP抑制剂相关骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病病例的临床特征。这是首次大规模的涉及与PARP抑制剂相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险增加分析研究。该文分析了28项可获得不良事件的RCTs（18项为安慰剂和10项为非安慰剂RCTs），PARP抑制剂组5693例，对照组3406例。涉及几种不同癌症类型和不同PARP抑制剂。18项安慰剂随机对照试验（n=7307例患者）的数据显示，与安慰剂对照相比较，PARP抑制剂增加骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险（Peto OR 2.63 [95% CI 1.13-6.14]，p=0.026；异质性指数I²=0%，χ²p=0.91）。在安慰剂对照的随机对照试验中，使用PARP抑制剂患者骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病总的发生率分别为0.73%（95% CI 0.50-1.07；I²= 0%，χ²p = 0.87）和0.47%（0.26-0.85；I²=0%，χ²p =1.00）；4533例患者中有21例发生严重不良事件，安慰剂组中2774名患者发生3例严重不良事件。在所有随机对照试验（安慰剂对照和非安慰剂对照）中，使用PARP抑制剂的患者骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的发生率为0.83%（0.59-1.15；I²=0%，χ²p=0.84）；对照组的0.66%（0.41-1.05；I²= 0%，χ²p = 1.00）；5693例患者中有26例严重不良事件，3406例患者中的5例严重不良事件。