在妇科三大恶性肿瘤中，卵巢癌的病死率居首位。铂类为基础化疗是晚期卵巢癌患者减瘤手术后的标准治疗方案，对于化疗后进展的患者，目前缺乏有效的后线治疗方案。近年来，抗体偶联药物（ADC）成为肿瘤治疗中的一大热点，靶向CDH6的ADC Raludotatug deruxtecan（R-DXd，DS-6000）在卵巢癌患者的后线治疗中显示出巨大的应用潜力，有望填补临床空白，为该类患者带来后线治疗新选择。本文回顾了CDH6靶点及R-DXd的发展进程，并由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授进行点评。
CDH6：ADC的理想作用靶点
钙粘蛋白（Cadherin CDH）是一类成员庞大的多基因家族蛋白，参与介导特定的细胞间黏附，在细胞形态形成的过程中发挥重要作用，此外，也是细胞信号传导的重要分子。近年来的一些研究指出，CDH还可能促进肿瘤生长、增殖和转移，可以作为癌症患者的预后指标[1]。其中，CDH6是一种II型经典钙粘蛋白，由790个氨基酸构成的单次跨膜蛋白，定位于上皮细胞的基底外膜（Basolateral membrane）并介导钙依赖性细胞-细胞粘附。主要参与中枢神经系统和肾脏的形态形成。在卵巢浆液性癌、肾透明细胞癌及胃癌等恶性肿瘤中CDH6表达上调，在正常组织中则表达受限。CDH6的表达可能涉及肿瘤的淋巴结转移，是一项不良预后因素。
由于CDH6的过度表达与肿瘤生长和增殖相关，在正常组织中较少表达，被视为开发ADC的潜在靶点。
临床前阶段的R-DXd：高效、精准、持久，潜力巨大
Raludotatug deruxtecan是靶向CDH6的新型ADC，由人源化抗CDH6 IgG1单克隆抗体与具有强效抗肿瘤活性的有效载荷DXd组成，中间由酶裂解的四肽连接子连接，药物抗体偶联比（DAR）为8[2]。R-DXd可以特异性结合靶细胞表面的CDH6，使其被内化并在靶细胞内释放DXd以抑制细胞复制，并诱导靶细胞的凋亡。此外，由于DXd本身出色的膜通透性，即使CDH6表达很少的癌细胞，也因旁观者效应而死亡。
在临床前研究中，R-DXd具有良好的稳定性，在小鼠、大鼠、猴和人血浆中，R-DXd在第21天的DXd释放率为1.8%至5.5%，该结果与T-DXd、T-DM1和SGN-35等其他ADC的释放率相当或更低。并显示出对CDH6表达的癌细胞的高特异性抑制效果，人癌细胞系培养试验显示R-DXd在体外对癌细胞的抑制活性依赖于CDH6的表达。
同样在临床前体外研究中，R-DXd显示了高效的内化活性与良好的表面抗原恢复能力，一旦其与细胞表面结合，内化率会随时间迅速增加，并在24小时时达到接近100%，而当将R-DXd移除后，细胞表面的CDH6数量会在短暂减少后，在24小时内迅速恢复至约80%。这些特性可能帮助R-DXd在肿瘤中快速且持续地产生抗肿瘤效果。
在不同CDH6表达水平的卵巢癌和肾癌异种移植模型PDX中，R-DXd显示了对于表达CDH6癌细胞的显著抑制活性，而对未表达CDH6模型没有抑制活性，此外，还显示了剂量依赖的抗肿瘤活性。这些结果提示了R-DXd的抗肿瘤活性依赖于CDH6的表达水平。
在卡铂和紫杉醇（即卵巢癌晚期一线治疗标准方案）重度预处理的卵巢癌CDX模型中，R-DXd同样显示出抗肿瘤活性，提示了R-DXd对于卡铂+紫杉醇耐药的卵巢癌的治疗潜力。
I期临床研究数据：R-DXd cORR达48.6%，安全性可控
2024年SGO大会中报告了R-DXd在首个人体I期临床研究（NCT04707248）中，单药治疗既往经治的卵巢癌患者队列的数据[3]。其中45例患者接受了4.8-6.4mg/kg R-DXd治疗，这部分患者的中位年龄为66岁，88.9%的患者为铂类耐药，既往经过中位4线的治疗，64.4%的患者接受过贝伐珠单抗治疗，64.4%的患者接受过PARP抑制剂治疗。
数据截止2023年7月，仍有30例（66.7%）患者在接受治疗，中止治疗的15例患者中，8例（17.8%）因为疾病进展，5例（11.1%）因为不良反应（AE），2例（4.4%）则因为其他原因。所有患者接受了中位17.9周的治疗，其中1例（2.2%）患者接受治疗不少于12个月。
安全性方面，R-DXd显示了可管理的安全性。总体治疗期间不良反应（TEAE）的发生率为93.3%，发生率超过20%的AE包括恶心（57.8%），呕吐（40.0%）、疲乏（37.8%）、腹泻（31.1%）、贫血（26.7%）、食欲减退（24.4%）、中性粒细胞减少（24.4%）、低钾血症（20.0%），除血液学毒性外，均主要为1~2级。
≥3级TEAE的发生率则为44.4%，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为26.7%，≥3级的治疗相关严重不良反应（TRSAE）发生率为6.7%，没有发生5级的TRAE或TRSAE。剂量调整和剂量暂停的患者占比分别为15.6%和31.1%。
疗效方面，4.8-6.5mg/kg剂量R-DXd在重度经治的卵巢癌患者中，显示出了初步的抗肿瘤活性。确认的客观缓解率（cORR）达到了48.6%，疾病控制率（DCR）达到97.4%，其中包括1例完全缓解（CR）、17例部分缓解（PR）和18例疾病稳定（SD），没有患者发生疾病进展（PD），4例患者在数据截止日达到了未确认的缓解。中位持续缓解时间（DoR）达到了11.2个月，中位至缓解时间（TTR）为5.7周，中位无进展生存期（PFS）则达到了8.1个月。
目前已经启动了一项R-DXd用于铂类药物耐药的卵巢癌患者的全球、II/III期研究REJOICE-Ovarian01（NCT06161025），该研究将进一步评估R-DXd在卵巢癌患者的后线治疗中的应用前景。此外，2024年10月登记了R-DXd在包括妇科癌症（子宫内膜癌、宫颈癌和非高级别浆液性卵巢癌）和泌尿生殖系统癌症（尿路上皮癌和透明细胞肾细胞癌）患者中一项2期CHD6表达的泛瘤种临床试验REJOICE-PanTumor01(NCT06660654)，该临床计划于2024年12月启动，计划入组人数为200例。
专家点评
吴小华教授：R-DXd安全性表现可控，II/III期研究结果值得期待
卵巢癌是女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率较高的一类，在女性癌症相关死亡原因中排名第五，其中多数为卵巢浆液性癌。很多卵巢浆液性癌患者初诊时已经处于晚期，目前，对于该类患者的治疗以减瘤手术为主，术后采取含铂类药物的辅助化疗，近年来，随着PARP抑制剂的发展，对于化疗后达到完全缓解或部分缓解的患者，基于PARP抑制剂、贝伐珠单抗的一线维持治疗也逐渐成为了BRCA突变或HRD阳性患者的标准治疗模式，可以进一步延长患者的生存获益。然而，对于标准治疗后复发的患者，特别是预后较差的铂耐药复发患者，目前临床中尚无有效的后线治疗方案，通常采取更换化疗药物的治疗模式，例如多柔比星脂质体、拓扑替康、多西他赛等，获益较为有限，临床亟需探索更为有限的后线治疗方案，以进一步延长患者生存。
CDH6是卵巢浆液性癌中高表达、正常组织中低表达的特殊分子，是受到高度关注的潜在治疗靶点，然而目前尚无靶向CDH6的药物获得批准。此前，ADC药物HKT 288也尝试探索该靶点，然而I期研究却因为神经毒性的安全问题而提前终止。
R-DXd作为一种新型的CDH6 ADC，携带了具有强力膜通透性和高效抗肿瘤活性的TOP1抑制剂载荷DXd。在体外试验中显示了其精准、高效、持久的抗肿瘤表现。在2024年SGO大会报告的I期研究亚组分析中，4.8-6.5mg/kg剂量R-DXd在重度经治的卵巢癌患者中同样显示了令人鼓舞的疗效表现，而在安全性方面，AE以消化系统不良反应和血液学毒性为主，未报告类似HKT288的神经毒性，这些结果使得我们非常期待R-DXd在后续的II/III期临床研究中的表现。
除R-DXd外，还有多个CDH6 ADC正处于研发阶段，包括AMT-707、SIM0505等，未来该靶点的发展同样值得更进一步的关注。
参考文献：
[1] Bialucha C U, Collins S D, Li X, et al. Discovery and optimization of HKT288, a Cadherin-6–Targeting ADC for the treatment of ovarian and renal cancers[J]. Cancer discovery, 2017, 7(9): 1030-1045.
[2] Suzuki H, Nagase S, Saito C, et al. Raludotatug Deruxtecan, a CDH6-Targeting Antibody–Drug Conjugate with a DNA Topoisomerase I Inhibitor DXd, Is Efficacious in Human Ovarian and Kidney Cancer Models[J]. Molecular cancer therapeutics, 2024, 23(3): 257-271.
[3] Moore K, Philipovskiy A, Harano K, et al. Raludotatug deruxtecan monotherapy among patients with previously treated ovarian cancer: Subgroup analysis of a first-in-human phase I study[J]. Gynecologic Oncology, 2024, 190: S6-S7.
文章来源：本图片和文字内容经网络转载，如有侵权请联系删除
责编：煎薯片
