1937年抗日战争爆发，北平大学医学院部分师生西迁，组建西安临时大学医学院，附属医院随之诞生，复经西北医学院、西北大学医学院、西安医学院等母体的发展演化，1956年搬迁现址命名为西安医学院第一附属医院，2000年随着与西安交通大学合校，现定名为西安交通大学第一附属医院。经几代人接续奋斗，医院取得了长足发展，成为我国西北地区集医疗、教学、科研、康复、预防保健为一体的国家卫生健康委员会委管大型综合性三级甲等医院。2018～2022年全国三级公立医院绩效考核中位居全国前列。目前，医院已入围国家医学中心首批“辅导类”创建单位。

为满足人民群众就医需要，实现优质医疗资源扩容与均衡布局，医院全面推进“一院多区”的发展战略，打造“三院四区”的发展格局。“三院”包括医院总院（西安市雁塔区）、国际陆港医院（西安市国际港务区，在建）和东院区（西安市阎良区）；“四区”包括兴善寺院区、南院区、行政院区和创新港MED-X研究院。院本部编制床位2600张，现有职工6283人，其中在岗高级职称专业技术人员868名。有双聘院士7人次，入选国家级人才项目11人次，“杰青”3人次，“优青”5人次，国家卫生健康突出贡献中青年专家8人次，“教育部新世纪人才”10人次。