子宫内膜异位症（内异症）一种常见的、多发的、雌激素依赖的慢性疾病。育龄期女性的发病率高达15%。疼痛是子宫内膜异位症患者最普遍的临床问题，也是内异症患者可能伴随终生的症状。70%-80%的内异症患者有疼痛症状。缓解疼痛，改善患者的生活质量，是内异症治疗的重要目标。由于内异症疼痛发生机制复杂，临床评估标准不统一，治疗效果欠满意，手术治疗后复发率高，需要长期药物治疗和管理。因此，进一步规范内异症疼痛的管理是内异症诊治的重要内容。妇产科网特别邀请北京协和医院冷金花教授就目前国内外内异症疼痛的诊治现状及展望进行总结。
1.形式多样：内异症疼痛以痛经为主，还有其他疼痛形式，例如非经期疼痛、性交痛、排便痛等，亦有可能合并卵巢巧囊破裂或者感染出现急性腹痛。 2.内异症与病变类型有关：深部内异症，合并腺肌症的患者，疼痛发生率较高，程度较重。 3.严重影响患者的生活质量：长期慢性的疼痛，不仅严重影响妇女的生活质量，还对女性精神心理以及性功能等多方面造成负面影响[1]。子宫内膜异位症病程长，可引起急性或慢性疼痛和疲劳，长期严重影响女性生活质量和日常生活，包括家庭关系和性生活、工作能力、生育力、身心健康等。 4.诊断延迟：内异症早期诊断困难，临床诊断延迟4～10年不等。尤其在青少年人群，由于对疾病认知不足，痛经被误认为原发性痛经而忽略就诊[2]。 内异症疼痛发生机制复杂，与多种因素相关 ： 1.雌孕激素及其受体：异位病灶中雌激素受体增加、雌激素水平升高和孕激素抵抗是细胞凋亡受损、免疫功能降低和炎症加剧的始动因素。雌激素作用的增加和孕激素抵抗造成细胞凋亡减少、免疫功能异常和炎症因子表达上调， 从而促进异位细胞存活，增殖与浸润生长，促进异位病灶形成及疾病进展。 2.盆腹腔炎症环境：内异症是一种慢性炎症性疾病；子宫内膜异位组织通过产生细胞因子、趋化因子和前列腺素，引发局部免疫和炎症反应。腹水中局部自然杀伤细胞活性减弱、巨噬细胞数量增多吞噬能力降低，促炎症细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、 IL-8、IL-33和胰岛素样生长因子I）活性和促血管生成因子（VEGF）以及生长因子和粘附分子的活化增加；促进异位病灶新生血管和神经发生，引起疼痛症状[3]。 3.解剖及神经因素：内异症与病灶解剖部位关系密切，内异症病灶的周期性出血、病灶自身的增殖及包裹，引起病灶压力增大对局部周围组织的挤压刺激神经末梢导致疼痛；DE病灶中的平滑肌成分，收缩效应直接刺激腹膜伤害感受器造成疼痛。深部内异症病灶组织中的神经纤维密度显著升高、分布异常，临床研究发现深部内异症病灶内的神经纤维与疼痛的发生率关系密切[4]。异位内膜作为一种伤害性刺激参与激活和调节伤害性感受器产生大量的免疫炎症趋化因子如：5-羟色胺(5-HT)，神经生长因子（NGF） 等。这些因子又促进了病灶及其周围神经细胞的生长，形成恶性循环[5]。近年来，越来越多的研究证实中枢敏化及内脏高敏感性参与了内异症的慢性疼痛的产生和持续[6] 。 内异症疼痛需进行全面、充分地评估。首先，需排除其他因素引起的疼痛，需要与以下疾病相鉴别：包括盆腔炎性疾病、盆腔静脉淤血综合征、间质性膀胱炎、肠易激综合征、炎性肠病等。 内异症疼痛的评估工具的包括单维度和多维度两大类。常用的单维度评估方法有视觉模拟量表（Visual analogue scale，VAS），数字疼痛分级法（Numeric rating scale, NRS）。多维度评估方法：在测量疼痛强度的同时，还会测试疼痛对心理、情绪、睡眠等的影响。常用的多维度疼痛量表包括：麦吉尔疼痛问卷（McGill Pain Questionaire, MPQ）、简化McGill疼痛问卷（SF-MPQ）、B&B 疼痛评分量表、内异症健康量表EHP-30(Endometriosis Health Profile-30)、中枢致敏量表（central sensitization inventory, CSI）等。单维度评估方法由于简单易用，常常用于临床。而多维度疼痛量表考察范围更全面，但使用也更为复杂，多用于研究。 疼痛、不孕和盆腔包块是内异症三大临床问题。疼痛可以单独存在，也可能合并不孕和（或）盆腔包块。加上患者的各年龄阶段的不同临床需求，使内异症疼痛的治疗更加多样性。 疼痛的治疗以药物治疗为首选。是否需要手术主要起决于药物是否有效，是否有其他手术指征如卵巢内膜异位囊肿，不孕等。因此，临床上疼痛治疗需要个体化。 1.药物治疗。目前常用的药物包括为非甾体类抗炎药（NSAID）、孕激素类、复方口服避孕药（COC）、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）及中药五大类。内异症是激素依赖性疾病，停药后症状复发率高。因此药物治疗主张长期应用及管理[7]。长期用药，需要全面考虑药物的有效性，安全性，可及性以及性价比。要根据病人的临床需求，动态调整治疗策略，比如有生育需求时需要及时停药，药物治疗效果不满意或者病情进展，需要更换药物或者手术治疗等。不同药物作用机制不同，副作用也不尽相同，临床用药可用一种药物连续应用或者多种药物序贯使用（例如GnRH-a 3-6 针后序贯孕激素或者口服避孕药治疗等治疗）。用药期间需要定期随诊，随访内容包括药物的疗效、药物的副作用以及患者的整体生活质量。 2.对于合并卵巢内膜异位囊肿的患者， 则根据患者的年龄，生育要求，囊肿大小等，全面评估后，再决定是否需要手术。 3.合并不孕者，则需要进行不孕评估，包括男方因素，病人年龄，不孕时间，卵巢储备功能，是否存在卵巢囊肿，既往治疗史等，再决定是先手术还是直接IVF。 4.对药物治疗无效，或者存在内异症其他手术指征时，应进行手术治疗。对于年龄较轻或需要保留生育功能者，选择病灶切除的保守手术；而无生育要求、症状重或复发经药物治疗无效者，可选择子宫切除术及内异症病灶的彻底切除，可根据患者年龄及意愿决定是否同时切除卵巢。如严重的内异症，术前可行GnRH-a预处理，保守手术的患者术后仍需药物治疗[8]。 5.其他治疗。认知行为治疗、放松训练、心理教育、寻求社会支持等。 1.优化手术治疗：手术治疗可以切除病灶，减轻疼痛，但手术难度大，手术风险高，如何尽可能地切净病灶，降低复发几率，又保护好育龄期患者的卵巢功能、最大化地保护受累及器官的功能、减少手术并发症的发生。需要不断优化手术策略，提高手术技巧。 2.探索新药：随着对内异症发病机制的不断深入，目前内异症相关治疗的药物主要聚焦于雌激素这一靶点，通过降低雌激素的水平或者对抗雌激素的作用来缓解症状。新的药物可以通过改善传统的副作用或者作用新的靶点来实现其治疗作用。 1）GnRH拮抗剂：由于可以口服，且无GnRH-a的初始效应，起效更快。可能是未来治疗内异症的选择之一。 2）有潜力成为内异症疼痛治疗新靶点的药物[9]：随着对内异症发病机制的不断深入，抗炎症因子，抗血管生成因子以及免疫调节，有望成为新的治疗靶点。而抗血管生成剂，多巴胺激动剂，免疫调节剂等临床基础研究也在国内外开展，希望在不远的将来有令人欣喜的发现。 3.加强患者教育：患者教育对慢性疾病的长期管理是至关重要的。患者教育应以患者为中心，医患双方共同参与、共同决策。从患者的角度出发，对疾病本身或者诊疗过程中所遇到的最常见问题进行科普宣传和教育，让患者积极参与到疾病的管理中，提高治疗的依从性，这样才能真正将长期管理落到实处。 总之，内异症疼痛是一个复杂的临床问题。长期管理是重要的治疗策略，药物是治疗的首选，手术是重要的治疗方法。患者教育是长期管理的重要内容。随着对疼痛机制研究的深入，有望发现更多的药物治疗靶点，从而提供更多的治疗选择。 【文献参考】： 1. Petrelluzzi KF, Garcia MC, Petta CA, et al. Salivary cortisol concentrations, stress and quality of life in women with endometriosis and chronic pelvic pain[J]. Stress. 2008;11(5):390-7. 2. Soliman AM, Coyne KS, Gries KS, et al. The Effect of Endometriosis Symptoms on Absenteeism and Presenteeism in the Workplace and at Home[J]. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23(7):745-54. 3. Zondervan KT, Becker CM, Missmer SA. Endometriosis[J]. The New England journal of medicine. 2020;382(13):1244-56. 4. 戴毅, 冷金花, 郎景和, et al. 后盆腔深部浸润型子宫内膜异位症的临床病理特点及腹腔镜手术治疗效果 中华妇产科杂志[J]. 2010(02):93-98. 5. Maddern J, Grundy L, Castro J, et al. Pain in Endometriosis[J]. Front Cell Neurosci. 2020;14:590823. 6. Zheng P, Zhang W, Leng J, et al. Research on central sensitization of endometriosis-associated pain: a systematic review of the literature[J]. J Pain Res. 2019;12:1447-56. 7. Chapron C, Marcellin L, Borghese B, et al. Rethinking mechanisms, diagnosis and management of endometriosis[J]. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(11):666-82. 8. 中国医师协会妇产科医师分会, 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组. 子宫内膜异位症诊治指南(第三版) 中华妇产科杂志[J]. 2021(12):812-24. 9. Mikuš M, Vitale SG, Ćorić M, et al. State of the art, new treatment strategies, and emerging drugs for non-hormonal treatment of endometriosis: a systematic review of randomized control trials[J]. Gynecol Endocrinol. 2022;38(11):911-17. 北京协和医院妇产科主任医师，教授，博士研究生导师 子宫内膜异位症中心主任，十三五及十四五国家科技部重点研发计划首席专家。 中国医师协会妇产科分会常委兼总干事。 中国医师协会妇产科分会内异症专业委员会主委。 内异症及子宫疾病协会（SEUD）理事。 中国医师协会妇产科分会妇科微创专委会副主委、腹腔镜组组长。 中华医学会妇产科妇产科分会妇科内镜学组副组长。 中国中医药研究促进会中西医结合妇产与妇幼保健分会副会长，中国医药教育协会妇科专委会副主委。 多个核心杂志常务编委或者编委。 临床工作主要聚焦子宫内膜异位症及子宫腺肌症的诊治，有丰富的临床经验。作为首席承担“十三五”科技部国家重点研发项目“子宫内膜异位症发病机制及临床防治的研究”及“十四五”科技部国家重点研发项目“子宫内膜异位症国家级数据平台建设和综合防治策略研究。 承担并完成多项课题包括国家自然科学基金资助的“子宫内膜异位症人体组织模型构建及粘附机制研究”、“子宫内膜异位症疼痛神经解剖机制和信号传导通路的研究”、“ 腹膜间皮细胞和T-GFβ/Smad信号传导系统异常在内异症粘连发生中的作用研究”、”子宫内膜异位症在位和异位内膜MicroRNA表达差异研究”以及多项省部级课题的基础研究。负责科技部国家“十一五”支撑计划“妇科微创手术规范化诊治”的研究和卫生部临床重点学科“子宫内膜异位症和子宫腺肌症早期诊断和腹腔镜治疗的临床研究”以及“子宫内膜异位症和子宫腺肌症规范化治疗的临床研究”。 主持制定子宫内膜异位症长期管理中国专家共识（2018年），首部子宫腺肌病诊治中国专家共识（2020年）以及第三版子宫内膜异位症诊治指南（2021年）。 曾获国家科技进步二等奖，北京市科学技术进步一等奖、二等奖，卫生部恩德思医学科学技术一等奖，华夏医学科技一等奖及中华医学科技三等奖。2016年获全国妇幼科技成果奖一等奖。 以相关通讯/第一作者共发表内异症相关论文160余篇， 其中SCI文章50余篇。 北京协和医院医学博士，副教授 【学会任职】 中国妇幼健康协会青年委员 中国人体健康科技促进会委员 中国医学装备协会妇科微创学组委员 中国医药教育协会妇科专委会会员 中华医学会计划生育学分会委员 【学术成果】 致力于子宫内膜异位症和子宫腺肌病的临床及基础研究工作。承担并参与国家自然科学基金、科技部国家重点研发项目及国家自然基金课题共10余项。曾获：恩德斯医学科学技术奖一等奖,华夏科技奖一等奖,全国妇幼健康科学技术奖一等奖。发表SCI及核心期刊论文20余篇。现任BJOG及AJOG中文版青年编委。
