编者按：
妇科肿瘤是危害女性健康的主要凶手之一，三大常见妇科恶性肿瘤分别是子宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌。根据流行病学调查，宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌在女性肿瘤发病率排行中均居于前10位。在妇科肿瘤领域，宫颈癌发生率最高，每年的新发病例超过十万。其次是子宫内膜癌，每年的新发病例在6万~8万，近几年呈上升的趋势。卵巢癌每年新发病例约6万，但卵巢癌是死亡率最高的一类妇科恶性肿瘤。三大妇科恶性肿瘤，每年的新发病率已超过了20万，甚至接近25万，在临床的实际工作当中，应高度重视，早筛早诊，及时治疗，改善患者预后。
妇产科网此次特邀北京协和医院向阳教授带大家回顾2022年妇科肿瘤领域的主要进展，并对未来发展予以展望。
2022年妇科肿瘤领域的主要进展 卵巢癌 在三大妇科恶性肿瘤中，卵巢癌死亡率最高。基于三个70%（约70%卵巢癌患者是晚期（Ⅲ期以上）才被发现；在经过规范治疗（手术和化疗）后，70%的患者面临复发；即便经过积极的治疗，约70%的卵巢癌晚期患者在五年内死亡），未来卵巢领域需要不断研究探索卵巢癌早筛早治的方法，这是卵巢癌治疗关键点。同时要进一步规范临床行为（包括手术和化疗），积极寻找新的治疗方法。随着基因检测分子分型等基因检测技术的深入研究和不断发展，妇科肿瘤分子分型和靶向药物不断更新。未来希望通过多种方法结合研究出更多的卵巢癌治疗手段，使患者能够真正在PFS、OS有明显获益。 2022年卵巢癌新辅助化疗进展： 对于一些肿瘤负荷较大的卵巢癌晚期患者，初次肿瘤细胞减灭术可能难以达到满意的肿瘤细胞减灭效果，会尝试新辅助化疗。新辅助化疗2~4个疗程后，再行肿瘤细胞减灭术，或可达到提高R0，减少术后并发症，延长PFS，提高OS。 2022年新辅助化疗方面比较亮点、新模式的研究是采用PARP抑制剂，对于HRD阳性的晚期卵巢癌患者采取新辅助靶向治疗。与化疗相比，靶向治疗的副作用更小，极大限度避免未来化疗耐药。通过新辅助靶向治疗，能够使卵巢癌晚期患者的肿瘤负荷明显减少后再进行手术治疗，术后结合化疗，单纯从理论而言是可行的模式，其中两项非常重要的研究： · 2022 ESMO奥拉帕利用于HRD阳性晚期卵巢癌患者新辅助治疗的研究。 · 马丁院士团队关于尼拉帕利用于HRD阳性晚期卵巢癌患者新辅助治疗的研究。 从两个研究研究结果看，对于HRD阳性晚期卵巢癌患者，治疗有效率可达到50%以上。国内研究数据治疗有效率约70%，这也为未来新辅助化疗的模式提供了新思路，也期待未来有更多的临床研究（特别是Ⅲ期临床研究开展），使新的治疗模式得以在临床开展。 2022年卵巢癌手术进展： 德国临床试验DESKTOP III更新：对铂敏感复发性卵巢癌患者采用手术治疗。该研究在既往每年的研究中都有报告，R0是前提，总体而言科学选择合适的病例、合适的团队、合适的患者，进行二次减瘤术，患者可以获益。 在2022 ESMO会议中，对DESKTOP III研究亚组进行分析，对于研究组中采取化疗后再次复发卵巢癌患者行二次减瘤术。该研究强调了再次复发后减瘤的作用，以及评估此类患者复发后可否再次切除。如果可切除，铂敏感复发性卵巢癌手术治疗是一种合适的选择，强调了对再次复发的卵巢癌，再次减瘤的重要性。临床治疗应强调结合患者情况、团队的水平，做出正确的选择，尽可能达到R0，这是成功的关键。 2022年卵巢癌腹腔热灌注化疗进展： 2022 ESMO会议 腹腔热灌注化疗（HIPEC）前瞻性研究： 研究表明，经过新辅助化疗后行中间型肿瘤细胞减术的原发性卵巢癌患者联合腹腔热灌注化疗后有明显获益，可改善5年OS和DFS。如果在初始肿瘤细胞减灭术（PDS）患者以及复发性卵巢患者初次治疗时未使用新辅助化疗，或者对复发的患者使用HIPEC，没有任何生存获益。以上是基于目前的几项前瞻性临床研究得出的结果，未来需要更多的临床研究去验证HIPEC能使哪些患者获益。 2022年卵巢癌维持治疗进展： 2022年卵巢癌基因检测和维持治疗（靶向精准治疗）进展，主要是PARP抑制剂相关的维持治疗： · SOLO1研究组公布了7年随访的总生存（OS）数据。虽然统计学上缺乏明确的差异（该研究设计中P＜0.0001认为有统计学差异），但临床数据上奥拉帕利治疗组的总生存更佳（HR=0.55；95%CI：0.40~0.76；P=0.0004）[1]。使用奥拉帕利和安慰剂的患者7年存活率分别为67% 和46.5%，而一开始使用安慰剂的患者，在后续治疗中使用奥拉帕利后仍能获益。因此该研究的专家认为，新发晚期卵巢癌患者如合并BRCA1 和/或 BRCA2 突变，进行正规手术和化疗后，应建议使用奥拉帕利一线维持治疗2 年，从而实现长期缓解从而改善总体预后。 · 今年ESMO会议上，PAOLA-1研究公布了5年OS最终结果。奥拉帕利组中位OS是56.5个月，安慰剂组中位OS是51.6个月，HR=0.92（95% CI：0.76~1.12；P=0.4118）。亚组分析中，HRD阳性组的生存曲线有所分离，经过奥拉帕利治疗的OS似乎优于安慰剂组，不过该数据结局不够所以还不成熟。而HRD阴性的患者中，两组的OS目前无明显差异。需要指出的是，在实验期治疗结束后分别有19.7%的奥拉帕利组患者和45.7%的安慰剂组患者接受了PARPi治疗。因此，奥拉帕利对于初治卵巢癌患者，无论HRD是否异常，都有潜在改善预后的价值[2]。 · 来自中国的PRIME研究是多中心III期随机对照临床研究：尼拉帕利组对HRD阳性和阴性患者PFS、OS均有改善。研究结局主要终点是PFS，次要终点是OS，HRD亚组中的PFS、OS。尼拉帕尼组2年PFS率是52.6%，安慰剂组为30.4%。其中31%的患者存在BRCA胚系突变，69%无明确BRCA突变。无论是否存在BRCA突变，尼拉帕尼都显著改善PFS。即使是非BRCA突变HRP的患者，尼拉帕尼治疗组的PFS也显著优于安慰剂组（HR=0.41；95%CI：0.25~0.65；P＜0.001）。因此尼拉帕尼作为一线维持治疗非常有应用前景[3]。 未来希望有更多的研究结果进一步说明靶向治疗在卵巢的维持治疗方面的重要性。 PARP抑制剂维持治疗或后线治疗也不都是令人振奋的结果，也有一些研究的结果并不令人满意： ·美国公布的铂敏感复发性卵巢癌维持治疗研究，PARP抑制剂维BRCA野生型患者PFS、OS并没有获益。FDA也撤销了BRCA野生型铂敏感复发性卵巢癌患者人群PARP抑制剂二线维持治疗的适应证。 各项研究研究结果喜忧参半，但依然要能看到目前对于卵巢癌手术、化疗、维持治疗等全流程的管理的观念，对于改善卵巢癌患者的愈后有非常重要的推动作用。未来期待更多的、更长时间的临床研究结果出炉，使患者获益。
子宫内膜癌 随着社会发展，生活水平不断提高，子宫内膜癌（EC）这一常见的妇科恶性肿瘤发生率在我国也呈现明显上升趋势，特别是发达城市，发病率已经超越宫颈癌，跃居妇科肿瘤首位。 2022年EC分子分型应用进展： 子宫内膜癌的分子分型，有别于临床传统的病理分型。分子分型能更加精准的判断患者预后及肿瘤内在的分子特征改变，也对患者的治疗方案的制定提供了科学依据。从2021年开始，NCCN指南就已明确提出EC可采用分子分型指导临床治疗。 最早是由美国癌症基因图谱计划（TCGA）提出的EC分子分型，是基于各种组学（蛋白组学、代谢组学等）的研究分析，操作复杂，费用昂贵。现在推行的是更简化、结合二代测序和免疫组化分析的分子分型。 EC 4种分子亚型中，POLE超突变型比例约7-8%，而P53突变型比例接近20%，绝大部分（近70%）是MSI-H或NSMP。对于这70%的患者而言，很难根据目前的分子亚型去了解患者预后及差异。近年来关于在EC分子分型的基础上结合免疫分型或免疫微环境检测，来进一步对患者预后判断及治疗选择提供依据。相信未来会有更多的研究结果能指导临床实践。 2022年EC免疫治疗进展： 由于子宫内膜癌有近30%的患者表现为MSI-H，因此许多临床研究发现子宫内膜癌对免疫治疗的反应率较高。对大多数EC早期患者，临床治疗及预后均较好，通过传统的手术治疗及放化疗即可获得治愈。临床上一些少见特殊类型EC（P53突变型、复发性EC、晚期转移性EC）在治疗中尤其棘手，免疫治疗对这部分患者而言可以认为是一种挽救的手段，但如何进一步提高免疫治疗的疗效是近年来关注的焦点。 KEYNOTE—775研究：主要是采用帕博利珠单抗联合乐伐替尼对照传统化疗，对于晚期转移性/复发性EC疗效的Ⅲ期前瞻性随机临床试验。2022年公布的实验结果表明，无论是pMMR人群组还是全人群组，帕博利珠单抗联合乐伐替尼相对传统化疗，PFS至少延长了5个月以上，有明显获益。
子宫颈癌 子宫颈癌绝大部分患者通过早期诊断，积极治疗（包括手术治疗或选择放疗、同步放化疗）预后良好。因此子宫颈癌的防控需要强调预防和筛查，这是目前需要关注的问题。 宫颈癌三级预防：一级预防包括HPV疫苗的接种；二级预防，主要是宫颈癌的筛查；三级预防积极做好早诊早治。做好疫苗接种、定期筛查，宫颈癌的发生率会有明显的下降。相信在未来，随着疫苗接种及定期筛查的普及，2030年中国可实现世界卫生组织全球加速消除宫颈癌的战略目标。 2022年早期子宫颈癌手术路径进展： 近年来宫颈癌手术路径，特别早期宫颈癌的手术路径，依然是研究重点。 LACC研究：宫颈癌微创和开腹根治性子宫切除术比较的前瞻性、多中心、随机对照临床试验结果引起了非常大的争议。NCCN指南率先建议早期宫颈癌患者采用开腹路径手术。在国际临床研究中，包括欧洲、亚洲、美国的大批临床学者们都在进一步探索改良后微创手术在早期宫颈癌的应用。我国在进行前瞻性临床对照研究（进行中，暂未报道结果）。未来期待通过技术改进和无瘤观念增强，使微创手术路径依然为宫颈癌提供治疗新思路。 2022年子宫颈癌放化疗及免疫治疗进展： 放化疗依然宫颈癌非常重要的治疗的手段之一。随着放疗技术的不断的提高，宫颈癌放疗更加精准，对周围正常组织的损伤更小，低毒高效。对于晚期/复发性/转移性宫颈癌的补救治疗，最重要的是免疫治疗。免疫治疗目前已进入了2.0时代，之前免疫治疗多采用PD-1抑制剂单药治疗，近年来更倾向于免疫治疗的联合治疗。 不同的肿瘤，它的免疫生物靶标、免疫微环境不同，采取单一的以PD-1为代表的激活T细胞功能的免疫治疗可能会在少部分患者获益。如果在了解免疫微环境后，将肿瘤分为不同类型，包括炎症型、沙漠型、冷肿瘤、热肿瘤等，然后通过不同的联合治疗（包括联合化疗、联合抗血管生成、联合放疗以及不同免疫抑制剂的联合治疗等），改变肿瘤的免疫微环境，改善治疗效果。因此晚期复发宫颈癌最近几年的研究多集中于免疫联合治疗。 KEYNOTE—826研究：是全球多中心的随机双盲安慰剂对照的三级研究，标准化疗联合帕博利珠单抗以及标准化疗联合安慰剂治疗一线复发或者转移持续性的宫颈癌，是最早期KEYNOTE—158研究的验证研究。 在2021年中研究结果报道，在所有的意向人群中，提高化疗联合免疫治疗，能够明显提高患者的PFS和中位OS，在2022年ASCO会议上，更新了KEYNOTE-826研究的亚组分析，不同关键亚组人群包括不同组织学类型（鳞癌、腺癌）、接受不同铂类化疗、是否接受贝伐珠单抗、既往是否仅接受过同步放化疗，对全人群而言，在化疗联合PD-1治疗具有一致获益，能明显延长患者PFS或OS。基于此研究，使帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗治疗或将成为持续性/复发性/转移性宫颈癌的新的标准治疗模式。FDA也因此批准了其在宫颈癌的适应症。 宫颈癌免疫治疗特别要提到双特异性抗体，即免疫抑制剂PD-1和CTLA-4双抗。在2022年ASCO会议上来自中国的Ⅱ期临床研究报道，对于宫颈癌复发或者持续性晚期宫颈癌，采取双特异性抗体治疗取得良好疗效。目前国内也正在进行三级的临床试验，对于二线之后的复发性宫颈癌患者，采用双特异性抗体治疗的研究，大约在明年会有初步的结果，期待最终结果的报道。 临床对局部晚期转移高风险宫颈癌人群的标准治疗模式是同步放化疗，但对于这部分有高复发风险、淋巴结转移的病例，标准放化疗对患者缓解率大概在50%~60%，因此大概在三年前，在全球启动KEYNOTE—A18研究，是把免疫治疗尽可能提到一线治疗，对于局部晚期高复发风险的宫颈癌，采取同步放化疗的同时加入免疫治疗的随机双盲对照研究，观察此治疗方式是否可改善局部晚期宫颈癌治疗效果。该研究原定在2022年年初完成入组，全球约1000多例，我国贡献了148个病例，但由于疫情，全球病例的入组在2022年12月份刚完成。未来期待此一线治疗（免疫治疗联合放化疗的联合治疗）临床研究结果，能对临床有更好的指导作用。 2022年卵巢癌、内膜癌、宫颈癌均有新研究结果出炉，有治疗进展。临床研究基于临床面临的实际困难问题进行，期望未来有更多的新方法、新药物、新理念问世，对妇科肿瘤治疗起到积极的作用。也希望到2030年，在全方位综合治疗策略、全流程的管理的前提下，采取更加精准靶向等综合治疗策略，能使妇科肿瘤患者的五年生存率得到进一步提高。 坚守初心——患者受益才是最终治疗目的 不同妇科肿瘤的治疗方法、主要治疗手段均有差异。 对卵巢癌而言，满意的肿瘤细胞减灭术一定是治疗的基石。无论是采取新辅助化疗后行中间型肿瘤细胞减灭术或直接的肿瘤细胞减灭术、复发后再次肿瘤胞减灭术，都力求达到满意的肿瘤细胞减灭（残留病灶R0），这是卵巢癌最为关键的治疗模式。卵巢癌很少能谈到根治术，只能称为减灭术，这主要与肿瘤本身生物学行为、转移模式有关，临床手术能达到肉眼无瘤非常艰辛，手术能否做到R0也是影响患者预后最为关键的一步。无论化疗方案如何选择、新型靶向药物如何应用，都应是建立在满意的肿瘤细胞减灭术基础之上的后续治疗。 绝大部分的子宫内膜癌患者（80%~90%）可以早期诊断、及时就医。早期子宫内膜癌全面分期手术是治疗关键。全面分期手术可以充分了解是否有其他转移，特别是腹膜后淋巴结转移。通过全面分期手术后，根据手术病理结果制定合理的治疗方案。 早期的宫颈癌患者，可采用广泛性或是根治性的子宫切除术及腹膜后淋巴结切除。广泛性或者根治性术式，即切除范围至少距离肿瘤边缘2~3cm以上。对于宫颈癌，如果手术切除范围不能到达肿瘤切缘2cm以上，应慎重选择手术。例如Ⅱb期、Ⅲ期患者一定不能去选择手术治疗，可以选择目前治疗效果更好的同步放化疗，特别是年龄较大的宫颈癌患者。即使是早期宫颈癌（特别是鳞癌），除非没有良好的放疗设施，临床很少会直接选择手术治疗，更倾向于直接选用疗效良好的根治性放化疗。 在临床治疗过程中，对待不同的肿瘤，一定是根据肿瘤特异的生物学行为，选择最适合的治疗模式和治疗方法。作为妇科肿瘤医师首先应该非常了解不同妇科肿瘤它的生物学特征、临床诊治规则以及指南。临床处置患者过程中需遵循诊治规律及指南，选择合适治疗方法，以获取最佳治疗效果。 年轻医师在临床手术实践中，一定要时刻谨记手术刀下是一个活生生的人，不允许有半点的差错或失误，因此在制定任何治疗方案一定要结合患者的具体情况以及所患肿瘤的特性选择最合适的治疗方法。作为一名医生，手术可以通过不断的实践达到高水平，可以完成的相当漂亮，但临床决策胜过手术技巧，这更为重要。对患者而言，制定合适的治疗方案，占成功的70%，技术技巧占成功的30%。 向阳教授强调任何一种手段和技术实施的前提，一定要考虑到是否能使患者获益，行医过程中，一定要遵循、掌握治疗理念和治疗原则，这是最为重要的。医生治病并非是炫技，而是希望患者有更好的预后结局。临床应该用医学技术去适应患者，而非患者来适应医学技术。虽不能要求每一个临床医生十八般武艺样样精通，但至少应该能对患者情况个体化分析，选取最适合的治疗方案。例如：开腹手术是最佳途径，一定不要贸然采用微创甚至内镜。如果患者选择微创更加合适，对治疗效果没有任何影响，那当然首选微创。 因此对妇科肿瘤医师而言，尤其是年轻医师，一定要在临床实践当中遵循指南、治疗原则，根据患者情况个体化处理。一定要牢记治疗的目的是使患者受益，这是根本，也是初心。 参考文献 1. DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, et al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. Journal of Clinical Oncology;0(0):JCO.22.01549. doi: 10.1200/jco.22.01549 2. Harter P, Mouret-Reynier MA, Pignata S, et al. Efficacy of maintenance olaparib plus bevacizumab according to clinical risk in patients with newly diagnosed, advanced ovarian cancer in the phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Gynecologic Oncology 2022;164(2):254-64. doi: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2021.12.016 3. Li N, Zhu J, Yin R, et al. Efficacy and safety of niraparib as maintenance treatment in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer using an individualized starting dose (PRIME Study): A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (LBA 5). Gynecologic Oncology 2022;166:S50-S51. doi: https://doi.org/10.1016/S0090-8258(22)01298-7 专家简介
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