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普伐他汀防治子痫前期的研究进展

2017-01-09 12:14 来源: 妇产科空间 微信号 作者: 淮静、杨孜 浏览量: 1437

选自:中华妇产科杂志2016年12月第51卷第12期第942-945页

子痫前期(pre-eclampsia,PE)是1种以高血压为基本表现的妊娠期并发症。迄今, PE的预防措施包括饮食,补充钙剂,使用鱼肝油、抗氧化剂、小剂量阿司匹林及肝素等,但大多数措施无明确效果[1-2]。近年的研究显示,他汀类药物中的普伐他汀具有预防及治疗PE的潜在效果,其可通过降血脂、改善血管内皮细胞功能、降低体内氧化应激水平等多方面发挥作用[3]。本文将近年普伐他汀应用于PE中的研究进展综述如下。

普伐他汀的作用机制

普伐他汀为他汀类降脂药物,是3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂,是能够竞争性抑制内源性胆固醇合成的限速酶——HMG-CoA还原酶,减少肝脏胆固醇的合成,使细胞内胆固醇水平降低。他汀类药物使细胞内胆固醇减少,致细胞表面低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受体的转录水平及活力反馈性增高。肝脏内LDL受体增多,促使血液中的LDL向肝内转移,与肝细胞内溶酶体融合而水解,导致LDL及其前体极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)从血液内清除增加。携带和转运三酰甘油(triglyceride,TG)所必需的VLDL数量减少后,可以导致血液中TG水平降低。因此,他汀类药物通过直接或间接途径使血液中胆固醇、LDL、VLDL及TG水平降低,调节血脂水平。

PE的发病机制

PE的基本病理生理变化是血管内皮损伤和全身小动脉痉挛,血管内皮细胞功能障碍被认为是PE早期病理生理改变中共同的汇合点。大量研究证明,多种因素及途径能够导致内皮细胞功能障碍,包括:胎盘灌注不良、螺旋动脉重铸与滋养细胞侵袭障碍、氧化应激、过度炎症激活、内质网应激、对血管紧张素Ⅱ敏感性增加、免疫调节异常以及胎盘源性的抗血管生成因子可溶性Fms 样酪氨酸激酶1(soluble fins-like tyrosine kinase receptor-l,sFlt-1)和可溶性内皮糖蛋白(soluble endoglin ,sEng)与促血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)及胎盘生长因子(placental growth factor ,PlGF)的不平衡等,而且这些致病机制既为独立因素,也可能存在错综复杂的相互作用关系[4-5]

PE 与心血管疾病在危险因素和发病机制上存在相关性。两种疾病共同的危险因素包括血脂代谢异常(包括高TG血症以及LDL增多)、高血压、心血管疾病家族史、肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖和代谢综合征等[6]。血管内皮细胞功能障碍、血管内炎症、氧化应激、血管生成平衡紊乱、血液的高凝状态以及Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体抗体的增加,均是两种疾病发病机制的重要组成部分[7-8]。有PE病史者继发心血管疾病的风险增加,美国心脏协会在2011年已将PE列为妇女发生心脏病的主要风险因素之一[9]。普伐他汀对心血管系统的多重保护作用,使其有防治PE的潜能。

普伐他汀在PE中的应用

近年来,在PE的预防与治疗研究中,普伐他汀表现出较好的潜能。不过,他汀类药物自从20世纪80年代被发现后,便被美国食品和药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)列为妊娠期X类药物,这主要是基于在一些动物实验中出现致胎儿畸形或影响胎儿发育及母体的情况[10]。1项体外实验显示,辛伐他汀会影响滋养细胞的增殖与迁移并促进其凋亡,有可能造成滋养细胞侵袭障碍与功能受损[11]

然而,普伐他汀与辛伐他汀、洛伐他汀等药物相比,有着独特的药代动力学特征:

(1)普伐他汀的HMG-CoA还原酶抑制活性及血浆蛋白结合率较低,口服给药后可以迅速被吸收,1.0~1.5 h达到最大血药浓度,半衰期较短,为1.8 h,对母体血脂的影响相对较小。

(2)普伐他汀具有很强的亲水性,且特异性作用于肝脏细胞,故而可能对胎盘、胎儿的影响相对有限。

(3)普伐他汀的代谢与排泄途径较其他他汀类药物有其特殊性,可以经肝脏和肾脏两种途径代谢,从而避免肝脏或肾脏单个器官有损害时需要减少药物剂量。

(4)普伐他汀并非主要由细胞色素P450(CYP450)酶代谢,使其与其他药物的相互作用减弱[12]。提示,在有关妊娠期他汀类药物的应用探索中,普伐他汀具有相对较高的安全性。

他汀类药物的多种作用可能通过其抑制小分子G蛋白活化介导,通过抑制HMG-CoA还原酶,使胆固醇合成的中间产物甲羟戊酸、焦磷酸法尼酯、香叶基香叶焦磷酸等合成减少,这些中间产物对于Rho、Ras、Rac等小分子G蛋白、核纤层蛋白等的翻译后修饰非常重要,可以使小分子G蛋白活化,活化后的小分子G蛋白由细胞质转移到细胞膜,参与调节细胞的多方面功能。

目前,临床证据并未发现普伐他汀具有胚胎毒性,相反,在近年来的动物实验中,发现普伐他汀对PE孕鼠及胎鼠有保护作用。Carver等[13]在sFlt-1途径建立的PE小鼠模型中,观察到在PE组胎鼠的脑部结构改变、大脑皮质中神经元数量减少,但孕期使用普伐他汀可以缓解这种神经系统异常,并且未发现任何致畸后果。McDonnold等[14]在相同的PE小鼠模型中发现,孕期每天使用普伐他汀可以改善胎鼠生长迟缓及糖代谢功能异常。

美国国家儿童保健和人类发育研究所(National Institute of Child Health and Human Development,NICHD)经过美国FDA批准,进行了1项初步研究,对纳入研究的单胎、具有PE发病高风险的孕妇,在孕12周~16周+6开始每天口服10 mg普伐他汀或口服安慰剂直至分娩,观察药物的安全性和药代动力学参数;结果显示,普伐他汀组孕妇与安慰剂组的药物副反应、先天性畸形或严重不良事件发生率分别比较,差异均无统计学意义;安慰剂组10例孕妇中的4 例孕妇发展为PE,普伐他汀组无一例发生PE;虽然普伐他汀可以降低母体血中胆固醇与LDL的水平,但两组的脐带血中胆固醇、LDL水平与新生儿的出生体质量分别比较,差异均无统计学意义[15]。这为普伐他汀用于预防高危孕妇发生PE提供了安全性和药代动力学的初步数据。

普伐他汀防治PE的可能机制

1. 重塑sFlt-1/VEGF平衡:

PE发病过程中,血管生成不平衡,抗血管生成因子sFlt-1、sEng水平升高,与早期胎盘血管发育不良及滋养细胞侵袭障碍相关,且会导致母体系统性的内皮细胞炎症反应。临床研究中发现,PE 孕妇血浆sFlt-1水平、胎盘中的sFlt-1 mRNA和蛋白水平均较正常孕妇高[16]

Bauer等[17]在减少子宫血液供应的PE大鼠模型中发现,除了血压升高,循环中抗血管生成因子sFlt-1水平升高、促血管生成因子VEGF水平降低;在普伐他汀组大鼠中,可观察到sFlt-1 水平下降与VEGF 水平升高,普伐他汀可调节sFlt-1/VEGF平衡。普伐他汀对血管生成因子的调节,与其诱导血红蛋白氧合酶(heme oxygenase, HO)1表达有关,通过HO-1/CO途径下调抗血管生成因子水平,诱导促血管生成因子的表达。随后进行的一系列体外实验,应用普伐他汀对不同绒毛膜癌细胞系JAR、BeWo细胞在不同氧浓度下进行干预,在不同细胞系中观察到不同的效果:在BeWo细胞中发现缺氧条件可以诱导VEGF的表达,与普伐他汀无关;而在JAR细胞中,却观察到普伐他汀可以减少VEGF的表达,而与氧浓度无关,进一步揭示了普伐他汀对不同的滋养细胞血管生成调节可能产生不同的效果。Kumasawa等[3]通过转基因技术,在慢病毒介导的胎盘特异性表达sFlt-1的PE样小鼠中,观察到普伐他汀组小鼠sFlt-1水平下降、PlGF水平升高;在仅特异性高表达PlGF的小鼠中,发现PlGF表达增高可以减少血中sFlt-1的水平,并且可以缓解高血压症状。提示普伐他汀降低sFlt-1的水平,并使PlGF水平增高,可能为缓解PE症状的途径之一。普伐他汀可以重塑血管生成平衡,调节血管生成因子,有效改善血管内皮细胞的功能,但其调节过程可能由多种分子途径介导完成。

2. 降低氧化应激水平:正常妊娠时,体内氧化与抗氧化水平均相应增加,维持较高水平的动态平衡。

当体内活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)与活性氮簇(reactive nitrogen species,RNS)过多,体内抗氧化水平不足以抵抗时,会发生氧化应激。在PE孕妇中,孕早期胎盘灌注不足、母体基础状况与孕期不良因素共同导致体内氧化应激水平升高,形成的超氧化物、自由基可攻击脂类、蛋白质、核酸、细胞膜的磷脂,导致内皮损伤,引起内皮细胞功能障碍。氧自由基作用于不饱和脂肪酸,导致脂质过氧化,丙二醛作为脂质过氧化的重要产物之一,可以作为氧化应激水平的标志物。Bauer等[17]在减少子宫灌注压模型中,对应用普伐他汀前后做了血清丙二醛(MDA)及抗氧化能力水平的测定,发现普伐他汀可以有效缓解模型导致的氧化应激水平的增高,提示,普伐他汀可以有效降低PE孕妇中升高的氧化应激水平。Saad等[18]在sFlt-1诱导的小鼠模型中,观察到应用普伐他汀除了可降低血清中sFlt-1、sEng水平外,还可以逆转模型中升高的主导氧平衡的急慢性缺氧的标志物——缺氧诱导因子1α、缺氧诱导因子2α及组织生长因子β3,这些因子在缺氧时会抑制滋养细胞的分化,由此可见,普伐他汀在该模型中,除了重塑血管生成平衡,还可以改善胎盘的缺氧状况。

普伐他汀降低体内氧化应激水平可以通过多种途径介导。他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶会影响小分子G蛋白Rac 的活化,ROS 的产生是Rac 下游的重要反应途径;Rac1与还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的亚单位p67phox结合,使NAPDH氧化酶系统活化,产生ROS。他汀类药物通过Rac1途径可以抑制NAPDH氧化酶系统活化,减少ROS的产生,降低体内氧化应激水平。体外实验显示,辛伐他汀在平滑肌组织及心脏中,可以抑制Rac1途径介导的NAPDH氧化酶活性,减少血管紧张素Ⅱ诱导的ROS的产生及心肌肥大。另有学者发现,在PE孕妇的胎盘组织中,存在NAPDH氧化酶的高活性并产生ROS[19],提示普伐他汀在PE样小鼠模型中,对氧化应激水平的调节也可能通过抑制NAPDH氧化酶的水平介导。普伐他汀对HO-1的调节也是其降低氧化应激水平的可能机制之一。HO-1是血红蛋白代谢的起始酶和限速酶,来自于衰老红细胞的游离血红蛋白是人体自由基的重要来源,HO-1催化血红蛋白降解为CO、胆绿素和铁离子,胆绿素在胆绿素还原酶的作用下,迅速生成胆红素。其中胆绿素与胆红素有潜在的抗氧化作用,CO有舒血管、抗凋亡及促进血管生成的特性[20]。HO作为抗氧化剂,与其代谢产物CO、胆绿素或胆红素能够调节体内重要的生物过程,如氧化应激、炎症、细胞凋亡等。体内HO-1缺少,会导致内皮细胞功能障碍、复发性流产、PE、胎儿生长受限等[21]。研究发现,HO可以介导他汀类药物的抗氧化作用[22]

3. 抗炎及免疫调节作用:在PE的发病过程中,胎盘灌注减少、氧化应激导致胎盘源性因子的释放,诱发全身炎症反应,激活内皮细胞功能。

同时,在PE发病机制中,还存在胎盘合体滋养细胞膜微粒及脂肪细胞所刺激的辅助性T淋巴细胞1/辅助性T淋巴细胞2平衡的改变,导致了免疫介导的炎症反应[23]。在胆固醇水平正常的心血管疾病患者中,他汀类药物可以降低其体内的超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平,并有效降低心血管疾病的发病率和死亡率[24]。在可诱导出PE样变化的雌性CBA/J小鼠与雄性DBA/2小鼠交配所得的复发性流产模型中,同样可以观察到普伐他汀对组织因子(tissue factor,TF)表达的抑制作用[25]。补体成分1的亚单位C1q在滋养细胞迁移、螺旋动脉重铸、胎盘形成中发挥着重要的作用,Singh等[26]在C1q敲除的小鼠中,观察到了高血压、蛋白尿,内皮细胞增殖,并发生了胎儿死亡的情况,在早期使用普伐他汀干预后,观察到小鼠的胎盘细胞侵袭力、胎盘灌注及血管生成平衡都有所改善,防止了PE的发生,说明普伐他汀在补体成分缺失的PE样模型中,可起到一定的PE预防作用。Brownfoot等[27]在体外实验及小样本临床试验中,观察到普伐他汀可以降低肿瘤坏死因子α处理的脐静脉内皮细胞中及PE孕妇中血管黏附分子1、内皮素1的表达,减少了白细胞对内皮细胞的黏附作用。在抗磷脂抗体诱导的复发性流产模型中,存在补体的激活,其激活产物补体成分C5a可以诱导中性粒细胞组织因子的表达,导致中性粒细胞激活,组织因子与蛋白酶激活受体2(protease activated receptor-2,PAR-2)相互作用,导致流产;普伐他汀、辛伐他汀在此模型中可以减少TF与PAR-2的表达,降低中性粒细胞激活引起的炎症反应,预防免疫介导的流产[28]

4. 改善内皮细胞功能:在某些途径建立的PE 样模型中,普伐他汀可以改善PE 症状,降低血压、改善蛋白尿,这可能为改善内皮细胞功能有关。

Kumasawa等[3]使用慢病毒介导,使B6D2F1小鼠雌性C57BL/6小鼠和雄性DBA/2小鼠杂交后的第1代子鼠胎盘特异性表达人类sFlt-1,观察到模型组小鼠,血压显著升高,出现蛋白尿、肾小球内皮细胞增生、胎盘血管生成受损、胎鼠生长受限等PE样症状;在应用普伐他汀组小鼠中,观察到血压下降及肾脏损伤得到缓解,蛋白尿改善。Costantine等[29]在PE样小鼠模型中,对血管内皮细胞功能进行了重点研究,普伐他汀组表现出对肾上腺素缩血管效应的降低及对乙酰胆碱舒血管反应的增加,普伐他汀改善了血管的反应性,保护了内皮细胞功能。Nakao等[30]在体外实验中,通过对SD大鼠主动脉内皮细胞的研究,验证了低水平的普伐他汀可以促进血管内皮细胞的增殖与迁移,在对其分子机制的进一步研究中发现,普伐他汀对血管内皮细胞的保护作用可能是通过磷脂酰肌醇3激酶PI3K/蛋白激酶B(Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/核糖体40S小亚基S6蛋白激酶信号通路介导的。此外,血管内皮细胞损伤的一个重要特征是,内皮源性NO的合成、释放、活性受损,他汀类药物能够通过上调内皮型NO 合酶(eNOS)水平,改善血管内皮细胞功能,起到保护血管内皮细胞的作用。他汀类药物可以通过多种途径对eNOS进行调节,由于他汀类药物对小分子G蛋白RhoA的抑制,可能增加eNOS表达水平,还可以通过激活PI3K/Akt信号通路,增加eNOS的活性。普伐他汀在PE中的作用机制是多方面的,可以上调eNOS、增加循环中VEGF、PlGF水平,降低抗血管生成因子sFlt-1水平,同时,可以降低氧化应激及炎症水平,调节免疫等。但是PE发病机制存在多样性和复杂性,各调节因素间可以相互关联,例如,ROS会导致体内NO受损,他汀类药物降低ROS也可以升高NO水平。在eNOS缺乏或注入eNOS抑制剂模型小鼠中,他汀类药物的抗炎作用有可能是通过eNOS介导的[31]

普伐他汀防治PE的相关临床研究及其前景

目前,普伐他汀应用于PE 的临床资料并不充分,NICHD于2012年至2014年开展的普伐他汀应用于PE高危孕妇中的随机对照试验结果显示,普伐他汀(10 mg/d)组与安慰剂组比较,胚胎毒性并无明显差别,但由于样本量较小,仅能作为初步的药物安全性与药代动力学数据,为进一步大样本量的临床试验提供数据资料[15]。对于普伐他汀在PE中的应用探索并未止步,英国学者于2011年发起的1项正在进行中的临床试验(StAmP试验),也将会提供普伐他汀应用于PE的效果及安全性的临床证据[32]

目前通过一系列在动物模型中的探索,发现普伐他汀可以通过改善血管内皮细胞功能、重塑血管生成平衡、降低氧化应激与炎症水平、调节免疫等途径逆转PE发病相关的各种病理生理途径,从而降低PE样小鼠或大鼠的血压、缓解肾脏损伤,显示普伐他汀防治PE的潜在效果。虽然迄今为止的临床数据显示,普伐他汀的胎儿毒性并不明显,但有关其应用于PE防治中的临床资料仍不充分,普伐他汀最终能否应用于临床,还需要大量的临床数据来支持,其在PE复杂多样的致病通路中的调节机制还需要不断探索。

参考文献:略

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