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妇科非恶性疾病复发热点问题

2017-01-09 15:40 来源: 中国实用妇科与产科杂志 微信号 作者: 郝敏 浏览量: 1649

作者单位: 山西医科大学第二医院妇产科

编者按:本期专题笔谈中心内容为“妇科非恶性疾病复发问题”,这是一个非常好的议题。虽然妇科非恶性疾病的复发是临床常见的问题,但缺乏大量严谨的基础及临床研究,无明确规范的治疗标准。究其原因是目前复发的诊断标准尚不统一,复发的预警指标不明确,对复发的特异高危因素认识不清,对此类疾病复发的临床管理比较混乱,由此导致一些妇科非恶性疾病的复发率居高不下,常常困扰临床医生和患者。为此,本期述评中提出4个研究的热点问题与大家进行探讨,一些提法也许并不成熟和正确,只希望藉此能达到抛砖引玉的作用,使临床医生更加关注非恶性疾病的复发问题,并对这些疾病进行更为广泛深入的基础及临床研究,以其达到真正地降低这些困扰患者的非恶性疾病复发率的目的。

 一直以来,相对于非恶性疾病,临床医生往往更为注重恶性疾病的复发问题,如关注其预防和及时干预复发等。但对于非恶性疾病,由于其生长缓慢,恶变率较低,多不危及生命,所以,当代医学对其认知贫乏,对于其复发问题也极易忽视,相关的基础和临床研究亦不深入和广泛。而事实上,一些非恶性疾病的复发率也很高,常常困扰临床医生和患者。妇科疾病中常见易于复发的非恶性疾病可分为两大类:(1)激素依赖性疾病:子宫内膜异位症、子宫腺肌病、子宫内膜息肉、子宫肌瘤及子宫内膜增殖症。(2)非激素依赖性疾病:上皮病变、卵巢良性肿瘤、腹膜假黏液瘤、盆腔炎性疾病及盆腔淋巴清扫后淋巴囊肿。尤其是前者,在初始手术治疗后均存在较高的复发率,已成为近年来临床研究的关注问题之一。本文在此就一些非恶性疾病复发的热点研究问题和大家进行讨论,期望能起到一定的导引作用。

1 高质量的非恶性疾病复发流行病学研究是基础和临床的前哨研究

文献报道,子宫内膜异位症(内异症,endometriosis,EM)年复发率为5%~20%,5年累计复发率可达40%,报道不一的重要原因是对EMT复发的诊断标准和随访时间尚不统一。目前,国内外均无统一的EMT复发的诊断标准,综合查阅国内外文献,EMT复发诊断标准大体分为5类:(1)仅依据超声:文献以超声下见到包块为诊断依据,但对于包块体积及存在时间等并无统一认识,如Coccia等认为,超声证实附件区包块直径达2 cm持续3个月不消失,可判定为复发。(2)以症状、体征为主诊断:如肖映等规定复发标准为术后原有症状或体征减轻后再次出现。(3)结合症状、超声综合判断:最为多见。如周洁等认为复发是指原有疼痛症状复发和(或)超声检查示卵巢囊肿,观察2~3个月不消退。(4)结合症状、体征及超声综合判断:有学者将患者术后出现下腹隐痛并扪及盆腔触痛结节,超声显示附件囊性包块则诊断为复发。(5)结合CA125诊断:如李华军等认为术后症状缓解3个月后症状复发,同时伴有盆腔阳性体征、超声检查发现卵巢囊肿、血清CA125下降后升高三者之一即可诊断为复发。此外,目前国内外诸多报道中均没有统一的随访时间界定,临床医生往往根据各自经验制定不同的随访时间。多数随访时间定在术后(或术后用药后)3个月、6个月或12个月,连续随访1~5年不等,罕见超过5年的随访报道。术后随访时间的长短,在很大程度上影响着复发率的高低,但由于随访难度很大,临床上较少能够进行长期的追踪随访,故有关复发率的报道多局限于术后3~5年。

同样,对于子宫肌瘤的治疗后复发也存在类似问题。子宫肌瘤复发定义的界定尚未统一。国内多以超声作为主要诊断标准,但对于首次超声发现新肌瘤的时间、超声下肌瘤直径等至今尚未达成统一共识。大多学者认为,子宫肌瘤剔除术后6个月新发现子宫肌瘤,肌瘤直径>1 cm,经由盆腔超声、妇科检查或其他开腹手术证实,可判定为复发。而国外学者则认为对于重新出现的或与术前相同的临床症状也应引起足够的重视,Doridot等定义肌瘤的复发是通过重新出现临床症状,妇科检查以及超声发现肌瘤直径≥2 cm。据国外学者报道,经腹子宫肌瘤剔除术(abdominalmyomectomy,AM)术后5年累积复发率5%~11%,10年累积复发率20%~38%。腹腔镜下子宫肌瘤剔除术(laparoscopic myomectomy,LM)术后5年累积复发率波动于16.7%~52.8%。我们前期通过对2005年1月到2008年12月山西医科大学第二医院因子宫肌瘤行LM的患者进行随访发现,LM术后1年累计复发率3.0%,3年累计复发率19.2%,5年累计复发率28.3%,8年累计复发率44.4%,10年累计复发率58.3%。此外,有关肌瘤的复发时间亦无确切的数据。Doridot等分析196例LM患者术后复发45例,平均复发时间为术后42个月。我们的研究显示,复发距手术时间平均51个月。不同的研究复发率、复发时间有较大的差异,考虑可能的原因是所选择病例数、统计方法、随访时间、失访率、复发诊断依据等不同所致。

总之,目前对妇科非恶性疾病复发的现状缺乏深入的认识,有关疾病复发率的国内外报道均为小样本的回顾性研究数据,缺乏高质量大样本的前瞻性研究来统计普通人群和各类特定人群中非恶性疾病的复发率及各种相关因素。究其原因,首先是各种疾病复发定义的界定无统一标准;其次是复发率的统计数据随着年龄、种族、地域、所选择病例数、统计方法、随访时间、失访率、复发诊断依据等不同而出现差异。因此,如何制定统一、规范的复发定义,开展积极有效的高质量的流行病学研究,加强医患双方对此类疾病的认识是非常重要的问题。众所周知,流行病学研究是基础和临床的前哨研究,良好的流行病学资料能使后续研究受益颇多。中国人口众多,病例来源广泛,在此领域当有所作为,对各类非恶性疾病复发的定义制定统一标准,得到实际确切的流行病学特点,将会给病因学研究奠定良好的研究基础。

2 对复发高危因素的研究是病因学研究的基础

众所周知,各类疾病复发的高危因素和复发的发生有密切关系,对高危因素的研究可从病因学之根本寻找对此类疾病复发防治的新策略。然而,目前对妇科非恶性疾病高危因素的研究甚少,并且无统一结论。

已知宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelial neoplasia,CIN)是与宫颈癌密切相关的一组癌前病变,宫颈环形电切刀(LEEP)及宫颈锥切术是阻断CIN进展为宫颈癌的有效治疗手段。然而,据报道,CIN术后的复发率可达3.03%~47.3%。所以,如何根据高危因素预测术后复发的风险,更有效、规范地进行针对性的随访,成为术后防治宫颈癌的关键。多年来,国内外学者对CIN术后复发的高危因素进行广泛研究,但均系临床小样本研究,且结果亦不一致。多数学者认为年龄大、绝经、宫颈管腺体累及和切缘阳性、术后高危型人乳头瘤病毒(HPV)持续感染、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染是锥切术后复发的高危因素。与此类似,我们的研究结果也显示,对于阴道镜宫颈活检诊断为CIN 2,病变累及腺体、高危型HPV感染和多个性伴侣是LEEP术后复发的高危因素,临床随访时应予以高度重视。由此可见,术后高复发率与高危因素密切相关,但由于临床病例随访观察具有局限性,上述所有研究均未能做到随机、盲法,存在选择性偏倚的可能,不能揭示在持续HPV感染的基础上哪些特异性的因素导致复发和疾病的进展,尚需在今后的研究中开展高质量的随机对照试验,以进一步确定与病因有密切关系的高危因素。

再如,子宫内膜息肉(endometrialpolyp,EP)作为育龄妇女常见的妇科疾病,随着宫腔镜的广泛应用和手术医师技术的提高,EP检出率明显增加。由于该病的病因和发病机制尚不明确,术后EP的复发率可达5%,影响其治疗效果。大多数学者认为EP复发与过高的雌激素状态有关,Biron-Shental等发现激素替代治疗(hormone replacement therapy,HRT)、少产、晚绝经、使用他莫昔芬(tamoxifen,TAM)可增加息肉复发风险,服用TAM每增加1年,息肉复发风险增加5倍。然而,有关HRT是否增加息肉的复发目前有不同的观点。Bakour等对248例异常子宫出血患者进行的前瞻性队列研究中,发现HRT与EP复发无明显联系。因此,由于EP发病及复发机制均不明确,尤其是这些研究结论相矛盾,其与复发有关的高危因素仍有待进一步研究。

此外,关于子宫肌瘤术后复发相关因素的研究目前不多。虽然大多学者一致认为术前子宫肌瘤的数目≥2个是术后肌瘤复发的明确独立危险因素,而关于患者年龄、肌瘤家族史、最大肌瘤的直径、子宫大小、术后妊娠情况等因素是否是术后肌瘤复发的危险因素,目前,国内外研究的结果不尽相同,这可能与各研究所采用的诊断标准、分组方法以及统计学方法不同有关。国外学者认为,术前子宫肌瘤的数目≥2个、子宫大小≥孕13周、年龄≥35岁、合并其他盆腔疾病、子宫肌瘤剔除术后分娩是术后复发的高危因素。我们前期的研究同样显示年龄≥35岁、肌瘤数目≥2个、子宫大小≥14孕周是肌瘤术后复发的独立危险因素,但初潮年龄、肌瘤大小、体重指数、肌瘤家族史、病理类型、术后妊娠对术后复发未见明显影响。分析目前国内外有关肌瘤复发的高危因素研究大多为一些临床现象的分析,提示我们,今后需从基础研究探讨术后复发的高危因素,从而为进一步的明确病因奠定基础。

总之,妇科非恶性疾病的复发可能是多因素综合影响的结果,各因素之间也存在相互影响,然而现有的证据尚不足以明确这类疾病复发的特异高危因素。由于妇科非恶性疾病的潜伏期较长,是一类多因素、多效应、多基因致病的疾病,所以其病因学研究较为困难,必须通过在众多的高危因素研究中找到起主导作用的危险因素,从而明确其真正的病因。所以,对此类疾病复发高危因素的研究是病因学研究的基础。通过病因学研究不仅有助于疾病的临床诊断与治疗,而且有助于疾病的预防,能够有效地降低妇科非恶性疾病的复发率。

3 确定复发的预警指标是实现精准医学、个体化预防的前提

随着“精准医学”概念的提出,个体化治疗要求的提高,寻找各疾病复发的相应标志物作为疾病的预警指标的研究显得越来越迫切。这也非常有利于预防复发措施的制定和实施。

以子宫内膜异位症为例,作为一种极易复发的妇科非恶性疾病,现行的子宫内膜异位症分期(r-AFS)评分系统并不能很好的评价其复发风险。加之目前的一些相关的分子生物学及基因研究主要是一些小样本的分析,并且各结果间存在着较大的争议,不能个体化及精准化预测复发,因而寻找EMT复发的相应分子生物学标志物以达到精准预测显得非常重要。其中,国外学者Bozdag发现EMT复发组核因子-κβ(nuclear factor kappabeta,NF-κβ)p65表达水平增高,而EMT非复发组孕激素受体(progestrone receptor,PR)-B亚型表达水平增高,认为NF-κβp65过表达与PR-B表达下调可作为预测卵巢EMT复发的良好分子标志物,其特异度和灵敏度均在80%以上。国内学者近年也开始专注于寻找EMT复发的分子标志物,有研究认为异位内膜的侵袭性可能参与了卵巢子宫内膜异位囊肿复发的机制,血清基质金属蛋白酶-9(matrixmetalloproteinase-9,MMP-9)水平检测可作为诊断EMT复发的较为敏感(91.6%)而特异(85.1%)的分子标志物。虽然上述研究中的分子标志物因特异性及检测繁杂目前还无法在临床上推广应用,但为今后确定EMT复发的预警标志物的研究提供了新的思路。相信在未来,随着分子生物学、免疫学及基因工程学的迅速发展,明确妇科非恶性疾病复发的预警标志物,通过检测特异性靶点发挥“个体化防治”作用,将会在此类疾病的随访和预防复发过程中为患者带来莫大的好处,真正实现“精准医学”。

4 作为慢病长期管理,建立术后随访监测、评估和管理系统是降低非恶性疾病复发率的重要策略

慢病又称“慢性非传染性疾病(noninfectiouschronic diseases,NCDS)”或“慢性病”,是对一组起病时间长,缺乏明确的病因证据,一旦发病即病情迁延不愈的非传染性疾病的概括性总称,是长期的不能自愈的,也不能被治愈的疾病。这类疾病既影响了患者的生活质量,又给患者家庭、社会带来了沉重的经济负担。本文中所述的一些妇科非恶性疾病在生育年龄发病,初始治疗后复发率极高,甚至其中一些可发展为恶性肿瘤,常常迁延20~30年,符合上述慢病的特点,所以是否可借鉴慢病的管理对其进行长期管理,是值得进一步商榷的问题。

倘若可将此类疾病列入慢病进行长期管理对于降低其复发率是非常有益处的,但是,目前国内外并未有此提法,也缺乏将其作为慢病管理的方案。慢病长期管理的核心是建立随访监测、评估和管理系统。首先,随访监测系统的建立应根据每个疾病的生物学特点、复发率及复发的高峰时间制定随访方案,根据影像学及分子生物学的特点进行病情监测;其次,应根据每个疾病复发的高危因素建立全面评估系统,通过进行危险分层,确定术后复发高危人群为重点随访监测人群;再次,管理系统的重点是预防复发药物治疗方案的制定,包括药物种类、使用方案及时间等内容。长期药物管理的主要目的是治疗病灶、控制症状、预防复发、避免重复手术,故对病情迁延、极易复发的妇科非恶性疾病,如何进行科学有效的随访、评估和管理是今后应该深入研究的重点。

事实上,中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组2015版内异症的诊治指南中已经提到术后药物治疗及长期管理可有效减少卵巢子宫内膜异位囊肿和疼痛的复发。美国生殖医学协会(ASRM)2014年对内异症盆腔疼痛推荐治疗的意见中也提出应将内异症看做是一种慢病,内异症的治疗需制定终身管理计划。但是,目前均尚无进行长期管理的具体方案。众所周知,在EMT疼痛症状的治疗中,所有的药物治疗都存在停药后疼痛的高复发率,为30%~70%不等,而疼痛复发的中位时间为6~18个月。临床常用的EMT治疗药物中以促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasinghormone agonist,GnRH-a)的疼痛缓解率最佳,可达75%~90%,但低雌激素血症带来的副反应限制了该药的长期使用,一般使用时间为6个月,但停药后疼痛复发率仍为8.2%,那么对此部分需长期治疗的病人究竟应该如何长期管理?至今没有答案。国外一些学者正在进行此方面的研究,如日本学者首次提出了采用GnRH-a序贯方案延长药物治疗时间来控制EMT疼痛复发,包括:(1)GnRH-a与达那唑序贯方案:GnRH-a使用6个月后,达那唑初始给予300 mg/d(100 mg片剂,3次/d),间隔2~3个月的时间剂量逐步降低至200、150、100 mg/d。(2)GnRH-a与中等剂量口服避孕药序贯方案:GnRH-a使用6个月后,给予中等剂量口服避孕药,直到某天突破性出血发生,停药7 d后,重新开始服用避孕药。(3)GnRH-a与低剂量口服避孕药序贯方案:GnRH-a使用6个月后,给予低剂量口服避孕药,直到某天突破性出血发生,停药7 d后,重新开始服用避孕药。(4)GnRH-a与孕激素序贯方案:GnRH-a使用4~6个月后,再连用孕激素(1 mg/d)12个月。相应的2项前瞻性临床研究(分别纳入74例和71例EMT患者)结果均表明,GnRH-a序贯方案能够延长药物治疗时间,有效管理EMT疼痛,避免骨质丢失。韩国学者也有类似的研究。这些研究为EMT术后控制症状、避免复发提供了很好的思路。然而,EMT如作为一种慢病,术后长期管理尚无规范的管理方案,包括GnRH-a序贯方案中采用哪种药物最佳及使用时间如何制定,这些问题均需今后通过临床实践,统一标准的多中心研究来探索最佳方案。

再如盆腔炎性疾病(pelvicinflammatory disease,PID)未得到及时正确的诊断或治疗,可能会发生一系列PID后遗症,如不孕、异位妊娠、慢性盆腔痛反复发作。据报道,有PID病史者,约25%将再次发作,可见PID是一种慢病,具有经久不愈、反复发作、病程迁延、复发率高等特点,且病变范围不同、严重程度各异、症状多样。因此,应根据慢病的长期管理方案制定相应的治疗策略。预防为主在中国是最佳、最重要、最合适的策略。但迄今为止,国内外均未提出将此病作为慢病进行长期管理,更缺乏相应的管理方案。

上述4个热点问题,国内外的研究均较少或未开展,完善的复发流行病学和高危因素研究为妇科非恶性疾病复发的病因学研究提供了依据。针对于基因以及分子特性来进行复发患者的预测以及生物治疗应用为基础的个体化治疗将对妇科非恶性疾病复发的精准治疗水平有所促进。基于慢病长期管理的治疗不仅将提高此类疾病治疗的疗效、降低复发情况,而且将会是妇科非恶性疾病复发研究的新趋势。

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