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早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识

2017-10-13 15:31 来源: 中华妇产科杂志 作者: 陈子江等 浏览量: 480

一、早发性卵巢功能不全的相关概念

本共识中早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退,主要表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)、促性腺激素水平升高(FSH>25 U/L)、雌激素水平波动性下降[1]。本共识中,根据是否曾经出现自发月经,将POI分为原发性POI和继发性POI。

其他相关概念:(1)卵巢早衰(premature ovarian failure,POF):女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高(FSH>40 U/L)和雌激素水平降低,并伴有不同程度的围绝经期症状,是POI的终末阶段[2]。(2)卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve,DOR):指卵巢内卵母细胞的数量减少和(或)质量下降,同时伴有抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平降低、窦卵泡数(antral follicle count,AFC)减少、FSH水平升高[3]。患者生育力降低,但不强调年龄、病因和月经状态。

二、病因

POI的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等[4]。目前,半数以上的POI患者病因不明确,称为特发性POI[5]。

1. 遗传因素[6-8]:

遗传因素占POI病因的20%~25%,包括染色体异常和基因变异。10%~13%的POI患者存在染色体数量或结构异常,散发性POI患者的染色体异常率高于家族性患者,原发性POI患者染色体异常率显著高于继发性POI患者[9]。

(1)X染色体异常:染色体异常中X染色体异常率可高达94%,45,X及其嵌合、X染色体长臂或短臂缺失、X 染色体-常染色体易位是常见的异常染色体核型。(2)常染色体异常及相关致病基因:约2%的POI患者与常染色体重排相关。已发现的致病基因包括:生殖内分泌相关基因(FSHR、CYP17、ESR1等)、卵泡发生相关基因(NOBOX、FIGLA、GDF9等)、减数分裂和DNA损伤修复相关基因(MCM8、MCM9、CSB-PGBD3 等)。但中国POI 患者致病基因的突变频率一般<2%,临床诊断的价值有限[9]。

(3)综合征型POI的相关致病基因:以POI为临床表型之一的遗传性综合征,如睑裂狭小-上睑下垂-倒转型内眦赘皮综合征、脑白质发育不良、共济失调-毛细血管扩张症等的候选致病基因包括FOXL2、EIF2B和ATM等,但具体机制多数不清。

2. 医源性因素:

常见的医源性因素包括手术、放疗和化疗[4]。手术引起卵巢组织缺损或局部炎症、影响卵巢血液供应而导致POI。化疗药物可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能,其对卵巢功能的损害与药物种类、剂量及年龄有关。放疗对卵巢功能的损害程度取决于剂量、照射部位及年龄。年龄越大放疗的耐受性越差,越易发生POI[10-11]。

3. 免疫及其他因素:

自身免疫功能失调可能造成卵巢功能损伤,但是免疫因素究竟为原因或是结果目前尚无定论。部分POI患者伴有自身免疫性疾病,其中自身免疫性甲状腺疾病、Addison病与POI的关系最为密切[12]。不良的环境因素、不良生活方式(包括不良嗜好)也可能影响卵巢功能。

三、临床表现与诊断

(一)临床表现

患者可有1种或多种以下表现。

1. 症状:

(1)月经改变:原发性POI表现为原发性闭经。继发性POI随着卵巢功能逐渐衰退,会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。从卵巢储备功能下降至功能衰竭,可有数年的过渡时期,临床异质性很高。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。(2)生育力低减或不孕:生育力显著下降;在DOR的初期,由于偶发排卵,仍然有5%~10%的妊娠机会,但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。(3)雌激素水平降低的表现:原发性POI表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性POI可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等[13-14](证据等级Ⅱa)。(4)其他伴随症状:其他伴随症状因病因而异,如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。

2. 体征:原发性POI患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。不同病因可导致不同受累器官的病变,出现相应的伴随体征。继发性POI患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩表现。

3. 辅助检查:(1)基础内分泌:至少2次血清基础FSH>25 U/L(在月经周期的第2~4天,或闭经时检测,2次检测间隔4周);同时,血清雌二醇水平因POI 早期卵泡的无序生长而升高[>183 pmol/L (即50 pg/ml)],继而降低。(2)经阴道超声检查:双侧卵巢体积较正常小;双侧卵巢直径2~10 mm的AFC之和<5个。(3)血清AMH:血清AMH≤7.85 pmol/L (即1.1 ng/ml)[15]。青春期前或青春期女性AMH水平低于同龄女性2倍标准差,提示POI的风险增加。(4)遗传、免疫相关的检查:包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。

(二)诊断

1. 诊断标准:(1)年龄<40岁;(2)月经稀发或停经至少4个月以上;(3)至少2次血清基础FSH>25 U/L(间隔>4 周)。亚临床期POI:FSH 水平在15~25 U/L,此属高危人群。

2. 病因诊断:结合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、医源性、特发性等病因学诊断。

四、鉴别诊断

需与以下情况相鉴别:妊娠、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)、甲状腺疾病、空蝶鞍综合征、中枢神经系统肿瘤、功能性下丘脑性闭经、卵巢抵抗综合征(resistant ovary syndrome,ROS)等[16-17]。ROS,又称卵巢不敏感综合征(insensitive ovary syndrome),是指原发性或继发性闭经女性

(年龄<40岁),内源性促性腺激素水平升高(主要是FSH),卵巢内有卵泡存在,AMH接近同龄女性的平均水平,但对外源性促性腺激素呈低反应或无反应[18]。

五、管理

(一)心理及生活方式干预

缓解患者的心理压力,告知患者尤其是年轻患者,仍有偶然自发排卵的情况。健康饮食、规律运动、戒烟,避免生殖毒性物质的接触,增加社交活动和脑力活动。适当补充钙剂及维生素D,尤其是已出现骨密度(BMD)降低者[19](证据等级Ⅰb)。

(二)遗传咨询

根据家族史和遗传学检测结果评估遗传风险,为制定生育计划、保存生育力、预测绝经提供指导。对有POI或者早绝经家族史的女性,可借助高通量基因检测技术筛查致病基因。对家系中携带遗传变异的年轻女性建议尽早生育,或在政策和相关措施允许的情况下进行生育力保存。

(三)治疗

POI的发病机制尚不明确,目前尚无有效的方法恢复卵巢功能[20](证据等级Ⅱa)。

1. 激素补充治疗[1]:

激素补充治疗(hormone replacement therapy,HRT)不仅可以缓解低雌激素症状,而且对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防作用。若无禁忌证,POI患者均应给予HRT。由于诊断POI后仍有妊娠的机会,对有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施,或应用短效复方口服避孕药(combined oral contraceptives,COC);有生育要求者则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。与COC相比,HRT对骨骼及代谢有利的证据更充分。

(1)原发性POI:当POI发生在青春期前时,患者无内源性雌激素,从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗,以利于青春期发育。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟,影响身高,应在结合患者意愿的情况下,建议从12~13岁开始,从小剂量开始进行雌激素补充[21]。起始剂量可为成人剂量的1/8~1/4,模拟正常的青春期发育过程。必要时可联合使用生长激素[22](证据等级Ⅰb),促进身高的生长。根据骨龄和身高的变化,在2~4年内逐渐增加雌激素剂量;有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜,无子宫者单用雌激素即可。当身高不再增长时,有子宫的POI患者转为标准剂量雌孕激素序贯治疗(参照后文的“继发性POI”)。治疗期间应监测骨龄和身高的变化,对于骨骺一直未闭合的患者,在达到理想身高后,应增加雌激素剂量,促进骨骺愈合而使身高增长停止[23]。

(2)继发性POI:治疗原则、适应证、禁忌证和慎用情况参考《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)》[24]。POI患者绝经早,长期缺乏性激素的保护,需长期用药;年轻、并发症少、风险低,是与自然绝经女性的最大区别。应遵循以下原则:

①时机:在无禁忌证、评估慎用情况的基础上,尽早开始HRT。

②持续性:鼓励持续治疗至平均的自然绝经年龄,之后可参考绝经后的HRT方案继续进行。

③剂量:使用标准剂量,不强调小剂量,根据需求适当调整。国外推荐的标准雌激素剂量是口服17β-雌二醇2 mg/d、或经皮雌二醇75~100 μg/d、或口服炔雌醇10 μg/d。国内常用的雌激素剂量是口服雌二醇2 mg/d、结合雌激素0.625 mg/d或经皮雌二醇50 μg/d。

④方案:有子宫的POI患者雌激素治疗时应添加孕激素,推荐雌孕激素序贯疗法,配伍孕激素的剂量建议为每周期口服地屈孕酮10 mg/d,服用12~14 d;或微粒化天然黄体酮200 mg/d(口服或阴道置药),12~14 d。通常患者对复方制剂的依从性优于单方制剂配伍,雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片有一定的优势。无子宫或已切除子宫者可单用雌激素。如仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时,可经阴道局部补充雌激素。

⑤药物:POI患者需要HRT的时间较长,建议选用天然或接近天然的雌激素(17-β雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素等)及孕激素(微粒化黄体酮胶丸或胶囊、地屈孕酮),以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。现有的数据显示,地屈孕酮相对于其他合成孕激素,不增加乳腺癌的发生风险[25-26](证据等级Ⅱb)。

⑥随访:治疗期间需每年定期随访,以了解患者用药的依从性、满意度、不良反应,必要时调整用药方案、药物种类、剂量、剂型。

2. 非激素治疗:对于存在HRT禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受HRT的POI患者,可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。

(1)植物类药物:包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物,作用机制尚未完全明确[27]。 (2)植物雌激素:指植物中存在的非甾体雌激素类物质,主要为杂环多酚类,其雌激素作用较弱,长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力[28]。 (3)中医药:包括中成药、针灸[29]、耳穴贴压、按摩、理疗等,其辅助治疗作用仍有待临床证据证实。目前,POI非激素治疗的临床证据非常有限,尚不能作为HRT的替代方案,仅作为辅助治疗或暂时性的替代治疗。

3. 新治疗方法:卵泡体外激活,有临床妊娠的报道[30-31],但激活效率低,临床难以普及。免疫、干细胞、基因编辑等前沿治疗方法尚处于研究阶段。

(四)远期健康及并发症管理

1. 对骨骼健康的影响:为维持骨骼健康及预防骨质疏松,推荐行雌激素补充治疗[32](证据等级Ⅰa),并应保持健康的生活方式,包括负重运动、避免吸烟以及维持正常体质量[33]。一旦被诊断为POI,建议测定BMD。如被诊断为骨质疏松,应积极HRT治疗,以防骨质进一步丢失,必要时加用其他骨质疏松治疗药物。如果BMD持续下降,提示可能存在其他的潜在病因[32]。

2. 对心血管系统的影响:POI患者发生心血管疾病的风险增加,应通过健康的生活方式减少危险因素带来的不良影响。推荐尽早HRT治疗,并且持续使用至平均的自然绝经年龄[34](证据等级Ⅱb)。

3. 其他:HRT治疗和健康的生活方式可预防和减少可能的认知功能障碍。对于存在阴道干涩不适等泌尿生殖系统症状及性交困难者,可局部使用雌激素或阴道润滑剂[35]。

六、生育相关的管理

(一)辅助生殖技术治疗

目前尚无最佳的用药方案。增加促性腺激素剂量、促性腺激素释放激素拮抗剂方案、促性腺激素释放激素激动剂短方案、微刺激及自然周期方案虽一定程度上可改善辅助生殖技术(ART)治疗的结局,但均不能证实确切有效。多种预处理方案及辅助抗氧化制剂的疗效仍有待进一步证实。亚临床期POI患者接受ART治疗时,卵巢低反应的发生率、周期取消率增高,妊娠率降低。 赠卵体外受精-胚胎移植(IVF-ET)是POI 患者解决生育问题的可选途径。赠卵IVF-ET的妊娠率可达40%~50%。治疗前应根据病因进行系统评估,有化疗、纵隔放疗史或Turner综合征患者,需行心血管系统和超声心动图检查;自身免疫性POI应检测甲状腺功能、肾上腺抗体;有肿瘤史的患者应接受肿瘤专科评估,排除复发的可能。

(二)生育力保存

主要针对POI高风险人群或因某些疾病或治疗损伤卵巢功能的女性。根据患者意愿、年龄和婚姻情况,建议合适的生育力保存方法。

1. 适应证:(1)肿瘤患者:需肿瘤学、生殖医学、胚胎学、遗传学等多学科专家合作,充分评估肿瘤治疗和生育力保存的价值,制定和实施个体化方案,患者需充分知情相关风险及结局[36]。(2)Turner综合征:部分Turner综合征患者卵巢虽然可见少量卵泡,但妊娠后胎儿合并心血管畸形比例高,不一定适宜生育;同时卵母细胞质量差、染色体异常等情况需充分告知、评估[37]。(3)其他:卵巢子宫内膜异位囊肿手术、药物治疗等引起的POI。

2. 生育力保存的方法:(1)胚胎冷冻:是已婚女性生育力保存的主要方法,在有效性和安全性上具有显著的优势。但对于患有雌激素敏感肿瘤的患者需警惕控制性超促排卵(COH)造成的高雌激素暴露风险,可选择芳香酶抑制剂(如来曲唑)、自然周期等获卵方案。 (2)成熟卵母细胞冷冻:为未婚女性提供了生育力保存的机会[38],但尚存在法律、管理、技术、伦理、安全性等问题。 (3)未成熟卵母细胞体外成熟技术:适用于不能进行COH的肿瘤患者或需要即刻行肿瘤治疗的患者。但此技术在安全性、有效性上仍有待证实,建议培养成熟后冷冻[39]。

(4)卵巢组织冷冻:主要用于接受放化疗的患者,但卵巢组织冷冻仍存在管理、技术、伦理、安全性等问题。 (5)促性腺激素释放激素激动剂:可用于肿瘤患者化疗时的卵巢功能保护,机制可能与降低卵巢对化疗药物的通透性或降调凋亡分子相关,其有效性仍待进一步证实。

附录:证据等级

按照牛津大学证据分级与推荐意见强度标准。

本共识中未标明证据等级者即为Ⅲ级及以下级别证据。

Ⅰ级证据:Ⅰa:同质性随机对照研究(RCT)的系统评价;Ⅰb:可信区间小的RCT;Ⅰc:全或无效应。

Ⅱ级证据:Ⅱa:同质性队列研究的系统评价;

Ⅱb:单项的队列研究;Ⅱc:“结局性”研究。

Ⅲ级证据:Ⅲa:同质性病例-对照研究的系统评价;Ⅲb:单个病例-对照研究。

Ⅳ级证据:病例系列报告、低质量队列研究及病例-对照研究。

Ⅴ级证据:专家意见(缺乏严格评价或仅依据生理学、基础研究、初始概念)。

作者贡献声明:本共识由起草专家撰写、函审专家审阅,经修改后

完成。除通信作者(陈子江)外,其他起草专家(田秦杰、乔杰、刘嘉茵、杨冬梓、黄荷凤、梁晓燕、秦莹莹、伍琼芳、杨晓葵、肖红梅、陈士岭、姚元庆、徐丛剑、曹云霞)对本共识的贡献相同

参考文献:略

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