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杨冬梓教授:2017年生殖医学国内外大事回顾与展望

2018-01-23 18:38 来源: 中国妇产科网 作者: 杨冬梓 浏览量: 778

编者按

2017年,中国妇产科界新增三位院士,其中乔杰院士和黄荷凤院士当属中国生殖医学领域的翘楚。这一年生殖医学收获满满。在新的一年到来之际,中国妇产科网有幸请到中山大学孙逸仙纪念医院的杨冬梓教授与大家一起回顾2017年生殖医学领域的新技术、新进展。


作者前言:

2017年于生殖医学领域来说是可喜的一年,是硕果累累的一年,新技术、新观点的出现和发展为生殖医学助力不少。在2018年开始之际,我们基于文献检索回顾2017年生殖医学的新技术和新进展,与同行分享。


PGD/PGS新技术

PGD/PGS技术在中国的突飞猛进引得Nature期刊2017年发表文章,深入探讨我国PGD的发展历程及现状(Nature 2017;548:272-4)。PGD/PGS技术从早期的PCR、FISH到近年来的Array-CGH、SNP-array,到最新的基于单细胞高通量测序,得到了飞速的发展。单细胞全基因组测序技术是在单细胞水平上对全基因组进行扩增与测序的一项新技术,其原理是将分离的单细胞的微量全基因组DNA进行扩增,获得高覆盖率的完整基因组后进行高通量测序。由此衍生出了另一个新技术:MaReCS(Proc Natl Acad Sci USA 2017;114:E8695-E702)。“MaReCS”新技术是由郑州大学附属第一医院孙莹璞教授团队首先报道,采用MALBAC单细胞扩增-染色体断裂位点精准识别-全基因组拷贝数变异分析与植入前胚胎携带状态诊断“三大技术一站式完成”的全新诊断策略,可在同一胚胎上同时进行染色整倍性筛查和易位携带者状态分析。这项新技术不仅适用于一般性的平衡易位携带者植入前胚胎诊断,亦可用于诊断罗氏易位等其它染色体结构异常患者,精准阻断其传递给子代,解决了目前辅助生殖医学领域的难题之一。

同时另外一项新的技术“胚胎植入前单体型连锁分析”(Preimplantation genetic haplotyping,以下简称“PGH”)(BMC Med Genomics 2017;10:60)也被证明用于阻断染色体平衡易位向下一代的遗传传递。全基因组“PGH”方法通过基因芯片获得全基因组SNP基因分型,然后利用连锁分析构建携带者家系的全基因组单体型,使用定位胚胎是否携带易位染色体单体型以及易位断裂点区域是否发生同源重组,来判断胚胎的染色体状态,成功实现了正常型胚胎和易位型胚胎的精准区分。全球首例成功应用该技术的试管婴儿已经在复旦大学附属妇产科医院出生,是我国辅助生殖技术的又一重大突破,标志着我国在该领域已经走在了世界前列。


非侵入性胚胎移植前遗传学筛查手段

也有学者担心有创性的检测手段PGD/PGS对胚胎的微小损伤,目前有研究着眼于开发一项通过对胚胎培养基中游离DNA取样,从而在不移除细胞的条件下完成所有必需测序的技术。Feichtinger M等学者最新的研究通过从囊胚液中提取细胞,经培养基培养后获得遗传物质(Reprod Biomed Online 2017;34:583-9)。研究对象为22例高龄女性,其中18例得到了培养、扩大后的遗传物质,对于检测非整倍体染色体而言,有73.3%的敏感性和66.7%特异性,91.7%阳性预测价值和33.3%阴性预测价值。该项技术的研究虽然提供了一定的可行性证据,但仍需进一步提高技术和结果验证。


揭秘交叉成熟缺陷致胚胎非整倍体

研究胚胎非整倍体的发生原因对生殖医学中的胚胎发育学有着重大的意义。2017年,学者对男性和女性生殖细胞的减数分裂重组进行了系统的分析和详细的比较,揭示了减数分裂重组在两性之间的差异,并发现了导致胚胎非整倍体的根本原因。该研究发现了染色体重组在两性生殖细胞减数分裂的大部分过程中都很相似,但在女性中大约有25%的重组中间体不能形成真正的交叉重组,造成“交叉成熟缺陷”(Cell 2017;168:977-89 e17)。这种女性特有的“交叉成熟缺陷”造成了高频率的染色体分离错误,最终导致了高频率的非整倍体胚胎的产生,揭示了胚胎非整倍体的根本原因多来自于卵子,让我们对胚胎非整倍体的形成有了更深入的理解。


研究揭示人类胚胎期生殖细胞基因表达调控机制

北京大学生命科学学院汤富酬研究组与北医三院研究组首次在单细胞分辨率和全转录组水平系统阐明了人类胚胎性腺中生殖细胞及其微环境细胞发育过程中的基因表达图谱及其调控机理。研究结果在线发表在Cell Sterm Cell杂志( Cell Stem Cell 2017;20:858-73 e4)。


发现罕见致病基因突变导致空卵泡综合征

1. 中山大学孙逸仙纪念医院袁萍、杨冬梓等人2017年4月在Human Reproduction(Hum Reprod 2017;32:944-53)上率先报道了一例“真性”空卵泡综合征患者是由一个LHCGR基因的新纯合突变所致,遗传学联合基因功能学检测发现:患者的致病原因是由于LHCGR基因突变所致,表现为纯合性突变:c.1345G>A(p.Ala449Thr),而父亲、母亲、妹妹均为杂合携带状态,不会导致临床症状,揭示该突变在家系中呈常染色体隐性遗传模式。同时,该研究还发现不同激素(LH和hCG)的不同浓度对该突变受体存在不同作用。

2. 山东大学陈子江教授的生殖医学团队在Am J Hum Genet(Am J Hum Genet 2017;101:459-65)上在线报道在两个空卵泡综合征家系和散发人群中发现了ZP3c.400G>A(p.Ala134Thr)致病基因,这些罕见致病基因的发现对于临床上诊断为空卵泡综合征的患者,寻找遗传学证据并筛查LHCGR基因突变对于诊断疾病并调整临床助孕策略有重要意义。


人卵线粒体移植新技术为阻断线粒体疾病遗传提供新疗法

山东大学生殖医学团队在Cell Research发表文章(Cell Res 2017;27:834-7)报道线粒体移植技术的最新成果,首次在人类受精卵中实施第二极体移植,可阻止线粒体疾病的遗传。


新的临床技术成功创造奇迹

1. 9月9日,Lancet上发布了一例阴茎移植手术患者术后24个月的随访报告(Lancet 2017;390:1038-47)。该患者的排尿能力和勃起功能均处于正常水平,且患者已成功令其妻子怀孕。这个研究表明了阴茎的异体移植是可行的,并且可以完全恢复阴茎的性功能和排尿功能。

2. 第一例子宫移植接受体外受精胚胎移植分娩成功(JAMA,2017,317(10): 1005-1007)。2017年12月4日,美国达拉斯贝勒大学医学中心发布了新闻,美国一名子宫移植手术后的女性接受体外受精胚胎移植在上一个月成功产子。这是世界上首例移植子宫内孕育出生的试管婴儿宝宝,成为新的医学巅峰,不但标志着子宫移植手术的进步,重要的是也唤起了那些曾被告知永远无法怀上自己孩子的母亲新的希望。


几项大型临床研究发表为临床实践提供循证医学证据

生殖医学领域在2017年几项大型临床研究陆续发表在国际顶尖杂志上,为临床实践提供越来越多的循证医学证据。

1. JAMA上一项前瞻性队列研究认为卵巢储备功能下降和生育力下降无关联,不能采用FSH和AMH等指标评估正常育龄女性的自然生育潜能(JAMA 2017;318:1367-76)。

2. NEJM上一项多中心随机研究显示不孕女性使用油剂造影后持续妊娠率和活产率明显高于使用水剂造影(N Engl J Med 2017;376:2043-52)。

3. 北医三院乔杰教授团队于2017年12月在JAMA上发表的RCT研究认为对于甲状腺功能正常伴甲状腺过氧化物酶体抗体阳性行IVF治疗的不孕患者,甲状腺素治疗既不降低流产率,也不提高活产率。该研究结果对于合理诊治TPOAb阳性的不孕症患者具有重要的临床指导意义(JAMA 2017;318:2190-8)。


新的临床指南的发布

1. 美国生殖医学会(ASRM)2017年发布了3个指南,分别是胚胎移植指南、无症状患者子宫肌瘤切除以提高生育能力和/或降低流产率的指南、二甲双胍诱导排卵在PCOS不孕患者中的作用指南。2017年4月发布的胚胎移植指南(Fertil Steril 2017;107:901-3),对胚胎移植的各个步骤提供基于循证医学证据指导的建议。2017年9月发布的无症状患者子宫肌瘤切除以提高生育能力和/或降低流产率的指南,评估子宫肌瘤对妊娠和流产的影响以及无症状患者子宫肌瘤切除对妊娠结局的影响(Fertil Steril 2017;108:416-25)。有关二甲双胍在不孕PCOS患者促排卵中应用的指南中提出,单纯使用二甲双胍增加了PCOS患者的排卵率,但是不应被作为一线促排卵药物使用,因为其他口服药如克罗米芬或来曲唑是更有效的药物。有充分的证据证明早期妊娠停用二甲双胍并不增加流产率,同时没有充分的证据证明了二甲双胍联用其他药物进行促排卵可增加活产率(Fertil Steril 2017;108:426-41)。

2. 国际生育力保存协会-欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)-美国生殖医学会(ASRM)专家工作组于2017年9月总结了男性和女性生育力保存的新进展,涵盖适应证、疗效和未来发展前景等多个方面(Fertil Steril 2017;108:407-15 e11)。

我国中华医学会生殖医学分会、中国医师协会生殖医学专业委员会陆续发布了几个指南。中华医学会生殖医学分会于2017年5月发布了《高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断和筛查技术规范》(生殖医学杂志2017:391-8)以明确开展本项技术的基本条件、组织管理、临床流程与质量控制等方面的基本要求;中国医师协会生殖医学专业委员会2017年2月发布了。《高龄女性不孕诊治指南》,为高龄不孕女性的诊治提供依据和指导(中华生殖与避孕杂志 2017:87-100);中华医学会妇产科学分会内分泌学组于2017年9月《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》(中华妇产科杂志,2017;52(9):577-581.)。


回顾2017年在生殖医学中获得的临床和基础研究的新突破,我们信心满满在新的一年将迎来生殖医学科技的不断创新和进步。2018年开门红,陈子江教授带领的多中心随机对照临床研究的原创性文章就在《新英格兰医学杂志》上发表(N Engl J Med 2018;378:126-36),发现新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植的活产率没有明显差异,但冷冻胚胎移植可以显著降低OHSS发生风险;几乎是同时《新英格兰医学杂志》也发表了越南学者的一项随机临床研究(N Engl J Med 2018;378:137-47),发现冷冻胚胎移植的继续妊娠率或活产率没有显著高于新鲜胚胎移植。新年伊始,生殖医学就在医学顶级杂志上搭起了红红火火的擂台,显示了生殖医学旺盛的生命力和进展势头。我们期待未来生殖医学领域将有更多的为解决生殖医学领域存在的争议和困惑的临床和实验研究发表,将会有多个对临床实践具有指导意义的指南发表。


最后,祝大家2018年身体健康!工作顺利!家庭幸福!新春快乐!


专家简介

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杨冬梓

医学博士、教授、博士生导师,中山大学孙逸仙纪念医院妇产科生殖专科一级主任医师、二级教授、博导。

目前学术任职有中国医师协会生殖医学专业委员会副主委、《中华妇产科杂志》副总编,《中国妇产科临床杂志》副主编、中华医学会妇产科学分会常委,中国医疗保健国际交流促进会生殖医学委员会副主任委员、广东省医师协会妇产科医师分会主委、广东省医学会妇产科学分会第九、十届主委,中华医学会妇产科学分会妇科内分泌学组副组长,中国医师协会妇产科分会常委,中国医疗保健国际交流促进会妇产科专业委员会副主任委员,中国抗衰老协会女性健康分会副会长等。是多份国内杂志的常务编委、编委和多份国外学术杂志审稿人。

毕业于中山医学院,1990年研究生毕业获中山医科大学妇科内分泌学专业临床医学博士学位,1996年在香港大学玛丽医院生殖中心进修,2000年至2001年在美国Emory大学妇产科和加州大学圣地亚哥分校研修。一直从事生殖内分泌和人类辅助生育技术医教研工作。主要研究领域在PCOS、辅助生殖技术、女性生殖力保存;是享誉国内外的生殖内分泌专家,带领的专业团队研究成果被国际顶级学术团体的指南共识所引用;多次受邀在国际国内会议演讲。已发表学术论文200余篇(包括SCI收录论文近50篇),主编由人民卫生出版社出版的《小儿与青春期妇科学》第一版第二版、《生殖内分泌疾病的检查项目选择及临床应用》第一版第二版等五部专著;参编专著二十余部。主持多项国家自然科学基金、卫生部临床重点学科项目等研究项目,获2010年教育部科技成果奖、2011年广东省科技成果奖和华夏医学奖。参与制定卫生部PCOS诊疗常规、中华医学会妇产科学分会的多个诊疗常规和指南《闭经》、《异常子宫出血》、《高PRL血症》、《不孕症》、《子宫内膜异位症》、《雌激素应用》。2014年荣获首届“中山大学名医”,2015年被评为首届“羊城好医生”、“岭南名医”,2017年获“逸仙名医”荣誉。

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