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综述:如何看待辅助生殖技术相关的子代出生缺陷?

2017-10-31 10:37 来源: 中国妇产科网 作者: 黄影 商微 浏览量: 252

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摘要 

近年来,随着不孕症患者的增多、生殖医学基础的发展及辅助生殖技术的进步,试管婴儿已逐渐被人们接受。辅助生殖技术虽涉及不同促排卵方案,但最终都是为了获得适当数量的卵子,得到更多优质胚胎,最终达到临床妊娠的目的。目前个体化的促排卵方案已被熟练应用于不同类型的患者,成功率也正逐步提高。研究表明辅助生殖技术增加子代出生缺陷风险,但具体原因及影响因素仍不明确,本文对近年来辅助生殖技术相关的子代出生缺陷报道进行综述。 

关键词:辅助生殖技术;子代出生缺陷

辅助生殖技术的发展

1978年,世界第一例试管婴儿诞生,1988年,中国第一例试管婴儿诞生。从最初的体外受精胚胎移植(俗称第一代试管婴儿)到卵泡浆内单精子显微注射(俗称第二代试管婴儿),再到胚胎植入前遗传学诊断(俗称第三代试管婴儿),再到卵细胞胞浆置换(俗称第四代试管婴儿),目前全世界已有超过500万例以上试管婴儿出生。

研究现状

目前试管婴儿成功率高达60%,但其出生缺陷风险也相应增加。主要包括消化道畸形、心血管畸形、骨骼肌缺陷、室间隔缺损、唇裂、食道闭锁、肛门闭锁等。增加这种风险的机制尚未完全明确,目前主要认为与以下几方面有关:促排卵药物及促排卵过程中产生的超生理剂量雌激素对卵子、胚胎的不利影响;胚胎体外培养液环境与其在体内发育所处环境的差异;卵泡浆内单精子显微注射导致的副损伤。

此外,对于导致出生缺陷的原因还有争议,目前主要存在以下两个问题:1.辅助生殖技术相关的出生缺陷与辅助生殖技术本身有关,还是与促排卵过程中产生的高雌激素环境以及保胎期间使用的大剂量雌孕激素有关?2.出生缺陷是否与不孕夫妇本身的不孕年限、生活方式、代谢特点、卵子及精子的质量等有关?

不孕患者特点及其相关的出生缺陷风险

不孕女性的年龄、生活习惯等也对试管婴儿的出生缺陷有一定影响。研究表明,与生育力正常的女性相比,不孕女性年龄、体重指数均显著增加,且更易合并慢性代谢性疾病,如高血压病、胰岛素抵抗、糖尿病前期状态等,这些均是子代出生缺陷的独立危险因素。肥胖与子代出生缺陷密切相关已被大量研究证实,母亲肥胖与子代神经管缺陷、脊柱裂、心脏畸形、 唇腭裂、肛门闭锁、脑积水等密切相关,最新的一项研究表明,母亲肥胖还可导致子代泌尿系统畸形。

母亲高血压除了增加流产、胎儿宫内发育迟缓、胎儿宫内窘迫、死胎、死产、早产、低体重儿、新生儿窒息、新生儿颅内出血等风险,还可以增加子代尿道下裂、食管狭窄、食管闭锁、室间隔缺损等风险。

糖尿病合并妊娠及妊娠期糖尿病均会增加子代出生缺陷风险,两者不仅会增加胎儿宫内发育迟缓、羊水过多、早产、巨大儿等风险,还大大增加新生儿出生缺陷风险,如神经管缺陷、尾部退化综合征、心脏畸形等,此外,糖尿病母亲生育的子女成年后发生糖耐量异常的风险也显著增高。

此外,不孕也有一定遗传因素,不孕女性通过辅助生殖技术妊娠后,还可能将不孕因素垂直传播给子代。正是由于受这些因素影响,众多研究才难以准确评估辅助生殖技术本身对子代出生缺陷的影响。正常人群中也有一定的出生缺陷比例,受诸多因素影响,如年龄、体重指数、代谢性疾病等,但目前尚没有学者将这些影响因素置于辅助生殖技术人群中进行研究。MJ Davies等证实,在自然妊娠人群中,子代出生缺陷随母亲年龄增加而增加,母亲年龄小于29岁,子代出生缺陷风险的OR值为0.92,而母亲年龄大于40岁,子代出生缺陷风险的OR值为1.49。母亲吸烟、糖尿病前状态、哮喘、癫痫及贫血均增加子代出生缺陷风险,OR值分别为1.04;2.17;1.14;1.60;1.15。

Michael等则表明,剔除父母亲因素相关的出生缺陷后,辅助生殖技术并未增加出生缺陷风险。Jin Liang Zhu将生育力正常夫妇与最终获得自然妊娠的不孕夫妇相比较,后者的出生缺陷要高于前者,主要表现在神经系统、消化系统及骨骼肌系统,而且随着不孕年限的增加,子代出生缺陷风险有升高趋势,这些均表明不孕夫妇自身的特点是导致出生缺陷的重要因素,而以往的很多研究都缺乏不孕夫妇自然妊娠后子代出生缺陷的研究。此外,Jin Liang Zhu还将不孕夫妇中最终获得自然妊娠的夫妇和接受辅助生殖技术助孕的夫妇相比,后者的出生缺陷要显著高于前者,这也表明除了不孕夫妇自身特点外,辅助生殖技术的确也是导致出生缺陷的重要因素。

辅助生殖技术与出生缺陷

虽然仍存有争议,但目前大多数研究均认为试管婴儿出生缺陷要高于自然妊娠,研究表明,与自然妊娠出生儿相比,试管婴儿出生缺陷的风险增加了30%-40%。最新meta分析也证实,与自然妊娠相比,辅助生殖技术的出生缺陷要增加32%。这种风险的增加可能与性激素治疗、辅助生殖技术本身及父母亲因素有关。

主要机制有以下几方面:

1.促排卵药物及促排卵过程中产生的超生理剂量雌激素对卵子、胚胎的不利影响;

2.胚胎体外培养液中培养与其在体内所处环境的差异;

3.卵泡浆内单精子显微注射导致的副损伤。

辅助生殖技术的目的是为了获得适当数量的卵子,得到更多优质胚胎,最终达到临床妊娠。在这个过程中,促排卵是关键步骤,多个卵泡发育的同时产生超生理剂量的雌激素,这一过程可能影响卵子减数分裂,增加了胚胎非整倍体的几率。但这些异常的胚胎往往会通过胚胎活检技术被检测出来,或在妊娠早期停止发育、或于妊娠中期通过产前诊断发现并人为终止妊娠,所以很少通过出生缺陷表现出来。

随着技术的进步,虽然目前胚胎体外培养液越来越接近体内胚胎发育环境,将D3胚胎体外继续培养至D5囊胚后移植,对胚胎进行初步的“优胜劣汰”的选择,最终增加了临床妊娠率。但研究表明,在动物模型中,胚胎体外培养增加了基因印记异常、心血管异常及代谢紊乱的风险。在人类,囊胚培养最终使得男性胚胎比例要高于女性胚胎,这也在一定程度上说明了体外环境对胚胎的损伤,而且那些未能发育至囊胚阶段的D3胚胎,就一定是发育潜能差、被“淘汰”的胚胎吗?如果是在体内正常环境下,这些D3胚胎的结局又将如何?所以说体外受精、胚胎体外培养对胚胎本身就存在不利影响,这种体外环境很可能是辅助生殖技术相关出生缺陷的重要原因之一。

此外,ICSI也是增加出生缺陷风险的重要因素之一。Jin Liang Zhu已证实除了不孕夫妇自身特点外,辅助生殖技术的确也是导致出生缺陷的重要因素,在剔除了不孕夫妇自身因素后,与IVF相比,ICSI的出生缺陷风险显著升高。Syuichi等也证实了这一点。此外,ICSI出生体重显著低于IVF。最近的两个研究也均表明ICSI的出生缺陷风险显著高于IVF。但Yan等对15400例辅助生殖技术助孕出生的新生儿进行研究,并未发现ICSI与IVF出生缺陷有明显差异。所以说ICSI出生缺陷风险目前仍有争议。

但值得注意的是,最近研究将ICSI出生的男性和自然受孕出生的男性精液样本进行了比较,结果显示,自然受孕的后代精子浓度几乎是ICSI后代的两倍,ICSI组总精子数量和活动精子数量也比对照组低2倍,精子浓度仅为世界卫生组织设定的正常生育力的三分之一。这也说明了辅助生殖技术出生的人群远期疾病可能与遗传相关,比如父亲因严重男性不育因素接受ICSI助孕治疗,生育的男孩成人后很可能也存在严重男性不孕因素,这种遗传生精障碍的缺陷是合理的,这些生育问题往往会传递给下一代,但没有任何证据表明这些问题是由辅助生殖技术本身造成。导致男性不育不孕的问题通常由遗传因素引起,且这些问题似乎都会遗传给下一代,所以无论是自然受孕还是使用ICSI助孕,这种遗传缺陷都极大可能传递给下一代。 

总结

辅助生殖技术涉及多个环节,与自然妊娠相比,IVF并不增加出生缺陷风险,或出生缺陷风险稍有增加,但ICSI增加出生缺陷风险。但是,与生育力正常夫妇相比,不孕症夫妇可能更易合并慢性代谢性疾病,如高血压、胰岛素抵抗、糖尿病前期状态等,这些均增加子代出生缺陷风险,所以辅助生殖技术相关的子代出生缺陷可能与辅助生殖技术本身并不相关,但总体说来,辅助生殖技术相关的出生缺陷仍需要大样本的观察与随访。随着科学的发展,辅助生殖技术的进步,我们一定能将辅助生殖技术相关的出生缺陷风险降至最低。但同时针对一些增加出生缺陷风险的因素,如年龄、肥胖、胰岛素抵抗、甲状腺功能异常等,我们可以做到更多。对于不孕症夫妇,我们提倡早治疗,更快获得妊娠。对于肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常者,建议减重、降脂、改善胰岛素抵抗,必要时添加辅助用药,争取最大程度降低辅助生殖技术后的出生缺陷风险。 

参考文献略

 

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