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NEJM重磅文章:一种严重遗传疾病被治愈,基因疗法取得革命性突破

2017-11-07 10:21 来源: 中国妇产科网 作者: 中国妇产科网 浏览量: 174

2017年11月2日是一个平凡的日期,但《NEJM》上的一项里程碑式的临床试验结果,却让这个日期在基因疗法领域中画上了浓墨重彩的一笔,因为在这项结果中,基因疗法成功延长了15名身患严重遗传性疾病——Ⅰ型脊髓性肌萎缩症患儿的生命,让他们有机会重获健康!

什么是脊髓性肌萎缩症(SMA)?

脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy 缩写:SMA)是最常见也最致命的遗传病之一,是一组会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病,属常染色体隐性遗传,在临床并不少见。

在人体内,被称为“运动神经元存活1号”的基因(SMN1)负责制造一种被称为“运动神经元存活”(SMN)的蛋白,如果该基因发生了缺失或者异常,就会导致SMN蛋白缺失或者显著减少,这种蛋白对运动神经元的存活和健康至关重要,如果该蛋白缺失,势必会影响到神经元细胞,进而导致肌无力。

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SMA致病基因遗传示意图(来自中国罕见病)

 随着SMA患儿的生长发育,肌肉无法满足指挥和支撑身体的需要,则会进一步导致骨骼变形、呼吸困难以及身体机能的丧失。

 依据患者的发病时间及所能达到的最大运动功能指标,SMA被分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4个类型。其中Ⅰ型是发病最早,存活时间最短的一种,即使进行治疗,绝大多数患儿也活不过20个月。2016年的《中国SMA患者分析报告》指出,国内目前的SMA患儿预计有3-5万名,这些孩子相当于被直接宣判了死刑。

 虽然在2016年,百健和Ionis制药联合开发的新药Spinraza填补了SMA治疗专用药的空白,但这种药物并不能根治疾病,而且高额的医药费让很多家庭望而却步。

用病毒搭载基因,带来了革命性的突破!

随着医学和生物学的不断发展,基因这个词不再像过去那样遥不可及,越来越多的科学家开始从基因层面对SMA进行深入研究。终于,由美国儿童医院、AveXis公司、俄亥俄州立大学医学院合作开展的首个针对SMA的临床试验取得了重大突破。 

他们以修改版的腺相关病毒载体9 (adeno-associated virus serotype 9,AAV9)作为载体,搭载正常的SMN基因,通过静脉注射方法,直接跨越了森严的脑血屏障,将基因传递给了神经元,该疗法被称为替换突变基因的基因疗法(AVXS-101),在2016年时曾获FDA突破性疗法认定。

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替换突变基因的基因疗法示意图(来自NEJM)

 本次临床试验共15名患儿接受了治疗,其中3名接受了低剂量治疗,12名接受高剂量治疗。

 截至今年8月,通过两年多的不断随访,接受治疗的15名患儿生存期均跨越了20个月的大关,而此前的研究显示,能活到20个月的SMA患儿只有8%!这在之前的在SMA治疗史上是绝无仅有的重大突破!

 目前,在15名患儿中,只有8名需要面罩辅助呼吸;接受高剂量(低剂量3倍)基因治疗的12名患儿中,11名都可独立坐起至少5秒钟,正常吞咽进食,2名可以独立走动,其中一名甚至可以短暂跑动。

 本次试验的结果也显示,基因治疗的安全性相当良好,患儿出现的不良事件基本仅限于转氨酶水平升高和呼吸系统疾病,并无危及生命的危险状况。但也有专家认为,该次临床试验随访时间过短,还不足以证明此疗法的安全性和有效性。另外,高剂量的病毒载体也有可能引起机体的强烈免疫反应,但是不管怎么说,AVXS-101的出现,无疑为SMA患儿家庭带来了一记“强心针”。

 在未来,基因治疗或可用于众多疾病

儿童医院基因疗法中心首席研究员Jerry Mendell表示:“基因疗法带来的并不是温和改善,而是根本性变革。”AVXS-101试验的成功,不仅让我们看到了根治SMA患儿的可能性,更让我们看到了基因治疗的无限可能性。

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加州理工学院研究人员2016年在《自然-生物技术》上发表的研究成果显示,一种被称为AAV-PHP.B的新型腺相关病毒在进入中枢神经系统传递基因方面的效率是现有AAV9的40倍。也就是说,如果该型病毒能够被应用在临床,不仅可以大大提高疗效,而且可能能够解决高剂量注射的问题。

相信在未来,科学家们会逐渐尝试将高剂量病毒载体治疗神经系统疾病的方法应用在SMA之外的其他领域,推进帕金森、巨轴索神经病等其他神经、肌肉疾病的新尝试。

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