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关注体外受精-胚胎移植早期胚胎丢失

2017-12-08 14:31 来源: 中国实用妇科与产科杂志 作者: 中国妇产科网 浏览量: 2124

关键词:胚胎丢失,体外受精-胚胎移植

体外受精-胚胎移植(in-vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)已成为不孕症患者的常用治疗手段。随着辅助生殖技术的发展,单移植周期的临床妊娠率已高达60%,但IVF活产率只有30%~40%,一直以来存在难以突破的瓶颈。主要原因在于胚胎移植后各种因素导致的胚胎丢失。胚胎丢失最常见于孕早期。早期胚胎丢失(early embryo loss,EEL)指孕12周末前发生的胚胎丢失。因此,如何有效地减少早期胚胎丢失,是改善IVF最终临床结局的重要命题。

 1 重视早期胚胎丢失的意义

在IVF技术发展的早期,由于技术局限和随访制度不完善,多数以临床妊娠率作为生殖中心最重要的技术评价指标,也使得很多生殖医学工作者产生一种“惟妊娠率论”的错误观点。实际上,患者就诊的目的并非获得1次妊娠体验,而是最终生育一个健康的新生儿。较高的胚胎丢失率,不仅极大增加了IVF患者夫妇的经济负担和身体伤害,而且增添了家庭的不稳定因素,不利于社会和谐。早期的胚胎丢失是IVF胚胎移植不能转化为活产的重要原因,只有充分了解导致IVF早期胚胎丢失的各种原因并给予相应处理,才可能有效地提高IVF患者的活产率。 

2 IVF早期胚胎丢失的常见原因

根据胚胎着床部位可分为宫内胚胎丢失及异位妊娠丢失,后者属于妇科常见疾病范畴,其发病机制与处理策略已有明确指南,故不纳入本文。而宫内胚胎丢失从时间上划分,可分为胚胎着床失败及早期自然流产。

2.1    胚胎着床失败    胚胎着床失败在辅助生殖技术中并不罕见,甚至是经历了多个IVF周期,并且移植了多枚优质胚胎仍出现妊娠失败。反复着床失败(repeated implantation failure,RIF)的定义尚未统一,目前较公认的定义为:40岁以下的不孕患者,至少经历3次新鲜或冻融胚胎移植,且累计移植至少4个优质胚胎而未能获得临床妊娠者。胚胎着床是处于活化状态的胚泡与处于接受状态的子宫相互作用,导致胚胎滋养层与子宫内膜建立紧密联系的过程。着床失败是胚胎与子宫内膜在建立紧密联系过程之前的某个环节发生异常,导致胚胎未能着床。其具体发病机制尚不明确,主要高危因素包括:(1)母体因素:包括子宫解剖结构异常和子宫内膜容受性降低,如内膜过薄(内膜厚<7 mm)、内膜种植窗移位、血液高凝以及免疫因素等。(2)胚胎因素:包括胚胎染色体异常、胚胎孵化不良、胚胎培养不佳等,胚胎染色体异常可以发生在配子发生至受精过程的任何环节,卵母细胞的质量与胚胎基因密切相关,高龄女性的卵母细胞非整倍体发生率逐渐增高,是35岁以上高龄妇女IVF着床失败的重要原因。(3)医源性因素:主要指移植操作不当导致早期胚胎丢失。

2.2    早期自然流产    IVF中的早期自然流产包括生化妊娠和临床妊娠的自然流产。生化妊娠是指胚胎滋养外胚层已侵入子宫蜕膜层,胚胎分泌的β-hCG进入母体血液循环并达到可检测的水平,之后因某种原因妊娠没有继续,超声检测未见孕囊,是早期流产的特殊类型,而临床妊娠是超声能够检测出孕囊的妊娠阶段。

在自然妊娠中,早期流产发生率为10%~20%,IVF辅助生殖技术生化妊娠率为20%~30%,自然流产率为10%~20%。在IVF中,早期流产发生率占总流产率80%以上,因此,早期自然流产是讨论IVF早期胚胎丢失无法规避的话题。目前,胚胎染色体异常是公认导致IVF早期流产的最常见因素,早期流产中有50%~60%与胚胎染色体缺陷有关,流产的孕周越早,染色体异常所占的比例越大。胚胎染色体异常可能是双亲直接遗传,也可能是双亲染色体正常,但在配子发生、受精及早期胚胎发育的过程中受到各种致畸因素干扰所致,其中最主要来源于卵母细胞发生过程中的第1次减数分裂。大数据分析表明,40岁以上女性自然流产率高达25%以上,45岁以上女性甚至超过50%;而赠卵IVF的流产率及活产率与受者女性年龄无相关性,进一步提示对于高龄女性,流产率增高多数是因为胚胎非整倍体发生率增加所致。

导致IVF早期自然流产的因素还包括卵巢以外的生殖器官疾病以及全身性因素。目前,比较明确的包括以下因素:(1)部分不孕症患者合并输卵管积水,积水可反流至宫腔,损害胚胎,增加早期自然流产率。输卵管积水性不孕症患者与单纯输卵管因素的不孕患者比较,可增加1倍的自然流产率。(2)多囊卵巢综合征(PCOS)孕妇发生自然流产的概率高达40%,内分泌紊乱是PCOS孕妇早期胚胎丢失的主要原因。具体机制包括:①高雄激素血症:雄激素作为雌激素的拮抗剂,可与子宫内膜上的雌激素受体结合,影响子宫内膜的增殖以及黄体期子宫内膜的分泌;②升高的黄体生成素(LH)水平可进一步促进雄激素的分泌,改变卵泡生长的激素环境,造成高雄激素血症的恶性循环;③胰岛素抵抗、高胰岛素血症可影响子宫内膜蜕膜化反应,导致子宫内膜代谢异常,从而影响子宫内膜的功能。(3)肥胖是不良妊娠结局的独立危险因素。生化妊娠率随着BMI升高而增加,活产率随着BMI升高而降低。一般认为BMI升高降低了卵子质量从而影响了IVF的妊娠结局。(4)先天性子宫畸形、子宫纵隔、黏膜下子宫肌瘤影响了子宫的正常解剖结构,不利于胚胎着床发育,容易导致早期胚胎丢失。(5)血栓前状态在流产的发病中起着重要作用。已有Ⅰ级证据表明:抗凝血酶缺陷、同型半胱氨酸中毒、抗磷脂综合征都与流产具有相关性。虽然目前对于血栓前状态与复发性流产的关系尚有争议,但是,大部分的研究都倾向于患有血栓前状态的妇女更易发生流产,并且,在这一人群中,复发性流产的发生率更高。(6)减胎手术:多胎妊娠、孕早期检查发现胚胎染色体核型异常或者高危遗传病需要考虑进行减胎术。另外,减胎手术对子宫的刺激以及造成的宫腔内压力变化可能会造成未减胎儿的流产。(7)进行IVF的女性常伴有较大的心理压力,部分女性甚至出现焦虑和不同程度的抑郁。对于接受IVF治疗的女性,焦虑和抑郁可能会降低胚胎着床率,增加流产率。

3 IVF早期胚胎丢失的对策

3.1    选择发育潜能高的胚胎进行移植    针对有明确单基因遗传病和高危传递染色体病(如罗伯逊易位)的IVF夫妇,常规进行胚胎植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis,PGD),选择无遗传学疾病的胚胎进行移植,可以有效避免由于基因异常造成的胚胎丢失。对于高龄女性,理论上使用胚胎植入前遗传学筛查(preimplantation genetic screening,PGS)对胚胎进行染色体非整倍体分析,选择整倍体胚胎移植可增加胚胎种植率及减少流产率。但是,目前的多数研究未能支持上述结论,这可能与胚胎卵裂球存在嵌合体、对胚胎进行活检的附加伤害以及传统的免疫荧光杂交法只能同时检测有限数量的染色体(一般不超过9对染色体)有关。近年来越来越多的生殖中心应用囊胚的滋养层细胞活检以及基因芯片对高龄患者的胚胎进行PGS,上述改良技术可以有效降低IVF的流产率。但是基因芯片价格昂贵、不能诊断平衡易位携带者、缺乏大样本的随机对照研究使得该技术现今不能在临床上大规模推广。

除外PGD和PGS技术,囊胚移植有利于选择发育潜能较佳的胚胎,可有效提高临床妊娠率。有研究表明,二次移植的妊娠率高于单次第3天胚胎移植。辅助孵化(AH)可帮助胚胎从过厚、过硬的透明带孵出,可能有助于提高反复种植失败患者的临床妊娠率。此外,对于上一周期胚胎质量不佳的患者,可以考虑在下一个周期改变促排卵方案,有可能改善高龄女性的卵子质量,从而提高活产率。

3.2    改善子宫内膜的容受性    子宫内膜厚度至少达到7 mm是胚胎获得稳定的着床成功率的基本要求。对于薄型子宫内膜,补充雌激素增加内膜厚度可有效提高妊娠率。遗传性或获得性血栓形成倾向的患者,使用阿司匹林、低分子肝素治疗可改善血液高凝状态,提高活产率,但具体疗效目前仍有争议,而且其应用对胎儿的安全性仍有待进一步研究。另外,部分患者的内膜容受性差是因为发生了种植窗移位,应该根据子宫内膜的容受状态调整移植时间。此外,还可以通过刺激子宫内膜来提高其容受性,具体手段包括宫腔镜下子宫内膜活检术、子宫内膜搔刮术等,其原理是子宫内膜损伤后,启动自身修复的过程与胚胎着床类似,可激发内膜再生,但对于具体实施的时间、次数及效果仍有争议。还有研究表明,在移植前进行宫腔内灌注人绒毛膜促性腺激素可提高内膜Ⅰ型雌激素受体、孕激素受体等容受性相关因子的表达,提高子宫内膜容受性,但该结论缺乏Ⅰ类证据支持。在移植胚胎前发现解剖结构的异常如子宫纵隔、子宫内膜息肉等应进行手术修复,发现输卵管积水进行输卵管结扎均可有效提高妊娠率。

3.3    PCOS患者的个体化治疗    预防PCOS患者的胚胎丢失,应当重视个体化治疗,尤其是肥胖或超重患者,首选改变生活方式、减轻体重、降低BMI至正常范围,排查性激素异常、糖耐量异常,纠正内分泌状态后再科学促排卵。已有研究发现,妊娠期间持续服用二甲双胍可显著降低其早期自然流产率,改善新生儿结局,未见严重副反应。但目前国内外依旧缺乏整个孕期持续二甲双胍治疗的确定临床证据。

3.4    尽量避免医源性的早期胚胎丢失    为了减少减胎术的概率,应慎重考虑移植胚胎的数目,年轻女性、身材矮小者、有宫颈锥切手术史、子宫发育异常(如单角子宫)等患者应选择单胚胎或囊胚移植。已有研究发现,任何年龄组移植胚胎数目>2个时,活产率差异均无统计学意义,因此,任何情况下不应该考虑移植3个或以上胚胎。

3.5    纠正全身性疾病    IVF治疗前应对患者夫妇进行全面检查,一旦发现可能影响胚胎着床与发育的问题(如糖尿病、甲亢等)都应该在孕前治疗,必要时孕期延续治疗及积极监测。需要在孕前控制感染。对于药物滥用、吸烟、酗酒、吸毒、致畸源暴露、过重体力劳动、外伤等因素,由于进行IVF的患者可以预期妊娠时间,基本能够在医生的指导下提前防范或治疗,做到自我行为约束。

4 结语

综上所述,IVF辅助生殖技术中的早期胚胎丢失包括胚胎着床失败、生化妊娠以及自然流产,还有特殊部位着床的异位妊娠。造成胚胎丢失的因素是多方面且复杂的,目前仍有很多因素未能明确。因此,临床医生在遇到早期胚胎丢失时,应该根据患者的具体情况,作出相应的处理。

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