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妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识

2017-09-15 16:36 来源: 《中国实用妇科与产科杂志》 作者: 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会,中国妇科腹腔热灌注化疗技术临床应用专家协作组 浏览量: 2792

腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitoneal chemotherapy,HIPEC)是一种治疗盆腹腔内恶性肿瘤、残余肿瘤的手段,自1980年被Spratt等首次报道后,一直用于消化道肿瘤发生腹膜腔转移的患者。目前已有Ⅰ级证据证实,HIPEC在治疗和预防胃癌、结直肠癌、腹膜假黏液瘤、腹膜恶性间皮瘤等肿瘤的腹膜种植方面具有良好的效果,特别对于腹膜假黏液瘤和恶性腹腔积液的控制,HIPEC具有独特的优势。

妇科恶性肿瘤治疗中使用HIPEC技术最早见于20世纪初,1986年以来有学者开始研究卵巢癌的腹腔内热化疗,1999年Stiller等首次报道热疗联合手术治疗卵巢癌。晚期妇科恶性肿瘤多伴有腹膜腔转移和腹腔积液,这一特点与消化道肿瘤相似,借鉴HIPEC在消化道肿瘤治疗中的经验来预防和治疗妇科恶性肿瘤的腹腔转移,已得到了越来越多的关注,其安全性和有效性也逐步得到证实。

中国胃肠外科专家已在2016年制定和公布了《腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识(2016版)》,但该共识未就HIPEC治疗妇科恶性肿瘤进行详细论述。近年来,HIPEC应用于妇科恶性肿瘤治疗的循证证据得到了一系列更新,国内多家医院在HIPEC应用于妇科恶性肿瘤治疗方面也积累了较丰富的经验。在此背景下,我们制定了本共识,旨在总结HIPEC在妇科恶性肿瘤治疗中的现状、可能为患者带来的益处、存在的问题以及应用的注意事项等。总结国内经验、推动多中心研究的开展是保证中国妇科恶性肿瘤患者从HIPEC治疗中获益的重要手段。

1 HIPEC的作用机制

腹膜由单层间皮细胞、基底膜和5层纤维结缔组织组成,厚度约90μm。腹膜腔是晚期妇科恶性肿瘤发生种植转移的主要部位。HIPEC预防和治疗肿瘤腹膜腔转移的可能机制包括:(1)恶性肿瘤细胞在43℃持续 1h即可出现不可逆损害,而正常细胞可耐受47℃持续 1h。因此,通过合适的温度,HIPEC可直接通过热效应杀死肿瘤细胞。(2)热效应可直接抑制DNA的复制、转录和修复,并在组织水平导致肿瘤血管血栓形成。(3)HIPEC治疗过程中的液体流动产生的剪切力可直接导致肿瘤细胞死亡,冲刷组织导致肿瘤细胞发生失巢凋亡。(4)高温可导致肿瘤细胞膜、肿瘤血管通透性发生变化,降低肿瘤细胞对化疗药物的排泄率,增加肿瘤细胞中化疗药物的浓度。(5)腹膜屏障限制了腹膜对大分子药物的吸收,可延缓化疗药物的代谢,腹腔给药时腹膜腔内化疗药物的浓度是血浆水平的20~1000倍,由此可增加腹腔内肿瘤病灶局部药物的作用浓度。(5)热效应可以降低肿瘤细胞对顺铂的耐药性(6)热效应可通过干扰肿瘤细胞的代谢、激活溶酶体、激活热产生热休克蛋白遏制肿瘤血管形成,直接杀死S期和M期细胞,而化疗药物主要作用于代谢活跃的M期细胞,由此HIPEC联合化疗可以产生协同效应。(7)HIPEC的最大组织穿透深度为5mm,而普通化疗药物的组织穿透深度<3mm,由此HIPEC可增加某些药物在肿瘤深部的药物浓度,在上述第6、7点的基础上,HIPEC和化疗可产生协同效应,且该协同作用在43℃时明显增强。

2 HIPEC用于妇科恶性肿瘤治疗的依据

HIPEC的本质是在精准恒温、循环灌注、充盈腹腔的基础上给予腹腔化疗。因此,HIPEC的效果建立在腹腔化疗有效的基础上。目前,在妇科恶性肿瘤的治疗中,腹腔化疗主要用于晚期卵巢癌。已有充分的证据显示,腹腔化疗可改善晚期卵巢癌患者的预后(Ⅰ级证据)。特别在美国妇科肿瘤组(GOG)172以及GOG172试验的二次分析中,研究者发现腹腔化疗给晚期卵巢癌患者带来的生存益处可持续至少10年;每增加1次腹腔化疗,卵巢癌患者的死亡风险可减少12%,对于接受满意细胞减灭术的患者,这一益处尤其显著。

基于此项研究结果,NCCN、FIGO、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南均已将腹腔化疗作为接受满意肿瘤细胞减灭术后的晚期卵巢癌患者的一线治疗方案之一。

HIPEC目前已逐渐应用于妇科恶性肿瘤,特别是晚期卵巢癌的辅助治疗中。多数研究得出的结论支持使用HIPEC,该技术已得到越来越多研究者的关注。需要指出的是,对于妇科恶性肿瘤,HIPEC属于较新的治疗手段,支持HIPEC应用的高质量证据并不多,Ⅱ级证据仅有2项,其他研究多为回顾性资料,存在样本量小、混杂因素多等问题。截止目前为止,ClinicalTrials.gov在线登记的前瞻性随机对照研究中(RCT、Ⅰ~Ⅱ级证据),共有11项研究在妇科恶性肿瘤中评估HIPEC的疗效。Spiliotis等开展的RCT(Ⅱ级证据)研究报道对于初治后发生复发的晚期卵巢癌患者,与传统静脉化疗相比,腹腔热灌注化疗可延长患者的中位生存时间,在铂敏感性复发患者中尤为显著。Huo等通过Meta分析对37项临床研究结果进行了综合评估,结果显示:(1)与肿瘤细胞减灭术+化疗相比,肿瘤细胞减灭术+HIPEC可改善卵巢癌患者的1年生存率,且这种益处可持续8年。(2)HIPEC并不增加并发症的发生率。(3)对于初治和复发患者,与肿瘤细胞减灭术+化疗相比,肿瘤细胞减灭术+HIPEC可提高患者的1、3和5年生存率。

满意的肿瘤细胞减灭术联合静脉化疗是改善晚期和复发性子宫内膜癌患者预后的重要方法。由于腹膜腔病灶是影响患者预后的主要因素,因此有研究者探讨应用HIPEC进一步改善这些患者的预后。这些研究均为回顾性,且样本量有限,虽然结果提示HIPEC治疗晚期和复发性子宫内膜癌具有可行性,但这一方法是否可改善患者的预后尚无明确答案。

对于子宫颈癌、子宫肉瘤,特别是在子宫肉瘤的手术中使用了碎宫器,应用HIPEC进行治疗已见诸报道。这些研究也同样存在上文中提到的问题,由于缺少对照,尚无法评价HIPEC的确切疗效。另外,卵巢良性和交界性黏液性肿瘤,如果术前或术中发生了肿瘤破裂,导致黏液性囊液污染盆腹腔,能否借鉴HIPEC应用于腹膜假黏液瘤的经验来减少黏液播散导致的不良影响,这也值得探讨。因此,有必要鼓励患者参与临床研究,通过前瞻性随机对照研究得出可靠的证据。

3 HIPEC治疗妇科恶性肿瘤的适应证和禁忌证 

3.1    适应证     HIPEC主要用于治疗和预防妇科恶性肿瘤的盆腹腔种植转移,包括(除非特别说明,均为Ⅲ级证据)以下6种情况。

3.1.1    卵巢癌的初治治疗    包括初次肿瘤细胞减灭术后的HIPEC、用于新辅助化疗及间歇性细胞减灭术后的再次HIPEC。尤其适用于晚期特别是合并大量腹腔、胸腔积液的患者。

3.1.2    复发性卵巢癌    包括所有铂敏感性复发、特别是接受二次满意肿瘤细胞减灭术的铂敏感性复发患者[达到肉眼无病灶残留(R0)者,使用HIPEC可获得最大益处,Ⅱ级证据],对于铂耐药复发患者,HIPEC可用于控制恶性胸、腹腔积液。

3.1.3    腹膜假性黏液瘤(Ⅰ级证据)    HIPEC是腹膜假性黏液瘤手术后的首选治疗方式。

3.1.4    伴有腹腔积液或播散性腹膜腔转移的其他妇科恶性肿瘤    包括子宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、外阴癌和阴道癌等。

3.1.5    妇科恶性肿瘤引起的难治性胸、腹腔积液(Ⅱ级证据)。

3.1.6    可考虑试用于预防妇科恶性肿瘤术后腹膜腔种植转移    包括以下两方面。

3.1.6.1    使用碎瘤(宫)器后发现的子宫肉瘤    包括癌肉瘤、平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤。 

3.1.6.2    卵巢黏液性肿瘤术前或术中破裂、大量黏液溢出污染腹腔者    其中黏液性癌推荐HIPEC、交界性和良性肿瘤推荐用单纯腹腔热灌注治疗。

3.2    禁忌证    肠梗阻;腹膜腔内存在广泛粘连;腹腔有明显炎症;存在吻合口愈合不良的高危因素,包括吻合口水肿、缺血、张力明显、严重低蛋白血症等;心脏、肾脏、肝脏和脑等主要脏器功能障碍;肺、肝、大脑或骨转移;严重出凝血功能障碍;胆汁阻塞及输尿管梗阻。

4 HIPEC治疗妇科恶性肿瘤的并发症和不良反应

HIPEC治疗后近期最常见的并发症为腹痛(Ⅱ级证据),其他与HIPEC相关的并发症及不良反应有:(1)热损伤:如温度过高(>45℃)可引起热损伤,并可能导致腹腔粘连,按照控制温度可避免。(2)腹腔感染:术中无菌操作不严等可引起。(3)治疗过程中血氧饱和度下降:为腹腔压力增高、影响呼吸所致。(4)拔管困难或断裂。

卵巢癌初治中使用HIPEC后,严重并发症的发生率为31.3%(极值1.8%~55.6%),在复发性卵巢癌的治疗中使用HIPEC后,发生率为26.2%(极值1.8%~55.6%)。目前尚无确切的证据显示,与单用肿瘤细胞减灭术相比,肿瘤细胞减灭术+HIPEC会增加术后并发症的发生率(Ⅱ级证据)。高龄会增加HIPEC后并发症的发生率。年龄大于75岁时,HIPEC后并发症的发生风险会增加,因此,应慎重选择在这一人群中应用HIPEC(Ⅲ级证据)。

肠吻合术并非HIPEC的禁忌证。由有经验的妇科肿瘤医生或外科专科医生评估吻合口愈合情况,判断肠吻合术后可否给予HIPEC,有助于降低术后吻合口并发症的发生率(Ⅱ级证据)。卵巢癌新辅助化疗中选择HIPEC时,HIPEC诱导肿瘤肿胀、坏死,导致肿瘤体积增加,可加重患者的腹胀症状,部分患者可出现肠梗阻(常见于患者腹腔内肿瘤负荷较大时)。通过保守处理(禁食、胃肠减压、静脉营养支持,必要时使用糖皮质激素),多数患者的症状可在1周内缓解。

5 HIPEC治疗妇科恶性肿瘤的术前评估

5.1    肿瘤负荷评估    肿瘤负荷是影响HIPEC疗效的重要因素,特别对于接受肿瘤细胞减灭术的卵巢癌患者,R0切除可显著提高HIPEC的疗效(Ⅱ级证据)。此外,规范化评估HIPEC前的肿瘤负荷,也是评价HIPEC治疗妇科恶性肿瘤疗效的重要指标,这对于提供高质量的临床证据具有重要意义。腹膜癌指数(peritoneal cancer index, PCI)是目前最常用的腹膜癌分期方法,该评分方法将腹部分为13个区,计算每个区的肿瘤负荷评分总和。

5.2    患者耐受性评估    可耐受肿瘤细胞减灭术的患者,多数对于HIPEC具有良好的耐受性。患者术前的一般状态及术中情况可辅助评估患者对HIPEC的耐受性。肺功能、心脏功能评价(心脏彩超)对于评估HIPEC的安全性有一定的帮助(Ⅲ级证据)。此外,腹腔容积也是影响患者对HIPEC耐受程度的重要因素,术中(开腹或腔镜)充分分离粘连,增加腹腔容积有助于减少HIPEC治疗中腹胀、腹痛的发生率,由此可提高患者对HIPEC的耐受程度。

6 HIPEC治疗操作流程和注意事项 

6.1    治疗时机    由于原发肿瘤切除24h后,残留肿瘤的增殖动力学会发生变化,其增殖速度一般在1周后恢复到术前;此外,与原发肿瘤相比,新生肿瘤的生物学行为也会发生改变,肿瘤的侵袭性和耐药性增加(Ⅱ级证据)。因此,手术后的HIPEC应尽可能在1周内完成(Ⅱ级证据)。

6.2    灌注管放置和管理

6.2.1    置管方式    可选择开腹手术关腹前置管,也可选择腹腔镜或超声引导下置管。腹腔镜置管具有视野清晰、创伤小、术后恢复快、置管位置确切的优势,临床实用性强(Ⅱ级证据)。虽然有研究显示超声穿刺具有创伤小、费用低廉的特点,但其操作受医师经验、超声机器分辨率、患者既往手术史的影响。妇科恶性肿瘤患者尤其是既往有手术史的患者,腹腔内多有粘连,超声置管风险较大(Ⅱ级证据)。

6.2.2    置管位置(Ⅲ级证据)和数量    置管位置可根据医师经验决定,通常管口放置在肝肾隐窝、肝脾隐窝和盆底。一般置4根管,2根为入水管,2根为出水管。从上腹部皮肤引出的2根管其腹腔内的管头端放置于盆底,从下腹部皮肤引出的2根管其腹腔内的管头端放置于肝右肾隐窝和肝脾隐窝。需预留处理堵管时向外抽管的长度,置管时留入腹腔内的管道长应≥25cm。可使用褥式缝合闭合引流口,减少术后引流口渗液的发生率。此外,灌注管不要直接放在大网膜表面,以防大网膜组织被吸附于灌注管内。

6.2.3    灌注管堵塞的处理(Ⅲ级证据)    灌注管堵塞是导致HIPEC治疗失败、患者腹痛的主要原因。堵管的原因主要有纤维蛋白凝结形成管道阻塞、大网膜包裹和嵌顿、肿瘤组织堵塞等。灌注管堵塞重在预防,尽早开始HIPEC尤为关键。发生堵管的处理方法包括:调换灌注管,出入水口对换;增加灌注速度;调整灌注管朝向;使用生理盐水冲管同时旋转管道。上述方法均失败时可在充分消毒情况下,拔出部分管道至侧孔,重新调整管道方向后再将管道还纳入腹腔。

6.3    HIPEC麻醉、监护和护理(Ⅲ级证据)

6.3.1    麻醉    可选择在初治手术结束后利用手术麻醉尚未结束时马上给予HIPEC;也可选择盐酸异丙嗪注射液(非那根)、盐酸曲马多注射液肌肉注射、或丙泊酚静脉麻醉、或一氧化二氮(笑气)吸入;如果暂时无条件给予上述麻醉处理,可给予半量“冬眠合剂”(氯丙嗪50mg、哌替啶100mg、异丙嗪50mg),治疗过程中,如果患者仍然诉有疼痛,可补充哌替啶至总量100mg。

6.3.2    监护    HIPEC全程监测生命体征;计算24h出入量;根据需要调整灌注的入量和出量;治疗全程保持灌注液体循环通畅;注意治疗场所环境消毒。HIPEC治疗期间患者可出现轻度体温升高,一般不超过38℃。

6.3.3    护理    非麻醉状态下,患者接受HIPEC时,出现的不适感主要包括腹痛和腹胀。不适感主要与液体冲击牵拉肠管、腹腔容积增加有关。积极给予心理疏导对于缓解患者的紧张情绪、增加患者对HIPEC的耐受性具有重要作用。

6.4    HIPEC治疗温度、灌注容量、灌注液、治疗维持时间

6.4.1    温度    设定于43℃,灌注全程要求温度稳定(Ⅰ级证据),这是保证HIPEC疗效和安全性的重要因素。为了达到这一标准,需要实现精确控温,要求控温精度≤±0.5℃、测温精度≤±0.1℃。

6.4.2    灌注容量    灌注容量选择需遵循腹腔充分充盈、患者耐受、循环通畅的原则,一般灌注液体总量3000~5000mL,流速300~600mL/min(Ⅲ级证据)。

6.4.3    灌注液    生理盐水、林格液、葡萄糖液、蒸馏水均可作为灌注液体。灌注液体的选择主要取决于液体的脱水效果、肿瘤类型和药物。理论上,灌注液的脱水效果越好、导致肿瘤脱水死亡的可能性越大,治疗效果也越好。从这一角度出发,蒸馏水是最佳选择。但蒸馏水在导致肿瘤脱水的同时也会导致正常组织脱水,患者可因此出现高钠血症、高钾血症。临床实践中极少有患者能够耐受蒸馏水灌注治疗时产生的脱水效应,故其使用率不高(Ⅱ级证据)。即便选择蒸馏水作为灌注液,也宜与其他液体如生理盐水、葡萄糖液交替使用。治疗黏液性肿瘤宜选择葡萄糖液。治疗腹膜假黏液瘤时选择10%以上的葡萄糖液可达到更好的效果。从临床实用性和安全性出发,可将生理盐水作为首选灌注液体(Ⅲ级证据)。

6.4.4    治疗维持时间    建议60min,必要时可以适当调整。多次治疗时,间隔24h(Ⅱ级证据)。   

6.5    终止HIPEC治疗指征    HIPEC时常见的不良反应有大汗淋漓、心率>100次/min等症状。当出现这些临床表现时,首先需要排除血容量不足。通过中心静脉管监测中心静脉压是评估血容量的有效方式(Ⅰ级证据)。此外,部分患者可能出现呼吸、血氧异常,这时需要注意麻醉情况和灌注量。灌注管阻塞导致灌注液体排出不畅时,可发生膈肌抬高,这是诱发患者出现上述不适的重要原因。在降低灌注入量的基础上,解除相关因素后患者仍有上述临床表现或其他严重不适,可终止HIPEC(Ⅲ级证据)治疗。 

7 HIPEC治疗妇科恶性肿瘤的药物选择

HIPEC的药物选择取决于患者既往病史、疾病种类和药物特性。单药治疗对肿瘤有效、肿瘤组织穿透性高、分子质量相对大、腹膜吸收率低、与热效应有协同作用、腹膜刺激性小,是选择HIPEC药物的标准。

目前文献报道用于妇科恶性肿瘤治疗中使用的HIPEC药物及剂量总结如下:顺铂(50~100mg/m2)、卡铂(AUC 6,或200~800 mg/m2)、奈达铂(80~100 mg/m2)、洛铂(50 mg/m2)、奥沙利铂(85~460 mg/m2)、紫杉醇(20~175 mg/m2)、吉西他滨(50~1000 mg/m2)、多柔比星(15~75 mg/m2)、丝裂霉素(15~35 mg/m2)。

HIPEC中化疗药物的剂量尚无明确计算方式,原则上按照静脉用量标准。HIPEC联合静脉化疗时,HIPEC化疗药物剂量应包括在全身总剂量中。

热效应可增强顺铂、卡铂、奥沙利铂、丝裂霉素、多柔比星的细胞毒性(Ⅱ级证据),应用时需要注意相应毒性反应,必要时调整用药剂量。

铂类药物是目前妇科恶性肿瘤治疗中最常用的腹腔化疗药物,顺铂的使用率最高,也是目前用于HIPEC最为广泛的药物,其疗效和安全性最肯定。使用顺铂进行HIPEC时需要水化。Gouy等报道当HIPEC中顺铂使用剂量达到80mg/m2时,可出现限制性毒性反应,特别是肾毒性的发生率明显增加。考虑到肾脏毒性反应具有迟发性,该研究推荐HIPEC中顺铂的使用剂量不应超过70mg/m2(Ⅲ级证据)。但是,Gouy等的研究样本量十分有限,有必要进一步验证该研究的结果。

卡铂和奥沙利铂用生理盐水配伍会导致药效改变,宜选用5%葡萄糖液作为灌注液体。此外,奥沙利铂具有神经毒性,还有增加内脏出血风险的报道。由于HIPEC可增加奥沙利铂的毒性反应,选择该药需慎重(Ⅱ级证据)。

紫杉醇是铂类以外在妇科恶性肿瘤治疗中最常用的药物。用于HIPEC治疗其疗效也比较确实。应用时同样需要对紫杉醇进行预防过敏治疗等预处理,具体方法与静脉用药时相同(Ⅰ级证据)。

8 HIPEC的监测   

8.1    肿瘤治疗疗效监测    包括肿瘤标志物和影像学检查等,具体项目取决于患者的疾病情况。

8.2    不良反应监测     HIPEC的不良反应为综合因素,来自手术、药物和HIPEC本身的相互影响。从现有证据看,HIPEC并不增加不良反应的发生率。由于HIPEC可增强化疗药物的细胞毒性反应,故治疗后应加强骨髓、肝脏毒性、肾脏毒性反应的监测(Ⅲ级)。

9 结语  

腹腔内肿瘤种植、转移是影响妇科恶性肿瘤患者预后的主要因素,借鉴HIPEC在治疗和预防消化道肿瘤腹腔转移方面的经验,为HIPEC应用于妇科恶性肿瘤的治疗和预防奠定了基础。在妇瘤领域,虽然目前支持HIPEC的证据等级不高,但总体提示该技术是安全的,有望成为妇科肿瘤治疗中的另一种重要方式。编写本共识将有助于开展多中心协作研究,评估HIPEC的疗效,优化应用方案,推广HIPEC的应用,为制定指南提供高质量的循证证据。

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