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乔杰教授:当不孕不育成为世界第三大疾病,生殖医学何去何从?

2017-03-11 23:08 来源: 中国妇产科网 作者: 中国妇产科网 浏览量: 1311

编者按:生殖医学的发展日新月异,2016年也是生殖医学大丰收的一年,最新的研究成果接连不断的在世界知名杂志呈现,2016年结束之际,特就生殖领域的重要事件进行盘点,中国妇产科网有幸邀请到北京大学第三医院乔杰院长与您分享2016年生殖医学领域里您所关注的问题。

中国妇产科网:在生殖医学火热的今天,也需要我们冷静思考一些问题,您能谈谈目前生殖医学发展的同时面临哪些突出的问题吗?

乔杰教授:全面二胎政策开放以来,生殖医学面临的患者人群发生了变化。首先,不孕的因素中高龄患者、卵巢功能减退患者的比例大大增加,这给我们的治疗带来了更高的难度。对于这些患者,临床方案的调整至关重要,大规模的队列研究或者随机对照研究可以帮助我们寻找到这类患者最适合的临床治疗方案;其次,由于历史原因,剖宫产率一直居高不下,瘢痕子宫再妊娠的问题摆在生殖医生和产科医生面前。作为国家妇产疾病研究中心,我们的生殖网络将和产科医师、超声医师通力合作,减少这部分高危妊娠患者的怀孕问题以及整个孕期的安危。

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乔杰教授带领下级医师床旁查房

世界范围内不孕不育率高15%-20%,成为继癌症和心脑血管疾病外的第三大疾病。世界不孕夫妇约6000~8000万对,中国不孕夫妇约1200~1500万对,我国育龄夫妇生育力呈下降趋势。不孕不育影响患者工作和生活,导致家庭破裂、社会不和谐、出生人口质量下降。辅助生殖技术(ART)的发展为不育夫妇带来了希望,尽管在近年间生殖医学取得了巨大的进步,但目前仍然面临着一系列挑战,很多生殖医学的临床问题之所以难以解决,主要原因还是我们对于人类早期胚胎发育的机制并没有全面的认识。造成这一现状主要原因有二。其一是实验材料(人类卵母细胞、极体、受精卵,不同发育阶段的人类早期胚胎)来源的稀少与珍贵。其二是技术方法本身的限制,比如,实验材料本身细胞数目极少,难以运用近年来发展的高通量测序生物信息学分析技术进行研究。假如我们通过基础医学的研究对人类的早期胚胎发育的机制有了更高水平更高层次的全面认知,就有可能实现基础-临床医学转化,届时很多临床难题也就会迎刃而解了。然而,由于样本的来源和数量有限,生殖医学与其他学科相比发展的相对较慢。

另外,例如,活产率低(35%)和反复胚胎植入失败。因此,进一步了解受精和胚胎发育的过程对ART和不孕治疗具有重要意义。调查显示我国女性高龄生育人群增加,带来一系列问题,如妊娠率降低、流产率升高。胚胎染色体异常是导致妊娠失败和自然流产的主要原因,通过体外受精方法获得的胚胎有40%-60%存在染色体异常,这可能与配子的形成过程或受精卵形成后的异常事件相关。研究显示,随着母亲年龄的增大,有缺陷的卵母细胞比例增高,胚胎染色体异常的风险也越高,从而造成新生儿出生缺陷比率上升。我国是人口出生缺陷高发国家之一,遗传性疾病是导致出生缺陷的重要原因。目前,大部分单基因遗传病缺乏有效的治疗措施,所以避免患儿的出生就尤其重要。

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移植手术中的乔杰教授

中国妇产科网:生殖医学在发展进步的同时,其重心变化以及未来的方向?

乔杰教授:生殖医学目前囊括的学科逐渐增加,包括妇产科、男科、胚胎学家以及伦理、基础研究等多个层次。目前从临床医学角度看,生殖医学的主体还是妇产科医生,男科大夫主要来自于泌尿外科。目前我们还是希望这些医生经过了妇产科和泌尿外科的规范化培训,有了基本的妇产科和泌尿科的基础,在进入生殖医学领域进行临床和研究工作。当然,胚胎学家的系统培训也很重要。未来的人才培养,临床医生仍然需要提高自己的临床业务水平,对患者整体有个完整的评估过程,并提供最好的治疗方案。但相关基础研究人员需要与临床协作,临床、基础相互配合是这个学科继续向前推进的必备之处。

我们急切需要一套完善的质量控制体系,作为安全运行的保障,质量管理体系越来越被人们所关注。实施质量管理体系,使所有的操作依照一个明确和全面而标准的规范进行,尽量减少每一个变量的波动,才能建立更稳定的质量控制平台,结局才更加可控、可预期。所以在我们为不断提升妊娠率的而努力的过程中,只有在稳定的平台上,我们才可能观察到某个变量的影响,当它脱离我们的预期时,我们才可能迅速的调整它,更好的提升IVF的临床结局。

因此未来发展的关键,除了多学科协作努力提高辅助生殖技术成功率,我们还应该重视质量控制管理,以及辅助生殖产生后代的长期随访工作。这将是这一技术可持续发展的重要参考指标。

PGS技术是对着床前的胚胎进行染色体整倍体的检测,选择整倍体的胚胎进行移植。PGD技术,是指在胚胎植入前,分离其中一个或少数几个细胞进行遗传疾病的诊断,挑选正常的胚胎进行移植。因为植入前胚胎细胞数量少而珍贵,所以特别需要单细胞检测技术,避免遗传疾病患儿出生,又能避免孕妇引产。另一方面,通过淘汰体外发育过程产生遗传异常的胚胎,可提高试管婴儿成功率。目前,临床上常用的三种诊断方法在准确性、可操作性、诊断成本等方面均有其局限性。其中“原位荧光杂交方法”只能针对少数几种染色体疾病,而且受到探针来源及荧光显微镜的限制;“PCR方法”(Polymerase Chain Reaction,PCR,聚合酶链反应)只能针对单基因疾病或染色体数量的改变;“高通量芯片技术”,可进行全基因组范围的染色体检测,分辨率也显著提高,近年来应用在临床上的Karyomapping技术,能够同时检测单基因疾病及染色体异常,但无法直接对突变位点进行分析,只能间接推断。

近年来,由于高通量测序技术的出现,尤其是单细胞测序,生殖医学的发展进入一个新纪元。通过单细胞测序, 我们可以全面描绘植入前胚胎在单细胞和单碱基水平的基因表达情况,同时获得从受精卵到植入前胚胎的表观遗传图谱,详细描述原始生殖细胞的基因组、转录组和表观遗传图谱。

目前PGD/PGS活检技术日趋完善,D5囊胚期活检代替D3卵裂球活检;测序技术日趋成熟,如单细胞全基因组测序技术。但仍然面临挑战:即使非整倍体被排除,也只有2/3的胚胎会继续发育,怎样进一步提高妊娠率还需要更多的研究。另外PGS的临床应用价值也有待于更多随机化临床对照研究。

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乔杰教授与她亲爱的同事们

中国妇产科网:回顾2016,您觉得生殖领域里比较具有重要意义的工作及主要进展体现在哪里?

乔杰教授:2016年4月9日,世界上首个借助线粒体移植技术、拥有“一父两母”三人遗传基因的婴儿在墨西哥出生,和所有人一样,他的主要DNA来自其父母。不过,稍微有一点点不同的是,他的DNA中有一小部分来自另一位女性捐赠者,也就是他的另一位妈妈。小男孩的妈妈身体健康,但她四分之一的线粒体携带有亚急性坏死性脑脊髓病的基因。这是一种致死性疾病,这对夫妇结婚多年,女方因基因缺陷流产四次,第一个孩子在6岁时夭折,而第二个孩子仅活了8个月。因此只有修复母亲的卵子,才能确保孩子的健康。美国纽约的约翰•张和其团队进行了一次“基因手术”,将有缺陷的DNA剔除,重新组合出健康的卵细胞,出生的孩子非常健康。一项新技术的问世必然会带来诸多争议。这项这让很多不幸的家庭看到了希望,是很重要的探索。但同时也存在着该技术使用的安全性问题,需要更多的基础研究尽可能早的了解相关技术对长期健康的影响。另外人们很可能会利用这一技术发展人工制造婴儿,因此对待此类技术的推广要慎重再慎重,治疗过程须严格遵守相关法律规定。

9月清华大学、同济大学研究组分别在《自然》杂志发表论文,首次从全基因组水平上揭示了小鼠从配子到植入前胚胎发育过程中组蛋白修饰H3K4me3和H3K27me3遗传和重编程的模式和分子机制,以及哺乳动物组蛋白修饰是否能从父代和母代分别遗传到子代,以及如何传递的模式。11月本课题组在《Cell Research》杂志上在线发表了题为“DNA methylation and chromatin accessibility profiling of mouseandhuman fetal germ cells”的研究论文,首次系统地解析了人类与小鼠胚胎期生殖细胞中染色质开放程度和基因组DNA甲基化的动态变化及其与基因表达的关系。在此项研究中采用优化的NOMe-seq(全基因组核小体定位及DNA甲基化组测序)技术,同时分析了细胞的染色质状态组和内源DNA甲基化组的动态变化,再结合转录组测序,系统、深入地分析了人类早期生殖细胞多个关键发育阶段的染色质状态组以及DNA甲基化组的重编程过程,及其对基因表达的调控关系。同时也对相应发育阶段的小鼠早期生殖细胞进行了NOMe-seq分析,发现了人类和小鼠早期生殖细胞染色质状态组、DNA甲基化组与基因表达调控的进化保守性特征和物种特异性特征。

另外,先进的单细胞测序技术也与临床更紧密地结合,实现了基础向临床的转化。10月美国科学院院刊(PNAS)发表文章,该研究利用42个囊胚培养基样本与对应的整个D5胚胎的染色体倍性结果进行比较,验证了NICS方法的有效性。评估了无创胚胎染色体筛查技术(NICS)筛查染色体异常的灵敏度和特异性。该研究验证了NICS的准确性,并使用此技术对7对患者夫妇进行了胚胎染色体筛查,选择染色体正常的胚胎移植,结果6对夫妇成功妊娠,其中5对活产健康婴儿。通过描述其准确性和证实成功活产,验证了NICS是否可以显著改善IVF临床结局的潜力。结果揭示,NICS可能成为一种新的无创染色体筛查技术。但是,其准确性还是有待进一步的验证。

本中心在既往为大量染色体结构与数目异常的病人实施PGD技术治疗的基础上,进一步利用新建立的PGD单基因病平台进行了临床预实验,目前进入流程的复杂单基因病PGD病人已逾百例,包括多发性骨软骨瘤、少汗型外胚层发育不全、SMA、枫糖尿病、多囊肾、Cockayne综合征等近60种单基因遗传病,包含常染色体显性遗传病,常染色体隐性遗传病,X连锁隐性遗传病等各种类型。通过新PGD平台进行单基因病诊断同时染色体数目筛查,已经出生新生儿7例(多发性骨软骨瘤、少汗型外胚层发育不全、SMA、枫糖尿病、多囊肾、Cockayne综合征),处于妊娠中10例,等待移植15例,诊断准确率100%,并且提高了治疗的成功率。

中国妇产科网:感谢您的真诚分享,新的一年即将到来,谈谈您对于2017年的展望及新年祝语。

乔杰教授:随着高通量测序技术的不断发展,尤其是单细胞测序,生殖医学基础研究和临床领域有望更进一步地发展,基础研究成果向临床转化应用,造福更多的患者。奉上一颗祝福的心,在这个特别的日子里,愿幸福、如意、快乐、鲜花,一切美好的祝愿与你同在。祝福大家新年快乐!身体健康!工作顺利!吉祥如意!谢谢!

本文由王小芳整理

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