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NO.108 产后闭经,不是卵巢惹的祸
2022-01-25
作者:潘萍
标签:
不孕症
  
来源:中国妇产科网
浏览量:7773

病例摘要

王某,女,30岁。

主诉:产后闭经2+

现病史:患者13岁初潮,既往月经规律,7/28-30。G1P1A0,2018年10月孕足月剖宫产,无产后大出血史,2019年11月停止哺乳,产后一直没有月经来潮。2020年3月外院性激素检查:FSH=5.09mIU/ml,LH=2.35mIU/ml,PRL=156.08mIU/l,E2=61pmol/l,T=0.46nmol/l,B超检查示双侧卵巢多囊样(PCO)改变,口服糖耐量检查(OGTT)示糖耐量受损,外院诊断为多囊卵巢综合征(PCOS),曾予二甲双胍和口服避孕药治疗,第一个周期有撤退性出血,量少,后再用药无撤退性出血,LMP:2020-7-9;用二甲双胍和利拉鲁肽二个月后体重减轻约5公斤,但仍闭经,且停药后体重反弹。2020年11月查甲状腺功能:TT3=0.69nmol/l,TT4=64.18nmol/l,FT3=1.97pmol/l,FT4=10.31pmol/l,TSH=0.764 uIU/ml,甲状腺过氧化物酶抗体和球蛋白抗体(-),诊断为甲状腺功能减退,予优甲乐治疗,后出现双眼睑下垂,予新斯的明治疗。2021年1月复查性激素:FSH=4.48mIU/ml,LH=1.26mIU/ml,PRL=268.2mIU/l,E2=99.33pmol/l,T<0.087nmol/l,复查OGTT仍示糖耐量受损,泌尿系和腹部彩超检查无异常,外院内分泌科疑诊为垂体功能减退症,行垂体MRI检查未见异常。2021年3月外院查促肾上腺皮质激素(ACTH)0.42pmol/L,8AM皮质醇20.30ug/dL,胰岛素样生长因子-1=243ng/ml,生长激素0.86ug/L。2021年4月查AMH 7.95ng/ml。患者自觉双腿乏力、疲乏、多梦。因反复多科辗转就诊未见明显疗效,为进一步诊治,外院同行于2021-4-25介绍患者来我院杨冬梓教授专家门诊就诊。

月经婚育史:详见现病史。

既往史:2013年行右膝关节半月板手术,2020年4~6月和2021年3月因青光眼行手术治疗。

个人史和家族史:无特殊。

体格检查:血压114/73mmHg,身高169.5cm,体重69kg,BMI 24.02kg/m2。腰围102cm,臀围101cm,腰臀比1.02。体型为向心性肥胖,全身皮肤菲薄,双手臂及双下肢胫前多处皮肤瘀斑。双眼睑稍浮肿,呈满月脸,水牛背,腹部及大腿根部见多处皮下宽大紫纹,无痤疮,无多毛。

妇科检查:外阴发育正常,阴道通畅,宫颈光滑,子宫后位,大小正常,双附件区未扪及异常。

初步诊断:1.继发性闭经查因(低促性腺激素性腺功能不足,HH);2.皮质醇增多查因:库欣综合征?3.糖耐量受损;4.甲状腺功能减退。


治疗经过

由于初步检查发现患者多个内分泌腺体功能异常,遂申请院内多学科(生殖内分泌科、内分泌内科、神经内科和眼科)会诊。2021-5-6经多学科会诊,考虑为非ACTH依赖性库欣综合征。

患者于2021-5-7至2021-5-17在内分泌科住院,完善检查如下:

性激素:FSH<0.2IU/L,LH<0.2IU/L,E2<20ng/L,PRL=12.75ug/L,T<0.35nmol/L,P= 0.52ug/L。

雄激素分类三项:硫酸脱氢表雄酮38.36ug/dL,17-α羟孕酮0.87ng/ml,性激素结合蛋白36.51nmol/L。

甲状腺功能:FT3=3.04pmol/L,FT4=15.48pmol/L,TSH=0.053mU/L,甲状腺过氧化酶抗体< 28IU/mL,甲状腺球蛋白抗体< 15IU/mL。

生长激素(基础) 0.3ng/ml,胰岛素样生长因子1=170.0ng/ml,胰岛素样生长因子结合蛋白3=3.69ug/ml。

皮质醇和ACTH分泌节律:

                   8:00        16:00       0:00

ACTH(pg/ml)      <5.00       <5.00       <5.00

皮质醇(nmol/L)   847.37      869.59      853.65

24小时尿游离皮质醇:1924.9nmol/24h(尿量1966.0ml)。

皮质醇(小剂量地塞米松抑制试验):901.58nmol/L,皮质醇(大剂量地塞米松抑制试验):902.59nmol/L。

醛固酮(基础立位)74.0ng/L,肾素活性(立位)0.48ng/ml/h。

生化:血清钾 3.46mmol/L,血清钠 142.5mmol/L,血清氯 109.0mmol/L,血清钙 2.13mmol/L。

超声检查:甲状腺右侧叶内混合性结节,ACR TIRADS分类 2类。左侧肾上腺区可见一实性结节,大小约38mm×25mm(图1)。

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图1. 超声显示左侧肾上腺实性结节

肾上腺CT平扫加增强:左侧肾上腺内侧肢肿块,大小约35mm×33mm,考虑腺瘤;左肾上极皮质内低强化区,范围约11mm×6mm,考虑良性改变。右侧肾上腺大小、形态及密度未见异常(图2)。

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图2. CT显示左侧肾上腺肿块

垂体MRI平扫及动态增强扫描未见明确异常。

骨密度示低骨量。

最后诊断为:1. ACTH非依赖性库欣综合征(左侧肾上腺腺瘤);2. 糖耐量受损;3. 甲状腺右侧叶结节。

内分泌科住院期间治疗包括:1. 予低脂糖尿病饮食,监测血糖,暂不用降糖药;2. 监测甲功变化,暂不补充优甲乐。3. 补钙和促进钙吸收,积极治疗库欣综合征,预防摔倒和脆性骨折;4. 补钾,监测血电解质。


治疗结局

随后将患者转至泌尿外科,于2021-5-23行腹腔镜左肾上腺腺瘤切除术,术后病理证实为左肾上腺皮质腺瘤(图3)。术后予强的松治疗。 

图片3.png

图3.左肾上腺腺瘤切除手术病理

2021-7复查结果如下:

性激素:FSH 7.75IU/L,LH 6.13IU/L,E2=48ng/L,PRL=13.17ug/L,T<0.35nmol/L,P<0.1ug/L。

ACTH(8:00)8pg/ml,皮质醇(8:00)181.10nmol/L。

甲状腺功能:FT3=6.41pmol/L,FT4=18.66pmol/L,TSH=2.154mU/L,甲状腺过氧化酶抗体< 28IU/mL,甲状腺球蛋白抗体< 15IU/mL。

2021-9随访:患者于术后2个月月经复潮,周期规律。


病例分析

本例的临床特点如下:①30岁年轻女性,继发性闭经2+年;②起病初期为正常促性腺激素性闭经,B超示双侧卵巢PCO样改变,外院拟诊为PCOS;③疾病发展后用口服避孕药无撤退性出血,性激素检查提示低促性腺激素性闭经;④检查发现糖耐量受损,二甲双胍治疗无明显改善;⑤检查发现甲状腺功能减退;⑥检查发现ACTH和皮质醇分泌节律紊乱,表现为ACTH明显降低,皮质醇升高,小剂量地塞米松抑制试验和大剂量地塞米松抑制试验均不被抑制;⑦垂体影像学检查无异常;⑧肾上腺影像学检查发现左侧肾上腺肿块,手术治疗后病理证实为左肾上腺皮质腺瘤。


专家点评

本例患者既往月经规律,剖宫产后出现继发性闭经2+年。起病初期检查FSH、LH和PRL水平正常,为正常促性腺激素性闭经。外院B超检查发现双侧卵巢PCO样改变,OGTT示糖耐量受损,拟诊为PCOS。无论是2003年鹿特丹诊断标准还是2018年我国PCOS的诊疗指南,高雄激素临床表现或高雄激素血症是PCOS诊断的主要依据之一[1],而本例无痤疮和多毛,各项雄激素指标亦无升高。此外,PCOS诊断需排除其他类似疾病,随着病情发展,检查发现FSH和LH明显降低(均<0.2IU/L),E2水平低下(<20ng/L),为低促性腺激素性闭经,进一步提示本例病情复杂、进展较快,容易误诊。

除了闭经这一突出表现,本例重要的临床特征是多重内分泌腺体功能异常,包括甲状腺功能减退,皮质醇和ACTH分泌昼夜节律消失,皮质醇增多且分泌不受地塞米松抑制,ACTH分泌低下,且逐渐出现较为典型的肾上腺皮质功能亢进(库欣综合征)的表现,如向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、骨密度下降等。本例最后确诊为左肾上腺皮质腺瘤,肿瘤合成过多的皮质醇,负反馈抑制垂体多种激素分泌,由此导致一系列的相关改变,闭经亦是由促性腺激素释放激素(GnRH)分泌受抑制所引起。手术切除肾上腺皮质腺瘤后,因下丘脑-垂体轴的长期抑制,患者会出现明显的肾上腺皮质功能减退症状[2],因此本例服用肾上腺糖皮质激素(强的松)短期行替代补充治疗。同理,建议患者可短期行雌孕激素替代治疗,以利于在下丘脑-垂体-性腺轴功能的恢复之前矫正低雌激素带来的退行性变如骨质丢失等。

除了性腺,人体的内分泌腺体还包括垂体、松果体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、胰岛和肾上腺等,这些内分泌腺体与性腺一样也在下丘脑-垂体轴的调控中并存在反馈调节弧,因此也间接地影响女性月经周期的下丘脑-垂体-卵巢轴的调节。已有文献报道内分泌疾病干扰下丘脑-垂体-性腺轴的功能,引起育龄女性月经紊乱,表现为月经稀发、月经频发、闭经等多种模式[3]。常见的内分泌疾病引起性腺功能紊乱的表现如下:①I型糖尿病女性因胰岛素缺乏和高血糖引起GnRH分泌减少,进而FSH和LH分泌减少,出现性腺功能低下,临床表现为青春期延迟和月经紊乱[4]。②II型糖尿病女性因胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖引起垂体对GnRH反应亢进,FSH和LH分泌增多,刺激卵巢间质分泌过多的雄激素,临床表现为卵巢增大,窦前卵泡数量增多和排卵障碍[4]。③青春期前发生的甲状腺功能亢进可引起性发育延迟,月经初潮推迟,甲状腺功能亢进女性月经紊乱的发生率是正常人群的2.5倍[5]。④甲状腺功能减退女性月经紊乱的发生率接近正常人群的3.0倍,因无排卵引起雌激素突破性出血,以及部分凝血因子水平降低和血小板功能异常等原因,育龄期女性表现出月经周期紊乱和出血量的异常[5]。⑤库欣综合征的部分临床特征与PCOS相似,包括月经紊乱、多毛、超重/肥胖、糖代谢异常等,约55~80%患者出现月经稀少或闭经,64~81%出现多毛,26~80%出现痤疮、皮肤油腻[2]。⑥先天性肾上腺皮质增生症的临床特征也与PCOS相似,我们的研究报道在非典型21-羟化酶缺陷合并不孕症的育龄女性中,38%月经稀发,14%出现多毛[6]。

综上,本例多重内分泌腺体功能异常病例的诊治提示我们,生殖内分泌疾病的诊疗应树立“大局观”和“整体观”,避免一叶障目(只关注月经和卵巢),不见泰山(要关注垂体、甲状腺、肾上腺等)。

 

【参考文献】

1. 中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组.多囊卵巢综合征中国诊疗指南, 2018,53(1):p.2-6.

2. 中华医学会内分泌学分会.库欣综合征专家共识(2011年).中华内分泌代谢杂志,2012,28(2):p.96-102.

3. Saei Ghare Naz M, Rostami Dovom M, Ramezani Tehrani F. The Menstrual Disturbances in Endocrine Disorders: A Narrative Review. Int J Endocrinol Metab, 2020,18(4):e106694.

4. Thong EP, Codner E, Laven JSE, et al. Diabetes: a metabolic and reproductive disorder in women. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020,8(2):p134-49.

5. Krassas GE, Markou KB. The impact of thyroid diseases starting from birth on reproductive function. Hormones (Athens), 2019,18(4):p365-81.

6. 潘萍,郑灵燕,方玲玲,等. 非典型21‑羟化酶缺乏症合并不孕症21例临床特征分析.中华妇产科杂志,2021,56(2):p.108-13.

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