病例摘要
王某，女，30岁。
主诉：产后闭经2+年
现病史：患者13岁初潮，既往月经规律，7/28-30。G1P1A0，2018年10月孕足月剖宫产，无产后大出血史，2019年11月停止哺乳，产后一直没有月经来潮。2020年3月外院性激素检查：FSH=5.09mIU/ml，LH=2.35mIU/ml，PRL=156.08mIU/l，E2=61pmol/l，T=0.46nmol/l，B超检查示双侧卵巢多囊样（PCO）改变，口服糖耐量检查（OGTT）示糖耐量受损，外院诊断为多囊卵巢综合征（PCOS），曾予二甲双胍和口服避孕药治疗，第一个周期有撤退性出血，量少，后再用药无撤退性出血，LMP：2020-7-9；用二甲双胍和利拉鲁肽二个月后体重减轻约5公斤，但仍闭经，且停药后体重反弹。2020年11月查甲状腺功能：TT3=0.69nmol/l，TT4=64.18nmol/l，FT3=1.97pmol/l，FT4=10.31pmol/l，TSH=0.764 uIU/ml，甲状腺过氧化物酶抗体和球蛋白抗体（-），诊断为甲状腺功能减退，予优甲乐治疗，后出现双眼睑下垂，予新斯的明治疗。2021年1月复查性激素：FSH=4.48mIU/ml，LH=1.26mIU/ml，PRL=268.2mIU/l，E2=99.33pmol/l，T＜0.087nmol/l，复查OGTT仍示糖耐量受损，泌尿系和腹部彩超检查无异常，外院内分泌科疑诊为垂体功能减退症，行垂体MRI检查未见异常。2021年3月外院查促肾上腺皮质激素（ACTH）0.42pmol/L，8AM皮质醇20.30ug/dL，胰岛素样生长因子-1=243ng/ml，生长激素0.86ug/L。2021年4月查AMH 7.95ng/ml。患者自觉双腿乏力、疲乏、多梦。因反复多科辗转就诊未见明显疗效，为进一步诊治，外院同行于2021-4-25介绍患者来我院杨冬梓教授专家门诊就诊。
月经婚育史：详见现病史。
既往史：2013年行右膝关节半月板手术，2020年4~6月和2021年3月因青光眼行手术治疗。
个人史和家族史：无特殊。
体格检查：血压114/73mmHg，身高169.5cm，体重69kg，BMI 24.02kg/m2。腰围102cm，臀围101cm，腰臀比1.02。体型为向心性肥胖，全身皮肤菲薄，双手臂及双下肢胫前多处皮肤瘀斑。双眼睑稍浮肿，呈满月脸，水牛背，腹部及大腿根部见多处皮下宽大紫纹，无痤疮，无多毛。
妇科检查：外阴发育正常，阴道通畅，宫颈光滑，子宫后位，大小正常，双附件区未扪及异常。
初步诊断：1.继发性闭经查因（低促性腺激素性腺功能不足，HH）；2.皮质醇增多查因：库欣综合征？3.糖耐量受损；4.甲状腺功能减退。
治疗经过
由于初步检查发现患者多个内分泌腺体功能异常，遂申请院内多学科（生殖内分泌科、内分泌内科、神经内科和眼科）会诊。2021-5-6经多学科会诊，考虑为非ACTH依赖性库欣综合征。
患者于2021-5-7至2021-5-17在内分泌科住院，完善检查如下：
性激素：FSH<0.2IU/L，LH<0.2IU/L，E2<20ng/L，PRL=12.75ug/L，T<0.35nmol/L，P= 0.52ug/L。
雄激素分类三项：硫酸脱氢表雄酮38.36ug/dL，17-α羟孕酮0.87ng/ml，性激素结合蛋白36.51nmol/L。
甲状腺功能：FT3=3.04pmol/L，FT4=15.48pmol/L，TSH=0.053mU/L，甲状腺过氧化酶抗体< 28IU/mL，甲状腺球蛋白抗体< 15IU/mL。
生长激素（基础） 0.3ng/ml，胰岛素样生长因子1=170.0ng/ml，胰岛素样生长因子结合蛋白3=3.69ug/ml。
皮质醇和ACTH分泌节律：
8:00 16:00 0:00
ACTH（pg/ml） <5.00 <5.00 <5.00
皮质醇（nmol/L） 847.37 869.59 853.65
24小时尿游离皮质醇：1924.9nmol/24h（尿量1966.0ml）。
皮质醇（小剂量地塞米松抑制试验）：901.58nmol/L，皮质醇（大剂量地塞米松抑制试验）：902.59nmol/L。
醛固酮（基础立位）74.0ng/L，肾素活性（立位）0.48ng/ml/h。
生化：血清钾 3.46mmol/L，血清钠 142.5mmol/L，血清氯 109.0mmol/L，血清钙 2.13mmol/L。
超声检查：甲状腺右侧叶内混合性结节，ACR TIRADS分类 2类。左侧肾上腺区可见一实性结节，大小约38mm×25mm（图1）。
图1. 超声显示左侧肾上腺实性结节
肾上腺CT平扫加增强：左侧肾上腺内侧肢肿块，大小约35mm×33mm，考虑腺瘤；左肾上极皮质内低强化区，范围约11mm×6mm，考虑良性改变。右侧肾上腺大小、形态及密度未见异常（图2）。
图2. CT显示左侧肾上腺肿块
垂体MRI平扫及动态增强扫描未见明确异常。
骨密度示低骨量。
最后诊断为：1. ACTH非依赖性库欣综合征（左侧肾上腺腺瘤）；2. 糖耐量受损；3. 甲状腺右侧叶结节。
内分泌科住院期间治疗包括：1. 予低脂糖尿病饮食，监测血糖，暂不用降糖药；2. 监测甲功变化，暂不补充优甲乐。3. 补钙和促进钙吸收，积极治疗库欣综合征，预防摔倒和脆性骨折；4. 补钾，监测血电解质。
治疗结局
随后将患者转至泌尿外科，于2021-5-23行腹腔镜左肾上腺腺瘤切除术，术后病理证实为左肾上腺皮质腺瘤（图3）。术后予强的松治疗。
图3.左肾上腺腺瘤切除手术病理
2021-7复查结果如下：
性激素：FSH 7.75IU/L，LH 6.13IU/L，E2=48ng/L，PRL=13.17ug/L，T<0.35nmol/L，P<0.1ug/L。
ACTH（8:00）8pg/ml，皮质醇（8:00）181.10nmol/L。
甲状腺功能：FT3=6.41pmol/L，FT4=18.66pmol/L，TSH=2.154mU/L，甲状腺过氧化酶抗体< 28IU/mL，甲状腺球蛋白抗体< 15IU/mL。
2021-9随访：患者于术后2个月月经复潮，周期规律。
病例分析
本例的临床特点如下：①30岁年轻女性，继发性闭经2+年；②起病初期为正常促性腺激素性闭经，B超示双侧卵巢PCO样改变，外院拟诊为PCOS；③疾病发展后用口服避孕药无撤退性出血，性激素检查提示低促性腺激素性闭经；④检查发现糖耐量受损，二甲双胍治疗无明显改善；⑤检查发现甲状腺功能减退；⑥检查发现ACTH和皮质醇分泌节律紊乱，表现为ACTH明显降低，皮质醇升高，小剂量地塞米松抑制试验和大剂量地塞米松抑制试验均不被抑制；⑦垂体影像学检查无异常；⑧肾上腺影像学检查发现左侧肾上腺肿块，手术治疗后病理证实为左肾上腺皮质腺瘤。
专家点评
本例患者既往月经规律，剖宫产后出现继发性闭经2+年。起病初期检查FSH、LH和PRL水平正常，为正常促性腺激素性闭经。外院B超检查发现双侧卵巢PCO样改变，OGTT示糖耐量受损，拟诊为PCOS。无论是2003年鹿特丹诊断标准还是2018年我国PCOS的诊疗指南，高雄激素临床表现或高雄激素血症是PCOS诊断的主要依据之一[1]，而本例无痤疮和多毛，各项雄激素指标亦无升高。此外，PCOS诊断需排除其他类似疾病，随着病情发展，检查发现FSH和LH明显降低（均<0.2IU/L），E2水平低下（<20ng/L），为低促性腺激素性闭经，进一步提示本例病情复杂、进展较快，容易误诊。
除了闭经这一突出表现，本例重要的临床特征是多重内分泌腺体功能异常，包括甲状腺功能减退，皮质醇和ACTH分泌昼夜节律消失，皮质醇增多且分泌不受地塞米松抑制，ACTH分泌低下，且逐渐出现较为典型的肾上腺皮质功能亢进（库欣综合征）的表现，如向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤紫纹、骨密度下降等。本例最后确诊为左肾上腺皮质腺瘤，肿瘤合成过多的皮质醇，负反馈抑制垂体多种激素分泌，由此导致一系列的相关改变，闭经亦是由促性腺激素释放激素（GnRH）分泌受抑制所引起。手术切除肾上腺皮质腺瘤后，因下丘脑-垂体轴的长期抑制，患者会出现明显的肾上腺皮质功能减退症状[2]，因此本例服用肾上腺糖皮质激素（强的松）短期行替代补充治疗。同理，建议患者可短期行雌孕激素替代治疗，以利于在下丘脑-垂体-性腺轴功能的恢复之前矫正低雌激素带来的退行性变如骨质丢失等。
除了性腺，人体的内分泌腺体还包括垂体、松果体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、胰岛和肾上腺等，这些内分泌腺体与性腺一样也在下丘脑-垂体轴的调控中并存在反馈调节弧，因此也间接地影响女性月经周期的下丘脑-垂体-卵巢轴的调节。已有文献报道内分泌疾病干扰下丘脑-垂体-性腺轴的功能，引起育龄女性月经紊乱，表现为月经稀发、月经频发、闭经等多种模式[3]。常见的内分泌疾病引起性腺功能紊乱的表现如下：①I型糖尿病女性因胰岛素缺乏和高血糖引起GnRH分泌减少，进而FSH和LH分泌减少，出现性腺功能低下，临床表现为青春期延迟和月经紊乱[4]。②II型糖尿病女性因胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖引起垂体对GnRH反应亢进，FSH和LH分泌增多，刺激卵巢间质分泌过多的雄激素，临床表现为卵巢增大，窦前卵泡数量增多和排卵障碍[4]。③青春期前发生的甲状腺功能亢进可引起性发育延迟，月经初潮推迟，甲状腺功能亢进女性月经紊乱的发生率是正常人群的2.5倍[5]。④甲状腺功能减退女性月经紊乱的发生率接近正常人群的3.0倍，因无排卵引起雌激素突破性出血，以及部分凝血因子水平降低和血小板功能异常等原因，育龄期女性表现出月经周期紊乱和出血量的异常[5]。⑤库欣综合征的部分临床特征与PCOS相似，包括月经紊乱、多毛、超重/肥胖、糖代谢异常等，约55~80%患者出现月经稀少或闭经，64~81%出现多毛，26~80%出现痤疮、皮肤油腻[2]。⑥先天性肾上腺皮质增生症的临床特征也与PCOS相似，我们的研究报道在非典型21-羟化酶缺陷合并不孕症的育龄女性中，38%月经稀发，14%出现多毛[6]。
综上，本例多重内分泌腺体功能异常病例的诊治提示我们，生殖内分泌疾病的诊疗应树立“大局观”和“整体观”，避免一叶障目（只关注月经和卵巢），不见泰山（要关注垂体、甲状腺、肾上腺等）。
【参考文献】
1. 中华医学会妇产科学分会内分泌学组及指南专家组.多囊卵巢综合征中国诊疗指南, 2018,53(1):p.2-6.
2. 中华医学会内分泌学分会.库欣综合征专家共识（2011年）.中华内分泌代谢杂志,2012,28(2):p.96-102.
3. Saei Ghare Naz M, Rostami Dovom M, Ramezani Tehrani F. The Menstrual Disturbances in Endocrine Disorders: A Narrative Review. Int J Endocrinol Metab, 2020,18(4):e106694.
4. Thong EP, Codner E, Laven JSE, et al. Diabetes: a metabolic and reproductive disorder in women. Lancet Diabetes Endocrinol, 2020,8(2):p134-49.
5. Krassas GE, Markou KB. The impact of thyroid diseases starting from birth on reproductive function. Hormones (Athens), 2019,18(4):p365-81.
6. 潘萍,郑灵燕,方玲玲,等. 非典型21‑羟化酶缺乏症合并不孕症21例临床特征分析.中华妇产科杂志,2021,56(2):p.108-13.