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NO.110 11次自然流产,检查胚胎染色体很重要
2022-02-21
作者:余娜
标签:
胚胎植入前遗传学诊断技术
  
来源:妇产科网
浏览量:34536

病例摘要

就诊日期:2012年6月25日

患者,女,首次就诊当时29岁。

主诉:孕早期自然流产2次,生化妊娠2次。

现病史:1次怀孕20102月,停经70天,胚芽13mm心管搏动,未查胚胎染色体;2次怀孕20116月,生化妊娠;3次怀孕20121月,生化妊娠;4次怀孕20124月,停经70天胚芽2 mm,未见心管搏动,曾用孕酮保胎。流产手术时留取样本准备行染色体检查,但未找到绒毛组织当地医院行性激素、自身抗体以及封闭抗体检查,封闭抗体阴性,其余未发现异常。

既往史、月经史、家族史无特殊。

体格检查:身高158mm, 体重48kg。

妇科检查:无特殊。

 

本科室病因筛查:

遗传因素:染色体核型分析:患者本人:46,XX,男方:46,XY

内分泌代谢因素:血糖(-);胰岛素(-);TSH:4.193,TPOAB(-);

卵泡期性激素:FSH 8.61,LH 4.92,PRL 22.89,T 0.21

免疫因素: 抗β2-糖蛋白抗体IgM 34.52 RU/ml(参考范围0-20);

间隔6周复查 抗β2-糖蛋白抗体IgM 28.35;  其余抗体阴性

遗传性易栓症:(-)

解剖因素:未见异常


初步诊断:复发性流产-4,抗磷脂综合征(APS),亚临床甲减


治疗方案:

1、 优甲乐  12.5ug qd,复查TSH正常后备孕;

2、备孕当月:阿司匹林 25mg bid po,强的松 5mg qd po, 低分子肝素 4100u qd ih。

孕后本科室就诊。

 

第五次妊娠:

末次月经:2012年10月20日;11月19日 ß-HCG 76.1;生化妊娠。

第五次妊娠生化后行子宫输卵管造影:宫腔无特殊,右侧输卵管通而欠畅,左侧输卵管未显影。复查抗β2-糖蛋白抗体IgM 42.09 RU/ml。超声监测卵泡发现最大卵泡15*15*14mm

第六次妊娠

末次月经2013年7月31日,本科室来曲唑促排;其余治疗方案同前。ß-HCG 最高46.99;生化妊娠。

第六次妊娠失败后行宫腔镜诊刮+输卵管通液:弓形子宫,双侧输卵管通畅,内膜呈增生期改变。外院配偶淋巴细胞免疫治疗(LIT)

第7次妊娠

末次月经2013年12月5日, IPT弱阳性,生化妊娠。

8、9次妊娠

治疗方案同前,均生化妊娠。2014年外院再次淋巴细胞免疫治疗。

第10次妊娠

末次月经2014年7月3日,意外怀孕。患者发现怀孕外院开始给药阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、优甲乐、环孢素、免疫球蛋白(IVIG ),我院随访超声。停经45天,超声:宫内妊娠,CRL 3.3mm,见心管搏动。停经52天,超声:宫内妊娠,CRL 3.3mm,缓慢心管搏动。患者放弃保胎,拒绝胚胎染色体检查

第11次妊娠

末次月经 2015年3月10日 自行要求用药:阿司匹林、低分子肝素、环孢素、羟氯喹、粒细胞集落刺激因子(CSF)、IVIG,HCG 上升到238增长缓慢,放弃用药,自然流产。再次另一家医院复查双方染色体核型:患者本人:46,XX,男方:46,XY TSH 1.878, β2-糖蛋白抗体IgM 7.8 RU/ml。2018年2月和3月 分别 PGS,共获得6枚胚胎,均为非整倍体。

图片1.png

 于是我们再次怀疑夫妇双方染色体存在平衡易位风险,建议再次核查染色体,进行高分辨率染色体核型分析,最终发现女方为染色体平衡易位携带者:46,XX,t(4,8)(q13.2;q24.1)

 

病例分析

知识点1:复发性流产(RSA)

育龄期女性发生1次自然流产的风险为10%左右,复发性流产的发生率为1-5%,而且随流产次数的增加而上升。目前国际上关于RSA的定义尚未统一。2017年ESHRE定义为2次及2次以上的妊娠24周前的胎儿丢失,我国2020年自然流产诊治的专家共识中建议将连续2次及2次以上的28周前的胎儿丢失定义为RSA,包括连续发生的生化妊娠。并推荐对RSA女性进行包括遗传、免疫、易栓症、解剖、内分泌代谢、感染等等在内的病因筛查。

分析1:

本例患者4次反复妊娠丢失,当地医院仅仅查了性激素、自身抗体、封闭抗体,未能进行全面的病因筛查。患者在本科室就诊后进行了全面的病因筛查,包括遗传(双方染色体核型分析)、免疫(抗磷脂抗体等自身抗体)、内分泌(性激素、甲状腺功能)、代谢(胰岛素释放试验、血脂)、遗传性易栓症、解剖等因素。通过筛查,我们发现,双方染色体正常,抗β2-糖蛋白抗体IgM阳性,间隔6周复查仍然阳性,TSH增高,TPOAB阴性,遂诊断为抗磷脂综合征,亚临床甲减,并针对病因进行相应的治疗。

知识点2: 抗磷脂综合征(APS)

复发性流产病因复杂,抗磷脂综合征是已被公认的自身免疫因素之一。它是以反复动静脉血栓形成和 / 或病理妊娠为主要临床特征,持续抗磷脂抗体阳性的一组症候群。以复发性流产等病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS(OAPS),以血栓形成为主要临表现时称为血栓APS,极少数情况下,短时间内发生多部位血栓形成,造成多脏器功能衰竭,称为灾难性 APS。诊断APS必须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室标准。临床标准包括:动静脉血栓史或病理妊娠史,实验室标准包括LA或抗心磷脂抗体IgG/IgM或抗β2-糖蛋白抗体IgM/IgG阳性,至少间隔12周2次均阳性。不管是欧洲指南还是我国的专家共识,均推荐使用小剂量阿司匹林(LDA)、低分子肝素,根据抗体滴度及监测结果可考虑使用羟氯喹、糖皮质激素、免疫球蛋白(IVIG)。 

分析2:

本病例患者在诊断为APS后便进行了针对性的治疗。一开始使用了阿司匹林、低分子肝素、强的松,但是依然妊娠失败,后来在这基础上分别先后又增加了环孢素、羟氯喹、免疫球蛋白等等,均未能保胎成功。而有研究数据显示,APS治疗后的保胎成功率高达80-90%,但是本例患者在后来的7次妊娠中都针对APS进行治疗,却都失败了,这时候我们应该转移视线,再次核查病因以明确是否存在疏漏。

知识点3: 染色体平衡易位

当两条染色体同时发生断裂,断片交换位置后重接,形成两条新的衍生染色体,相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减,称为平衡易位。平衡易位携带者只是染色体位置发生了改变,但是携带的遗传物质并未发生增减,所以往往表型正常,但在其生殖细胞同源染色体配对时,易位染色体和正常染色体形成四射体结构,通过交互分离、邻近分离(包括上下分离、左右分离)、3:1分离、断裂位点之间互换等不同的分离方式,形成18种不同类型的配子。其中交互分离的配子一种为正常、一种为平衡,其余16种均为不平衡,临床上可发生反复着床失败、生化妊娠、流产、死胎或畸形儿。

分析3:

本病例患者2012年第一次在我们科室就诊时就检查了夫妇双方染色体核型分析,结果未提示异常。后来针对APS进行治疗后7次保胎仍然失败,再次外院复查双方染色体核型分析,结果依然是未见异常。直到2018年选择三代试管,取卵2次获得6枚胚胎,6枚胚胎全部都是非整倍体(2次出现4号和8号染色体异常的胚胎)。于是又再次怀疑夫妇双方染色体存在平衡易位风险。平常普通的G显带核型分析技术中,一套单倍体染色体带纹数仅320条,而高分辨核型分析可显示550-850条甚至更多的带纹,提高了检出率。经高分辨染色体核型分析,才发现女方是平衡易位携带者46,XX,t(4,8)(q13.2;q24.1)。所以,对于疑难患者,遗传因素的筛查手段需要权衡。

这时候忍不住回想,11次的妊娠失败为什么都没有查过胚胎染色体呢?让我们回顾一下。这11次妊娠中,只有3次有机会检查胚胎染色体,其余均为生化妊娠。然而,第1次流产以为只是偶然,没有检查胚胎染色体,第4次怀孕清宫后未能找到绒毛组织,第10次由于太过伤心绝望,拒绝检查胚胎染色体,因此也错过了找到病因的机会。这也告诉我们,当发生流产的时候,有机会有条件我们一定要检查胚胎染色体,这为我们评估流产的病因提供重要而关键的线索,需要引起临床医生的高度重视。


参考文献:

1. The ESHRE Guideline Group on RPL. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018;2018: 1-12.

2. Antiphospholipid syndrome. Nat Rev Dis Primers . 2018 Jan 11;4:17104.

3. Sahoo T, Dzidic N, Strecker MN, Commander S, Travis MK, Doherty C, Tyson RW, Mendoza AE, Stephenson M,Dise CA et al. Comprehensive genetic analysis of pregnancy loss by chromosomal microarrays: outcomes, benefits,and challenges. Genet Med 2017; 19: 83-89.

4. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, Leschot NJ, Bossuyt PM, Goddijn M. Reproductive outcome afterchromosome analysis in couples with two or more miscarriages: index [corrected]-control study. Bmj 2006; 332:759-763.

5. 徐丛剑主译. 染色体异常与遗传咨询[M]. 人民卫生出版社,2020:54-81.

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