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NO.117 大道至简:规范化管理超高危型绒癌
2022-06-01
作者:王丽娟
标签:
妊娠滋养细胞肿瘤
  
来源:妇产科网
浏览量:28439

病例详情

患者,张某,女,51岁。主诉:停经伴左中下腹痛4+月

现病史:患者既往月经规律,周期30天,LMP 2021年7月14日。停经后无恶心、呕吐等不适。G3P2A1,足月顺产两次,末次妊娠为7年前,行人工流产终止妊娠,此后以避孕套避孕。4月余前无明显诱因出现左中下腹隐痛,休息后可缓解,无进行性加重,无排便习惯改变等。2021年10月30日就诊于当地医院,彩超示:肝内多发高回声结节,血管瘤?其他不排。左侧腹腔内低回声包块,性质待定,腹腔少量积液。CT提示:左侧腹部占位性病变,考虑来源于腹腔,性质待查,纤维瘤?间质瘤?其他?转诊至当地上级医院,行电子直-结肠镜示:乙状结肠病变性质待查。CT示:1.左侧腹腔内肿块灶:间质瘤?炎性肌纤维母细胞瘤?2.肝内多发结节灶:转移瘤;3.子宫肌层内结节灶:子宫肌瘤?4.右侧附件区不规则肿块:粘液囊腺瘤可能性大;5.宫颈左后上方结节灶:转移瘤?6.盆腔少量积液;7.腹腔内多发小淋巴结。在超声引导下行左上腹腹腔肿块穿刺活检,穿刺组织3条,全部为凝固性坏死组织,倾向恶性肿瘤。2021年11月1日血清hCG 830 mIU/ml。2021年11月8日再次转诊至广州某医院,行肝部肿物穿刺,病理示:(肝肿物)结合免疫组化[β-HCG(+),GATA-3(+),p63(部分+)]考虑为绒毛膜上皮癌可能性大。2021年11月17日血清hCG >100万 mIU/ml。为进一步诊治,请我院进行院际会诊后,予以EP方案化疗1程后转入我科。

月经婚育史:12岁初潮,周期30天,经期5天,LMP 2021年7月14日,量中,无痛经。生育史同前。

个人史和家族史:无特殊。

体格检查:T 36.3℃,P 102次/分,R 20次/分,BP 120/80mmHg,身高156cm,体重50kg。左侧中下腹部触诊可及一约15cm×10cm边界不规则的质硬肿物,活动度差,轻压痛。

妇科检查:外阴未见异常;阴道通畅,各壁未见紫蓝色结节;宫颈正常大小,光滑,无接触性出血;宫体前位,大小基本正常,活动度差;双侧附件区未及异常肿物;三合诊:道格拉斯窝处可及一边界欠清肿物,触痛不明显,双侧宫旁无增厚,指套退出直肠无血染。

辅助检查:

全腹部CT平扫+增强+三维重建:腹腔大量积液,脂肪间隙模糊并多发渗出;肝内多发转移瘤并部分瘤内出血;左中腹肝胃间隙、脾胃间隙及子宫直肠间隙肿块,考虑转移瘤。

胸部CT:双肺散在实性结节,考虑转移瘤。

头颅MR平扫+增强:未见异常。

图片1.png

肝S8段转移瘤

图片2.png

肝S6段转移瘤

图片3.png

腹腔转移瘤

图片4.png

子宫直肠窝转移瘤


诊断:绒癌(IV:20)

治疗经过



日期

治疗方案

血清hCG(mIU/ml)

2021年11月12日

第1疗程EP

大于100万

2021年11月19日

第2疗程EP

1216498

2021年11月29日

第3疗程EP

19304

2021年12月6日

第1疗程EMA/CO

4236

2021年12月20日

第2疗程EMA/CO

392

2022年1月5日

第3疗程EMA/CO

230

2022年1月19日

第4疗程EMA/CO

99

2022年2月5日

第5疗程EMA/CO

38

2022年2月19日

第6疗程EMA/CO

26

2022年3月7日

第7疗程EMA/CO

15

2022年3月23日

第8疗程EMA/CO

9.9

2022年4月7日

第9程EMA/CO

8.1

2022年4月25日

第10程EMA/CO

4.8

患者经过规范化疗后血清hCG已经转为阴性,拟巩固化疗4疗程后结束治疗,进入随访阶段。


随访:

关于随访,目前没有最佳策略。

根据欧洲滋养细胞疾病治疗组织(the European Organisation for Treatment of Trophoblastic disease, EOTTD)2020年临床实践指南建议[1],hCG水平正常后,至少每周监测1次,共6周;之后每月1次,连续12个月;然后降低监测频率。目前的证据表明,治疗结束7年后再复发非常罕见。因此,建议至少随访5年。

治疗后全身影像学检查可作为任何残留病灶或变化的基线水平,当出现疾病复发时,有助于新的影像学检查定位活动性病灶。高危型GTN患者hCG水平正常后1年内复发率高达86.4%。随访对于早期发现复发,至关重要。

强烈建议患者在治疗结束后至少避孕1年,NCCN指南和FIGO指南均推荐首选短效口服避孕药。但此患者年龄为51岁,短效口服避孕药发生血栓的风险增加[2],因此可考虑用其他的方式避孕,如避孕套。


诊疗问题



由于滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasm, GTN)罕见,多数医生诊治经验不足。绒癌的诊断主要依靠临床诊断,产后或流产后,或者葡萄胎排出后,阴道出现不规则出血,血清或尿液hCG值持续不正常,或下降后又上升,应考虑绒癌的可能性。病理诊断不是必须的,但如果有组织学标本,病理诊断仍然是金标准。

此患者在明确诊断的过程中有几个干扰:

⑴当地的两家医院根据影像学提示,均考虑为“腹腔来源的肿瘤”。

⑵由于患者年龄为50岁,处于围绝经期的年龄,初次就诊时无异常阴道流血,因此未行血清或尿液hCG检测。转诊的第一家医院虽行血清hCG检测,但为840 mIU/ml,未考虑到可能是由于HOOK效应导致的假性低值,未对血清进行稀释后检测得到真正的数值。而转诊的第二家医院行稀释后检测得到大于100万 mIU/ml的数值。

⑶转诊的第一家医院和第二家医院均行腹腔肿物穿刺,但第一次穿刺均为凝固性坏死组织,倾向于恶性肿瘤;第二次穿刺结合免疫组化结果诊断为绒癌。在2022年第1版NCCN指南中[3],新增了“对于良性和恶性滋养细胞增生,GATA-3都是一个敏感的指标,因此可能可以用来鉴别GTN和非GTN肿瘤。”此患者除了β-HCG外,GATA-3也是阳性,有助于病理诊断[4]。

因此,此患者根据临床表现、辅助检查结果及病理诊断,可诊断为“绒癌”。

绒癌完整的诊断还应包括分期和评分,分期和评分分别采用妊娠滋养细胞肿瘤FIGO(2000)临床分期和预后评分系统。此患者病变转移到肝等其他器官,因此临床分期为IV期。具体各指标的评分如下:年龄(51岁)1分,末次妊娠(流产)1分,妊娠终止至化疗开始的间隔(7年)4分,hCG(mIU/ml)(>100万)4分,肿瘤最大直径(cm)(>5)2分,转移部位(肝)4分,转移瘤数目(>8个)4分,曾否化疗(无)0分,总计20分。因此,此患者诊断为绒癌(IV:20)。



治疗方案的选择



各大指南均建议[1][3][5],一旦诊断为高危型或超高危型GTN,建议到诊治经验丰富的GTN治疗中心进行治疗。

根据FIGO分期和分类,高危患者中评分≥13分、以及肝、脑或广泛转移者,称为超高危患者。这些患者由于病变广泛,如果一开始即给予标准化疗,可能会导致肿瘤突然瓦解、伴有严重出血、代谢性酸中毒、骨髓抑制、败血症和多器官功能衰竭,任何一种情况都有可能导致患者出现早期死亡。为了避免出现这些情况,初始治疗可以先使用温和的化疗,即在开始正常化疗前给予诱导化疗,使用的诱导方案为依托泊苷100mg/m2,顺铂20mg/m2,第1天和第2天,每周重复,治疗1-3周后给予常规化疗方案。文献报道,这样的处理可使患者早期死亡率从7.2%下降至0.7%[6]。

多药联合化疗方案用于治疗高危GTN,最常用的方案是EMA/CO(依托泊苷、甲氨蝶呤、放线菌素D、环磷酰胺和长春新碱)。约20%的患者EMA/CO治疗后没有获得完全缓解,但其中的大多数可通过进一步的治疗得到挽救。

FIGO指南中提到[5],在中国,以5-FU为基础的FAEV方案也是一个有效的挽救治疗方案。此方案为北京协和医院首创,主要用于高危和(或)耐药病例。5天为一个疗程,间隔17-21天。在国内也经常作为高危患者的一线方案使用。由于连续用药5天,两疗程间隔时间较长,避免了患者频繁出入院,也有相对较充裕的的时间进行化疗相关副作用的处理。但考虑到此患者一般状态较差,难以耐受5天的连续化疗,因此选择了EMA/CO方案作为初始的标准化疗方案。



支持治疗


绒癌作为第一个通过化疗获得治愈的实体瘤,其治疗的原则是化疗为主,其他治疗为辅。因此,在化疗的过程中,为了达到最佳治疗效果,要做到规范、及时、足量。



规范

根据妊娠滋养细胞肿瘤的肿瘤类型、分期和评分,选择规范的化疗方案。在化疗的过程中根据血清hCG的变化情况,判断滋养细胞肿瘤化疗的疗效。一般来说,一个有效的化疗疗程至少能够使患者的血清下降一个数量级,有时甚至可达2-3个数量级的下降。尤其对于初始治疗的患者而言,有效的化疗必须达到血清hCG的对数下降,否则往往是方案选择不合适或患者化疗耐药的征兆。但是,当患者血清下降到数百、数十甚至几mIU/ml以下时,其下降速度会趋于缓慢,有时就达不到对数杀灭。这时我们要判断是否发生了耐药,关于化疗耐药的诊断标准在2016年5月欧洲滋养细胞疾病治疗组织(the European Organisation for Treatment of Trophoblastic disease, EOTTD)的临床工作组有一个共识[1],将低危疾病甲氨蝶呤耐药分为两种情况:⑴原发耐药:在最初治疗2个疗程后,如hCG水平上升,则需更换方案;如hCG水平处于平台(变化<10%),则继续用第3疗程,若仍处于平台,则更换方案。⑵继发耐药:初始治疗有反应,但之后hCG水平处于平台(变化<10%)超过2个疗程(4周)或上升至少超过2周。诊断患者耐药时,应考虑排除导致hCG持续性低水平升高的其他原因。此患者在最开始几个疗程化疗时,血清hCG下降幅度较大,目前为下降缓慢,但均未达到耐药的诊断标准,因此,可继续用EMA/CO方案进行治疗。

及时

为了保证及时化疗,要密切监测患者各项指标,尽早给予处理,如升白细胞、升血小板、护肝、改善患者一般情况等。对于接受周疗患者的方案,预防性升白细胞、血小板是保证密集化疗方案及时给予的关键。NCCN指南指出[3],为了预防治疗延迟,可以在每疗程EMA/CO方案的第4-6(7)天和第10-12(13)天给予非格司亭5μg/kg,每周3-4天。即EMA和CO方案给化疗药的前后24h不给升白针,其他时间可以预防性应用。血小板下降通常在化疗后1周,内源性TPO水平缓慢上升,而内源性TPO提升外周血血小板计数需要5-7天。在肿瘤患者接受化疗2-3天内,血小板计数还没开始下降,体内TPO仍然维持在较低水平,此时TPO受体亲和力较强,补充外源性TPO可维持体内较高的TPO水平,有利于促进骨髓多核巨细胞功能的恢复,提高化疗患者在血小板最低点计数水平并缩短持续时间。除了重组人血小板生成素外,还可以用重组人白介素-11,对于此两种药物反应不佳者,在中国版指南中提到也可以考虑使用血小板生成素受体激动剂[7]。因此,对于这位患者,为了保证化疗能够及时,我们进行了针对白细胞减少的一级预防、二级预防和治疗性用药,针对血小板减少进行了二级预防和治疗性用药,且当血细胞低于15×109/L,根据患者情况,给予输注血小板。这位患者治疗中虽然发生延迟,但在2-4天的范围内,故治疗效果较好。

足量

各药的用量必须达到患者最大耐受量,如果担心药物副作用,而任意减少用药剂量,则可能由于药物浓度不足,不但起不到应用的作用,反倒诱导肿瘤细胞产生耐药。在滋养细胞肿瘤化疗方案中所列各种药物用量,均经过前人的反复摸索和多项研究,接近于最大耐受量。因此,要按照规范的化疗方案给予足量的药物。


总结

1、对于月经异常或异常出血的女性,即使处于围绝经期甚至已绝经,仍有必要进行血清/尿液hCG检测。

2、对于hCG的数值要结合临床表现及其他检查客观分析,排除假性低值。

3、绒癌作为一种罕见的妊娠滋养细胞肿瘤,多数依靠临床表现即可诊断,病理不是必须,但有病理时,病理诊断仍然是金标准。

4、绒癌作为可通过化疗达到治愈的一种恶性肿瘤,选择合适的化疗方案,及时、足量的给药对于顺利治愈、减少耐药病灶发生,至关重要。


参考文献:

1. Lok C, van Trommel N, Massuger L, et al. Practical clinical guidelines of the EOTTD for treatment and referral of gestational trophoblastic disease. Eur J Cancer, 2020, 130:228-240.

2. Gialeraki A, Valsami S, Pittaras T, et al. Oral contraceptive and HRT risk of thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost, 2018, 24(2): 217-225.

3. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology (NCCN Guidelines) Gestational Trophoblastic Neoplasia Version 1. 2022, October 06, 2021.

4. Natalie B, Allen MG, Ie-Ming S, et al. GATA-3 expression in trophoblastic tissues an immunohistochemical study of 445 cases, including diagnostic utility. Am J Surg Pathol, 2015,39(1):101-108.

5. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al. Diagnosis and management of gestational trophoblastic disease: 2021 update.

6. Alifrangis C, Agarwal R, Short D, et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic neoplasia: good outcomes with induction low-dose etoposide-cisplatin and genetic analysis. J Clin Oncol, 2013, 31: 280-286.

7. 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会。中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版)。中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(1):51-58

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