生生不息，同心同行。1988年3月10日，中国内地首例试管婴儿成功诞生，这对每一位从事生殖医学事业的工作者来说，都是别有意义的一年。中国生殖医学白手起家，奋起直追，从无到有，快速发展，创造了一个又一个生命的奇迹。时光荏苒，中国大陆辅助生殖技术至今已成功应用35周年，35年的励精图治、薪火相传，一代又一代“生殖人”有序传承、生生不息，走在国际生殖健康事业的前列。

值此中国内地辅助生殖技术成功应用35周年之际，医说生殖媒体平台特别采访了广东省妇幼保健院生殖医学中心张曦倩教授，并围绕“拮抗剂方案促排卵治疗及移植策略的选择”进行了深度交流和探讨。

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目前拮抗剂方案被广泛使用，您觉得拮抗剂方案促排卵的优势在哪里？对于拮抗剂方案药物是否有推荐？

近些年，拮抗剂逐渐被国内临床医生和患者所接受。它之所以能逐渐成为目前主流的促排卵方案是因为它具有以下优点：首先，在安全性方面。拮抗剂的使用明显降低了患者过度刺激发生的比例。与黄体期长方案相比，在相同获卵数的前提下，拮抗剂方案中过度刺激发生率更低。第二个优点是从患者体验方面，整体促排药物费用、返院次数和促排时间减少，以及抱婴时间也相比缩短。无论从临床医生还是患者方面，对拮抗剂方案的接受度都逐渐在增强。

促排卵药物Gn的选择，一般推荐使用纯的FSH。目前临床应用的种类较多，进口FSH的稳定性更好。目前，有很多拮抗剂可供选择，比如：加尼瑞克，需要根据患者的具体情况和临床医生的应用习惯来具体选择。

您在拮抗剂方案促排卵治疗方面有哪些经验可以和年轻医生进行分享？对于Gn剂量选择、拮抗剂添加的时机和LH添加的时机有哪些建议？

拮抗剂方案之所以被临床医生所接受，非常重要的一点是因为它的灵活性，其前提是需要临床医生具有非常扎实的生殖内分泌功底。因为拮抗剂方案整体促排卵时间较短，一般约7-8天。临床医生需要在促排过程中处理好出现的问题，如：卵泡大小不均等这一系列问题。

在拮抗剂方案的促排过程中有以下几点建议：首先，在拮抗剂促排周期启动时，需要关注子宫内膜是否达到启动标准，一般建议子宫内膜小于5mm。第二，注意卵泡大小。启动日B超提示卵泡直径大小≤8mm；如果存在＞8mm的卵泡，需要考虑该患者是否已有优势卵泡发育。如果直接进行促排，可能会导致最终卵泡发育不均匀。第三，在启动当日，若雌激素水平＞50 pg/ml，可能提示已有优势卵泡发育。因此，在周期启动时需要重点关注这几个方面。另外，在启动日，还要对患者的卵巢情况进行总体评估，这对于制定启动剂量至关重要。由于拮抗剂促排时间较短，允许临床医生进行调整的机会并不多。因此，必须要给予合适的启动剂量才可以获得一个更好的促排卵效果。

在促排过程中拮抗剂的添加分为固定方案和灵活方案。固定方案一般在Gn第4天以后添加拮抗剂；而灵活方案则是在促排过程中，若卵泡直径已经达到12mm或促排第5-6天或LH存在升高趋势时灵活添加拮抗剂。

拮抗剂促排过程中需要观察患者对促排卵药物的反应性。如果Gn第4天患者雌激素达到200 pg/ml左右，同时卵泡大小均匀，LH也维持在3 mIU/ml左右，建议给予固定方案，及时添加拮抗剂。如果Gn第4天患者卵泡较小，雌激素水平较低，尤其LH还未达到标准，甚至低于1 mIU/ml时，可以考虑采用灵活方案给予拮抗剂。另外，拮抗剂的添加可以推后，甚至半量添加，使患者有一个更好的促排卵结局。

后续在促排过程中还要密切关注患者雌激素、孕酮的升高情况以及卵泡均匀性问题。如果出现主导卵泡直径大于其他卵泡2mm左右的情况，说明存在卵泡不均一现象。如何解决这种情况呢？是继续进行Gn注射，还是采取其他措施？根据我们中心前期对拮抗剂方案的摸索，形成了具有中心特色的顺转PPOS方案。该方案解决了一部分患者可能因个体原因或临床医生经验不足导致的起始剂量不足，从而造成卵泡均匀性较差的问题。当出现这种情况时，可以采用顺转PPOS方案。及时口服黄体酮，以抑制LH峰的出现，从而增加促排卵药物的剂量；放弃主导卵泡，重新进行大剂量Gn促排，将获卵的目标由主导卵泡转向下一批较小的卵泡。此方案对患者来说，一方面节省治疗时间，另一方面可以减少经济损失。

针对反向LH添加的问题。若患者在促排过程中LH比较低，卵泡生长缓慢时，一边使用全量或半量的拮抗剂，一边可以给予LH反向添加，目的是改善卵泡生长缓慢和均匀性问题。

拮抗剂方案推荐进行新鲜周期移植吗？进行新鲜周期移植的条件有哪些？如何进行抉择？

拮抗剂方案是否推荐新鲜周期移植是生殖医学界非常关心的问题，尚存在争议。我们中心会尽量为拮抗剂方案患者争取新鲜周期移植的机会。取消移植的标准：在扳机当日雌激素大于5000 pg/ml，或获卵数≥25个，或取卵第2天雌激素水平＞1000 pg/ml时，考虑到安全性问题建议患者取消新鲜周期移植。另外，在促排过程中出现孕酮过早的升高，或子宫内膜异常，如：息肉声像或其他特殊的情况，可以建议患者取消新鲜周期移植。

针对一些中心采用拮抗剂方案一律采用全胚冷冻的方法，我们并不赞成。我们比较了拮抗剂方案与黄体期长方案的新鲜周期移植的妊娠率，发现对于获卵数＜10个患者的拮抗剂方案新鲜周期移植的妊娠率可以达到54.32%，而黄体期长方案的妊娠率为63.57%。对于卵巢正常反应、获卵数10-14个的患者拮抗剂新鲜周期移植的妊娠率达到56.12%，而黄体期长方案达到65.49%。拮抗剂方案中这两组人群的新鲜周期移植临床妊娠率约55%左右，略低于黄体期长方案。基于此数据，我们认为没必要进行全胚冷冻。另外，高反应组拮抗剂方案新鲜周期移植的妊娠率达到60.78%，而黄体期长方案为64.76%，可以看出拮抗剂方案新鲜周期移植的妊娠率与黄体期长方案新鲜周期移植妊娠率几乎没有太大的差异。因此，在保证安全性的前提下，我们更推荐高反应患者进行拮抗剂方案的新鲜周期移植。

拮抗剂方案中扳机对促排结局也至关重要。如在促排卵过程中出现雌激素过高或卵泡数量比预期获卵数要多的情况，为了避免过度刺激的发生，可以给予单独的纯GnRH-a扳机或双扳机。若该患者无新鲜周期移植计划，给予GnRH-a扳机，可以更好的避免过度刺激的发生。若该患者有新鲜周期移植的机会，则可以双扳机，既可以减少过度刺激的发生，又可以改善子宫内膜容受性。

一般对于扳机时机的选择需要非常慎重。一方面需要关注激素的上升情况，以及激素与大卵泡数目的一致情况。比如，多个卵泡生长，但激素比较低，可能提示卵子存在不成熟的情况。第二，需要注重优势卵泡群的概念。比如仅只有1-2个较大的优势卵泡，还有即将达到成熟的14mm左右的卵泡时，建议再给予1-2天的Gn注射，以取到更多成熟的卵子。

拮抗剂方案的黄体支持也非常重要。目前对于拮抗剂方案黄体支持尚无统一定论。我们中心对拮抗剂方案的黄体支持采用常规的口服和阴道用药。由于拮抗剂方案没有促排前的降调节过程，且取卵后存在自身黄体激素释放，因此可以进行常规黄体支持。对于GnRH-a扳机的患者是否补充雌激素，答案也不固定，需要个性化的处理。结合患者取卵第2天雌激素水平，如果确实雌激素很低，可以给予适量的雌激素添加。

在中国内地辅助生殖技术成功应用35周年之际，您能分享一下印象深刻的临床案例吗？在临床工作中有哪些感悟可以和青年医生分享？

2017年，我们中心有这样一位患者。体型比较肥胖，就诊年龄41岁。经过卵巢评估后，双侧卵巢窦卵泡约7-8个，考虑卵巢功能尚可，因此，该患者进行了常规拮抗剂方案促排。给予纯FSH 150单位启动，最终获得20多个卵子。为了避免过度刺激，没有给予新鲜周期移植。经过冷冻胚胎移植后患者成功妊娠，最终顺利分娩了一个健康的女婴。

两年后患者再次就诊，要求冷冻胚胎移植。但是后来进行的两次冷冻胚胎移植均在孕8周左右发生胎停育，所以患者要求放弃以前的胚胎，重新促排卵。由于患者年龄较大，既往已经有两次的胚胎停育史，且其中一次存在绒毛染色体异常，我们建议患者进行PGT-A助孕。遗憾的是在第二周期中，促排结局以及胚胎质量均不理想，最终没有可以用于植入前诊断的胚胎。患者对于这个结局也非常伤心，要求移植第一周期中剩余囊胚。由于存在再次胎停育的风险，并且根据目前诊疗规范，一般对二代助孕方式形成的囊胚才进行送检，鉴于患者情况特殊，我们通过充分知情和实验室人员协商后，尝试将第一周期IVF授精后培养的囊胚进行一代转三代助孕，对第一周期的囊胚进行送检，以获得可移植囊胚。后续过程非常顺利，送检的5个囊胚中有2个可以移植。最后，患者移植了其中的一个胚胎，顺利分娩一个健康的女婴。

总而言之，对于临床医生来讲，患者的需求才是最重要的，是指导临床前进的动力。当时不仅在我们中心，应该说辅助生殖界进行一代受精方式胚胎转PGT-A助孕的病例都是非常少见的。因此，这件事提醒我，包括后续的年轻医生，以后的临床工作中要把患者的需求摆在第一位，并且在工作中也要尽可能的从患者的角度去考虑问题，从而发现问题、解决问题，最终推动临床工作进步。

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