FDA批准的PARPi与贝伐单抗在卵巢癌一线治疗后维持疗法的适应症，NCCN指南不见得全盘照搬，而NCCN的建议也不见得都能在FDA批准的说明书中找到踪迹。欲知详情，年初更新的NCCN卵巢癌指南讨论部分，不会令你失望。
 
2021年1月12日，NCCN Guidelines Ovarian Cancer更新了。本次更新只涉及指南讨论部分，而且仅聚焦于上皮性卵巢癌。讨论部分上次更新是在2017年11月11日，本次更新的版本列为Version 2.2020 Ovarian Cancer ，即2020年第二版，并非标注为2021年新版本，笔者揣测，是因为指南并没有更多更新的内容。然而，笔者以为，上皮性卵巢癌讨论部分大动干戈，用详尽的文字，深入说明近几年关于这类卵巢癌诊疗令人关注的诸多问题。譬如，一线治疗后如何选择PARP抑制剂或贝伐单抗用于维持治疗。尽管这一话题，不论是国内还是国外，谈论者多如牛毛，文章也是汗牛充栋。NCCN指南的说法依然给人以启迪，应该算是2021年新观点吧。另外，更新的内容，以Ovarian Cancer, Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology为题，发表于2021年2月1日出版的J Natl Compr Canc Netw杂志上。亦为本文的主要参考文献。
 
一线化疗后的选择
在初次治疗后（如手术而后化疗），患者应定期进行临床再评估。对于诊断时为I期疾病且没有新疾病迹象的患者，建议随访观察（OV-4流程图，略）。监测/随访部分有关于观察期间监测的建议（OV-6流程图；在NCCN.org可获得）。
 
对于诊断时为II-IV期疾病的患者，手术和化疗后的选择取决于这些干预措施成功与否。这些患者应该按临床指征采用影像学评估，以确定残留疾病或进展的程度，并筛选有无新的转移。影像学应包括胸部/腹部/盆腔CT、MRI、PET/CT或PET（颅底至大腿中部）。
 
在最初治疗过程中有持续性疾病或进展的患者应使用二线治疗方法（见OV-7上的“耐药疾病或复发治疗”和“复发疾病”，在NCCN.org可获得）。
 
对于晚期（II-IV期）疾病的患者，在初次治疗（手术加化疗）后，达到完全临床缓解（即完全反应[CR]，定义为没有明确的疾病证据），部分缓解（即部分反应[PR]），或稳定的疾病，推荐的选择取决于反应程度和所接受初次化疗的类型（OV-5流程图，略）。由于临床试验新数据陆续出炉，最近多次修订这些建议，在表10、11和12进行汇总。最近的数据及其对建议的影响将在后面的章节中讨论。
 
贝伐单抗维持治疗
正如NCCN指南“贝伐单抗在一线治疗”中所详细描述的，III期GOG0218 和ICON7试验的结果支持单药贝伐单抗维持治疗，用于在这些试验中使用（并由NCCN推荐）卡铂/紫杉醇/贝伐单抗方案之一进行术后化疗并经历反应或稳定疾病的患者。基于这些结果，贝伐单抗单药治疗，是采用手术和一线中所推荐的含贝伐单抗方案之一进行初次治疗后达到CR/PR的II-IV期疾病患者所推荐的选择。然而，如随后所述，由于后续试验结果显示BRCA1/2突变者受益于PARP抑制剂，贝伐单抗治疗不再推荐用于这些病人，但仍推荐作为野生型或未知BRCA1/2突变状态者的一种选择（在使用所推荐的含贝伐单抗一线化疗方案之后达到CR/PR），因为对这类患者而言PARP抑制剂选择较少（见OV-5流程图，略）。
 
初次化疗后PARP抑制剂维持治疗
已证明几种PARP（聚ADP核糖聚合酶）抑制剂在复发性卵巢癌中具有活性，并且FDA已批准用于卵巢癌的多种适应症（总结见表13），相应的建议可在“初次治疗后：维持治疗”（OV-5流程图，略）、“治疗持续或复发疾病”（OV-7，可在NCCN.org获得）和“全身治疗原则：上皮性卵巢（包括LCOC）/输卵管/原发性腹膜癌的可接受复发治疗”（OV-C7和8/10，可在NCCN.org获得）的NCCN指南中找到。
 
最近，几个III期双盲随机试验检验了PARP抑制剂作为新诊断、组织学证实、FIGO分期III-IV期卵巢、输卵管或原发性腹膜癌患者一线化疗的维持治疗。表11总结了这些试验中患者人群的特征，表10和表12总结了疗效和安全性结果。
 
奥拉帕利单药治疗
SOLO-1试验显示单药奥拉帕利比安慰剂作为维持治疗，要显著改善胚系或体系BRCA1/2突变的一线铂基化疗达到CR或PR患者的PFS（表10）。进展或死亡的风险降低70%，安慰剂的中位PFS（自随机化开始）为13.8个月，奥拉帕利的中位PFS在中位随访41个月后尚未达到；OS数据也不成熟（笔者注，2020的ESMO会议上公布了数据）。后续的亚组分析结果表明，无论BRCA突变类型（BRCA1与BRCA2）如何，PFS获益均显著。根据SOLO-1的结果，NCCN指南将奥拉帕利单药治疗作为一种维持治疗方案，用于BRCA1/2突变并在完成包括手术和铂基化疗初次治疗后达到CR或PR的患者（表14）。
 
SOLO-1排除了接受贝伐单抗作为初次全身治疗一部分的患者，因此单药奥拉帕利在化疗/贝伐单抗初次治疗后的疗效尚不清楚。尽管如此，许多亚组分析显示从奥拉帕利中的获益是巨大而显著的。需要注意的是，奥拉帕利维持治疗对PFS的影响（70%的改善；表10）远远大于所报告的在前期和维持治疗中加入贝伐单抗对PFS的影响（<30%的改善）。在整个研究过程中，SOLO-1的PFS曲线显示奥拉帕利与安慰剂之间有很大的分离（中位随访时间41个月时），与此相反，GOG-0218和ICON7的结果显示PFS曲线在40个月前很好相交，即使是对于已呈现从贝伐单抗中受益最多的高危组也是如此。此外，基于BRCA突变状态的GOG-0218探索性分析表明，贝伐单抗可能不能改善BRCA1/2突变患者的PFS。PAOLA-1试验（在下一节中描述）表明，在一线化疗期间使用贝伐单抗，奥拉帕利维持可以为患者带来PFS获益。因为这些原因，只要在化疗完成后达到CR或PR，仅仅是对没有贝伐单抗作为部分或初次治疗的患者，单药奥拉帕利是类别1的选择，但对先前接受了贝伐单抗的患者，却是类别2A的选择（表14）。NCCN小组多加一个脚注，以明确说明在一线铂基化疗加贝伐单抗后，使用单剂奥拉帕利的数据有限，然而，其他亚组的证据表明，应该认为它是这些患者的选择之一。
 
奥拉帕利加贝伐单抗
III期双盲随机PAOLA-1试验显示，当奥拉帕利（与安慰剂相比）添加到贝伐单抗维持治疗时，PFS（HR，0.59）在一线铂与紫杉烷化疗加贝伐单抗治疗晚期疾病后达到CR或PR的患者中有显著改善（表10）。与SOLO-1不同，PAOLA-1包括有和没有BRCA1/2突变的患者。亚组分析表明，与SOLO-1试验相似，对于BRCA1/2突变的患者，奥拉帕利维持治疗进展或死亡风险降低约70%（表10）。随后的一项子分析发现，无论BRCA突变类型（BRCA1抑或BRCA2）如何，在贝伐单抗维持治疗中加入奥拉帕利的PFS获益是相似而显著的。根据这些结果，贝伐单抗加奥拉帕利的维持治疗是在完成含有贝伐单抗的一线治疗后达到CR/PR患者的1类选择，在这种情况下，删除单药贝伐单抗作为维持治疗选项。
 
PAOLA-1还表明，在贝伐单抗维持治疗中加入奥拉帕利可使BRCA1/2野生型或未知型的PFS有较小但仍显著的改善（表10）。由于这种影响的幅度较小，NCCN指南推荐奥拉帕利加贝伐单抗联合和单药贝伐单抗作为2A类维持治疗方案，用于BRCA1/2野生型或未知突变 状态、完成一线铂基化疗/贝伐单抗联合治疗后达到CR或PR状态的患者（表14）。
 
在PAOLA-1中，没有BRCA1/2突变的人群根据MyChoice CDx（Myriad遗传实验室）的结果进一步细分，这是一种专有的肿瘤组织分析，使用多种分子测试，并结合几个指标（杂合性丢失[LOH]，端粒等位基因失衡以及大规模的状态转换以确定基因组不稳定性评分（GIS），这是一种同源重组缺陷存在与否的替代指标（proxy measure）。采用GIS阈值42分定义同源重组缺陷状态。
 
基于对乳腺癌和卵巢癌病例人群先前分析表明，这一阈值确认95%的BRCA1/2缺陷患者，定义为（1）BRCA1或BRCA2中的一个有害突变，野生型拷贝中存在LOH，（2）同一基因中的两个有害突变，或（3）野生型BRCA1与LOH的启动子甲基化。在没有BRCA1/2突变的患者中，奥拉帕利维持治疗对同源重组缺陷PFS获益显著（如专有分析所定义的），但对那些没有同源重组缺陷的患者并不显著（表10）。因此，NCCN小组包括以下关于使用贝伐单抗加奥拉帕利维持治疗的脚注：在没有BRCA1/2突变的情况下，同源重组缺陷状态可能提供PARP抑制剂治疗获益程度的信息（2B类）。PAOLA-1的OS结果尚未成熟。
 
尼拉帕利单药疗法
 
与奥拉帕利单药治疗的SOLO-1结果相似，PRIMA试验显示，单剂尼拉帕利（相对于安慰剂）作为维持治疗患者的PFS在一线铂基化疗达到CR/PR的BRCA1/2突变患者中有显著改善（表10）。基于这些结果，NCCN指南推荐单药尼拉帕利作为已完成包括手术和铂基一线治疗初次治疗BRCA1/2突变患者的一种维持治疗方案（表14）。PRIMA可能不包括许多以前曾将贝伐单抗作为初次全身治疗一部分的患者，因此对于BRCA1/2突变者，尼拉帕利维持治疗是那些没有贝伐单抗的一线铂基化疗患者的1类选择，而对于那些与一线铂基化疗一起使用了贝伐单抗的患者，是2A类选择（表14）。
 
与SOLO-1不同，存在BRCA1/2突变不是PRIMA试验入组标准的一部分。PRIMA包括在BRCA1/2中没有有害突变的患者，结果显示在整个人群中，尼拉帕利（相对于安慰剂）的PFS明显改善。亚组分析显示，对没有BRCA1/2突变者（HR，0.71[95%CI，0.58-0.88]）依然显著，尽管影响的大小似乎不及BRCA1/2突变患者（表10）。基于这些结果，NCCN指南推荐单剂尼拉帕利作为BRCA1/2野生型或未知患者的维持治疗的选择，只要在完成初次铂基化疗（不含贝伐单抗）后达到CR或PR（表14）。鉴于在没有BRCA1/2突变的患者中，PFS效应的幅度较小，而且PRIMA可能包括极少数接受贝伐单抗作为初次治疗一部分的患者，对于那些BRCA1/2野生型或未知并且接受贝伐单抗作为初次治疗一部分的患者，单药尼拉帕利不是推荐的维持治疗方案（表14）。
 
与PAOLA-1一样，在PRIMA中，没有BRCA1/2突变的患者组，基于使用MyCoiceCDx（Myriad遗传实验室）的GIS 42的阈值，进一步细分为同源重组缺陷和正常。结果表明，尼拉帕利（相对于安慰剂）对存在同源重组缺陷而无BRCA1/2突变患者的较小亚组的PFS效应显著性仍然明显，对同源重组正常亚组（表10），有着幅度更小的趋势。由于这些结果，NCCN小组选择包括以下与使用尼拉帕利维持治疗有关的脚注：在没有BRCA1/2突变的情况下，同源重组缺陷状态可能提供关于PARP抑制剂治疗（第2B类）获益程度的信息。
 
来自中期分析的OS数据已有报告（表10），但从这些结果得出结论还为时尚早。
 
维拉帕利
III期VELIA研究设计与GOG0218和ICON7贝伐单抗试验相似，检验在一线化疗期间添加维拉帕利并在化疗完成后作为随后单药维持的效果。在接受维持治疗之前，VELIA不要求患者达到CR/PR；只需要在一线全身治疗（6个周期）中没有进展，并且没有限制性毒性。结果表明，与单纯化疗相比，一线化疗期间加入维利帕利并不能显著改善PFS，而在一线化疗和维持治疗期间接受维拉帕利与单独接受化疗患者相比，PFS显著改善（一线全身和维持治疗期间使用安慰剂；表10）。亚组分析表明，尽管维拉帕利对BRCA1/2突变者的PFS受益最大，以及对同源重组缺陷者（BRCA1/2突变或GIS≥33在MyCoiceCDx测试）具有显著性，但对没有BRCA1/2突变亚组和同源重组正常的亚组（没有BRCA1/2突变和GIS<33；表10）的影响较小且不显著。OS结果还不成熟。在NCCN指南中不推荐维拉帕利，因为没有被FDA批准用于任何适应症。尽管如此，在VELIA中观察到的结果一致性支持在一线铂基化疗后使用PARP抑制剂作为维持治疗，并表明在初次化疗期间添加PARP抑制剂可能不会带来实质性的临床获益。
 
PARP抑制剂安全性
 
表12总结了四项III期检验PARP抑制剂治疗作为一线全身治疗后维持试验的关键性安全数据。在所有试验中，PARP抑制剂的维持与一些常见的非血液性AES（不良事件）的更高发生率有关，如疲劳/衰弱、恶心和呕吐（表12）。这些非血液性AES往往是低级别的，很少导致研究药物终止使用。PARP抑制剂治疗也与一些血液学AEs的风险增加有关，如贫血、中性粒细胞减少和血小板减少（表12）。血液学AES是最常见的高级别AES（≥3级），也是研究药物因毒性而停用的最常见原因。虽然罕见（≤2%），PARP抑制剂治疗也与骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病的风险有关，并在FDA说明书（label）中提及。贝伐单抗与高血压的风险有关；在PAOLA-1试验中，高血压是两组常见的AE和常见的高级别AE，尽管没有导致停药。在所有试验中，与安慰剂相比，单剂PARP抑制剂维持治疗的高级别AEs（≥级）的发生率更高。然而，在PAOLA-1中，≥3级不良事件的发生率组与组之间只有很小的差异（表12），每组发生31%严重AES，这表明贝伐单抗维持治疗加与不加奥拉帕利高级别/严重AES的风险是相似的。在所有试验中，包括PAOLA-1，采用PARP抑制剂维持治疗由于毒性引起的研究药物停用率较高，主要是因为血液学AES。
 
在SOLO-1、PAOLA-1、PRIMA和VELIA试验中，在与Heath相关的QOL指标评估中，治疗组间没有统计学上的显着性差异。
 
FDA批准一线治疗后维持治疗的适应症
尽管3种PARP抑制剂（奥拉帕利、鲁卡帕利和尼拉帕利）批准用于复发疾病铂基化疗后CR或PR的经挑选患者的单药维持治疗，但奥拉帕利、尼拉帕利和奥拉帕利加贝伐单抗是目前唯一FDA批准对新诊断晚期疾病一线化疗后有反应患者进行维持治疗的PARP抑制剂方案（表13）。美国FDA批准的适应症是针对晚期上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌并对一线铂基化疗有完全或部分反应的患者（表13）。在这种情况下，FDA对单药奥拉帕利适应症仅限于那些具有有害或可疑有害BRCA突变者，而在这种情况下，FDA对贝伐单抗加奥拉帕利的适应症仅限于那些具有同源重组缺陷者，其定义是采用FDA批准的伴随诊断检测为有害或可疑有害BRCA定义突变和/或遗传不稳定性。维拉帕利目前未获FDA批准。
 
FDA批准贝伐单抗单药维持治疗用于经手术切除和联合卡铂/紫杉醇/贝伐单抗治疗的III-IV期上皮性卵巢、输卵管或原发性腹膜癌（表13）。
 

 
NCCN初次化疗后维持治疗的建议
对于已经完成初次手术和全身治疗的患者，NCCN推荐的对已经完成初次治疗患者的管理选项汇总在表14中，包括维持治疗选项。推荐的选择取决于疾病分期、用于初次全身治疗的药物、对初次治疗的反应和BRCA1/2突变状态。对于维持治疗方案，表14还展示了NCCN推荐与FDA批准适应症一致的选项，以及与FDA批准的适应症一致但NCCN指南中不推荐的选项。NCCN建议与FDA批准的适应症之间的差异以黄色突出。表14展示了提供支持维持治疗方案数据的试验。如表14所示，FDA说明书（label）与NCCN指南建议之间存在几个关键性差异。
 
1）FDA批准的贝伐单抗维持的适应症仅限于III-IV期疾病的患者，而NCCN指南则还将此作为II期疾病的一种选择。其理由在“选择病人进行维持治疗，疾病分期”中讨论。
 
2）FDA批准的贝伐单抗维持的适应症并不一定要合乎BRCA1/2突变状态等要求。相反，NCCN指南单药贝伐单抗维持限于那些没有BRCA1/2突变者。其理由在“奥拉帕利加贝伐单抗”中讨论。
 
3）FDA批准的奥拉帕利/贝伐单抗联合维持治疗的适应症并没有具体规定患者必须先前使用贝伐单抗，而NCCN指南将这一选择限制在先前贝伐单抗的患者中，因为没有前瞻性随机试验数据表明，贝伐单抗维持对那些没有接受贝伐单抗联合铂基化疗的患者提供任何临床获益。
 
4）FDA批准的奥拉帕利/贝伐单抗联合维持治疗的适应症限于BRCA1/2突变或基因组不稳定的患者，可能是基于PAOLA-1中亚组分析的结果，显示对那些没有同源重组缺陷患者无PFS获益。NCCN指南推荐奥拉帕利/贝伐单抗联合维持治疗作为一种选择，并不考虑同源重组缺陷状态，选择将重点放在对没有BRCA1/2突变的较大亚组观察到的PFS获益上（不再按同源重组缺陷状态进一步细分）。
 
5）FDA批准的尼拉帕利维持的适应症不受BRCA1/2突变状态的限制，也不受贝伐单抗是否与铂基化疗联合使用的限制。然而，在NCCN指南中，对于接受贝伐单抗作为初次治疗的一部分患者，尼拉帕利仅是BRCA1/2突变患者维持治疗选择。其理由在“尼拉帕利单药疗法”中作了说明。
 
当确定患者是否作为一线治疗后维持治疗的候选者，并在推荐的维持治疗方案中进行选择时，重要的是要考虑在支持维持治疗方案的试验中入组患者人群的入组标准和特征。以下部分描述选择维持治疗应该考虑的问题。（未完待续）