指南速递 | 2023 CNGOF指南：异常子宫出血的管理

异常子宫出血是30-50岁妇女接受医疗咨询的首位原因。上次法国国家妇产科医师协会发布异常子宫出血的管理指南还是在2008年。此后随着各国相关指南的发布，更新了异常子宫出血的治疗策略。本指南用于替代法国国家妇产科医师协会在2008年发布的指南。但是，在应用本指南时，所有医生必须进行独立判断，考虑到个人能力和临床实践情况，以及机构的特异性，来决定特定患者最适合的诊断和治疗方法。委员会对下述7个领域共37个问题进行了讨论：异常子宫出血的诊断；青少年的异常子宫出血；特发性异常子宫出血的治疗；子宫内膜增生和内膜息肉的治疗；治疗0-2型子宫肌瘤的治疗；2或者3型及以上子宫肌瘤的治疗；子宫腺肌病的治疗。选择这些问题是因为以下3个原因：（1）重要性；（2）上次指南发布后出现了明显进展；（3）目前缺乏统一共识。背景异常子宫出血通常是指月经出血增多，其定义包括：月经频发（周期短于24天）、经期延长（长于8天）、月经量多（每个周期失血量超过80ml）。总的出血量可以通过月经失血图来进行测量。本指南不包括下生殖道出血（外阴、阴道或者宫颈外口）或者妊娠相关阴道出血、绝经或者其它病变（内分泌病变和慢性病）。领域1：诊断 {问题1} 在异常子宫出血的妇女中，对于月经量评价和异常子宫出血的诊断，月经失血图是否比其它技术（化学方法或者自我报告）更为有效？ R1.1 诊断成年人异常子宫出血存疑时，我们建议用月经失血图进行诊断，且阈值设定为100。弱推荐意见，证据质量中等。 R1.2 在青少年中，我们建议用月经失血图诊断异常子宫出血，且阈值设定为100。强推荐意见，证据质量中等。基本解释：月经失血图用于评价异常子宫出血，经过碱性血红素技术验证，结果是满意的，敏感性在58%-97%，特异性在8%-96%。在异常子宫出血的成年人中，没有月经失血图和自我报告进行比较的数据。没有证据支持在所有患者中，用月经失血图来诊断异常子宫出血，除非诊断存在疑问。一项研究比较了月经失血图和自我报告在青少年中的应用，结果发现在自我报告月经量正常的青少年中，60%月经失血图>100ml。这些结果因此支持在这一年龄组用月经失血图来诊断异常子宫出血。 {问题2} 对于异常子宫出血的妇女，血液学检查包括全血计数和血中铁蛋白，相比单独全血计数，是否能更有效地评价出血的程度和后果? 无推荐意见。基本解释：妇女中铁缺乏的发生率估计在10%，而贫血的发生率在2%-5%。单独铁缺乏相关症状的发生率不详，但其通常是轻微、非特异和不严重的。由于缺乏比较血中铁蛋白联合全血计数和单独全血计数的研究，我们不能对此问题做出推荐意见。 {问题3} 对于未使用激素治疗（口服避孕药或者其他）的异常子宫出血妇女，作为确定病因学诊断的一线方案，影像学检查是否比实验室凝血检验更为有效？ R1.3 对于未使用任何激素治疗，且超声检查结果正常的异常子宫出血妇女，推荐进行下列检查：全血计数、凝血检测（凝血酶原时间，活化凝血时间和纤维蛋白原）、血管性血友病（血管性血友病因子、VIII因子、血管性血友病活动度和血管性血友病抗原）。强推荐意见，证据质量低。基本解释：缺乏比较影像和实验室检查效能的数据。仅有三分之一的异常子宫出血的年轻人存在超声异常。在其他超声检查未发现病因的妇女中，必须进行全血计数、凝血功能检测，并须寻找是否存在血管性血友病。 {问题4} 对于未使用激素治疗（口服避孕药或者其他）、没有凝血障碍、盆腔超声检查正常的妇女，盆腔MRI检查对于确定病因是否是必要的？ R1.4 对于没有接受激素治疗、无任何凝血障碍的异常子宫出血妇女，建议无需进行盆腔MRI检查，除非由超声专家进行的盆腔超声检查提示异常。弱推荐意见，证据质量非常低。基本解释： MRI检查在盆腔超声结果正常的异常子宫出血妇女中的应用价值，没有针对这一问题的近期研究。在两个针对这一问题的既往研究中，二维盆腔超声的阴性预测值是82%；三维超声的估计阴性预测值是92%；MRI检查对于诊断宫腔异常病变的阴性预测值是86%。文献数据表明盆腔超声，如果由超声专家实施，且结果正常，可以排除子宫病变。 {问题5} 对于未使用激素治疗（口服避孕药或者其他）、没有凝血障碍和盆腔超声检查病变的异常子宫出血妇女，盆腔MRI检查对于病因学诊断是否是必要的？ R1.5 对于未使用激素治疗，盆腔超声提示一个或者多个2型及以上子宫肌瘤的异常子宫出血妇女，推荐在肌瘤挖出术或者影像介入治疗前进行MRI检查以定位这些肌瘤（如果超声定位困难时）。强推荐意见，证据质量低。 R1.6 我们提示对于未使用激素治疗、盆腔超声提示息肉或者腺肌病的异常子宫出血妇女，除非对于腺肌病的诊断存在疑问，否则不需要盆腔MRI检查。弱推荐意见，证据质量低。基本解释：当超声结果异常时，主要考虑三种子宫病变：息肉、肌瘤和腺肌病。对于息肉的诊断，MRI并不比二维超声更有价值，子宫超声成像的表现优于MRI检查；对于子宫肌瘤的诊断，当肌瘤呈典型表现时，MRI并不优于超声。相比超声，MRI在确定肌瘤大小、位置和形态，从而决定治疗策略上更有价值；对于粘膜下肌瘤，子宫超声成像优于MRI和超声；对于腺肌病，一个meta分析对MRI和超声的诊断性能进行聚合分析，采用子宫切除病理检查结果作为参照，结果发现两者不存在明显差异。一个采用MRI检查作为参照的近期研究提示，超声诊断子宫腺肌病的敏感性为低。 {问题6} 对于未使用激素治疗（口服避孕药或者其他）、实验室检查结果正常、盆腔超声提示宫腔内病变的异常子宫出血妇女，进行病因学诊断，宫腔镜是否优于其它影像学检查（如子宫超声成像、盆腔MRI）？ R1.7 未行激素治疗、实验室检查结果正常、且盆腔超声已发现宫腔内病变的异常子宫出血妇女，不建议常规进行额外检查（如诊断性宫腔镜、子宫超声成像或者盆腔MRI）。弱推荐意见，证据质量低。 R1.8 在超声诊断宫腔内病变存在疑问时，推荐进行宫腔镜或者子宫超声成像，来诊断为单发、多发息肉或者0-2型子宫肌瘤；或者可疑粘膜下子宫肌瘤（1型和2型），且前面检查包括宫腔镜或者子宫超声成像不能进行时，推荐进行MRI检查。强推荐意见，证据质量低。基本解释：超声、宫腔镜和子宫超声成像对于诊断宫腔内病变的效能均良好且相似。对于息肉，MRI检查的效能差于子宫超声成像，但是MRI对于诊断粘膜下子宫肌瘤的效能优于宫腔镜。没有证据支持推荐哪一种检查用于诊断宫腔内病变，做出何种选择可以根据超声诊断存疑时子宫超声成像的可行性和接受性，如果条件允许，可进行门诊宫腔镜，或者MRI检查，均需考虑是否具备设备和费用。 {问题7} 在异常子宫出血的成年妇女中，盆腔超声提示子宫内膜厚时，内膜活检对于诊断子宫内膜增生是否必要？ R1.9 对于异常子宫出血的成年人，如果内膜厚度超过15mm，推荐进行内膜活检。强推荐意见，证据质量低。 R1.10 对于异常子宫出血的成年人，存在内膜癌的高危因素（围绝经期、高体重指数、糖尿病、未产、遗传史）时，推荐进行内膜活检。强推荐意见，证据质量低。基本解释：异常子宫出血发生复杂内膜增生、不典型内膜增生、内膜癌的风险是1.7%-4.9%。在盆腔超声检查提示子宫内膜增厚的病例中，发生内膜增生的风险为7.6%。但是，在正常月经周期的妇女中，内膜厚度异常的超声阈值尚未明确：报道中为12-15mm。而且，在正常月经周期的分泌期，内膜厚度的最大值可达12-14mm，也应该考虑进去。研究评估了在月经过多时，无论内膜厚度，异常组织学诊断，即复杂和/或不典型增生或者癌的情况。在异常子宫出血的绝经前妇女，内膜病变与年龄、体重指数、糖尿病、未产和内膜厚度超过12mm明显相关。因此，对于有内膜癌高危因素的妇女，必须进行内膜活检。 {问题8} 在使用激素避孕药的异常子宫出血妇女中，作为一线治疗，调整治疗方案是否优于诊断性探查（影像检查或者活检）？无推荐意见。基本解释：激素避孕药用药期间意外阴道出血和/或点状出血是常见事件：短效口服避孕药（30%-50%），口服孕激素（30%），植入避孕药（34%）。但是，在激素避孕药使用期间，通过月经失血图>100来诊断异常子宫出血的情况非常少见，难以进行量化。对于使用激素避孕药的异常子宫出血妇女，文献中没有数据定义诊断策略或者治疗方向。专业协会发布的专家意见中，建议根据临床情况，在改变治疗方案前寻找出血原因。需要排除的鉴别诊断包括妊娠、感染、药物相互作用或者子宫病变。在避孕药物特别是纯孕激素药物使用中，大量研究对短期控制异常出血的治疗措施进行评估。这些措施包括：联合雌激素、氨甲环酸、非甾体抗炎药和米非司酮。结果差异很大，而且研究的效能低，无法据此提出推荐意见。对于使用激素避孕的异常子宫出血妇女，没有证据支持诊断性探查（影像或者活检）或者调整治疗方案。领域2：青少年人群 {问题9} 在异常子宫出血的青少年中，对于病因学诊断，凝血功能检测是否比影像学检查更有效？ R2.1 在异常子宫出血的青少年中，我们推荐将凝血功能检测作为一线检查。强推荐意见，证据等级低。基本解释：根据主要来源于特定中心的病例系列研究，在异常子宫出血的青少年中，凝血功能障碍的发生率是10%-65%。他们的诊断包括辅助检查（特别是血液学检查，例如血管性血友病），对于整个生命过程都是必要的。而其它可以通过超声诊断的异常子宫出血原因，在青少年中相对少见（1.3%）。没有研究比较在异常子宫出血的青少年中，凝血功能检测相比盆腔超声检查的诊断效能。但是，由于这一人群中凝血功能障碍的高发生率和超声检查异常的低发生率，首先应该进行凝血功能检测。 {问题10} 在凝血功能正常、异常子宫出血的青少年中，对于病因学诊断，盆腔MRI是否比盆腔超声更为有效？ R2.2 在凝血功能正常、异常子宫出血的青少年中，我们建议将盆腔超声而不是MRI作为一线影像检查手段。弱推荐意见，证据质量低。基本解释：青少年异常子宫出血的器质性病因少见（1.3%）。盆腔超声可以由超声专家通过耻骨上或者经阴道进行，其设备通常比MRI更容易获得。但是，耻骨上超声检查受到腹壁透声性的影响，而经阴道超声可能不适用于无性生活的青少年。对于凝血功能正常，异常子宫出血的青少年，没有研究对MRI和盆腔超声进行比较。没有研究对盆腔MRI用于异常子宫出血的青少年进行评价。对于异常子宫出血青少年的盆腔评估，MRI似乎并不优于盆腔超声。 {问题11} 在凝血结果正常、盆腔影像正常、异常子宫出血的青少年中，激素治疗（避孕药或者其它）相比非避孕药治疗是否更为有效？耐受性更好？无推荐意见。基本解释：尽管常见且影响大，但很少有研究评价青少年中特发性异常子宫出血的治疗。而且，不同成年人的治疗临床试验中，也未包括青少年这一亚组。在特发性异常子宫出血的青少年中，所有治疗都是有效和耐受良好的。仅有一个质量低的随机研究。由于在青少年中缺乏其他对比研究，因此不能做出具体的治疗推荐意见。 {问题12} 在凝血结果异常、盆腔影像正常、异常子宫出血的青少年中，激素治疗（避孕药或者其它）是否比非激素治疗更为有效？更容易耐受？无推荐意见。基本解释：继发于凝血异常的青少年异常子宫出血的治疗，由该青少年特定的凝血异常决定。激素治疗的目的是获得长期月经少或者闭经，而抗纤溶治疗则是临时应用。在有凝血障碍的异常子宫出血的青少年中，没有研究比较激素或者非激素治疗的有效性和耐受性。在凝血异常、影像检查正常的异常子宫出血的青少年中，由于缺乏相关研究，无法推荐具体的治疗方法。领域3：特发性异常子宫出血（成人） {问题13} 在特发性异常子宫出血的妇女中，激素治疗相比非激素治疗是否更为有效？耐受性更好？ R3.1 在希望近期内妊娠的特发性异常子宫出血妇女中，我们建议将非激素药物作为一线治疗，首选抗纤溶药物。弱推荐意见，证据质量低。 R3.2 在近期无生育打算的特发性异常子宫出血妇女中，我们推荐采用ING-IUS（52mg）作为一线治疗方案（无禁忌证时）。强推荐意见，证据质量中。基本解释：由于可以将多个研究分组后进行META分析，因此可以比较不同治疗的有效性和耐受性： 1）口服激素治疗 VS 非激素治疗月经后半周期醋酸炔诺酮治疗的效果，在控制异常子宫出血、患者满意度（OR0.31；95%CI0.13，0.71）和生活质量上，均差于抗纤溶药物（氨甲环酸）。醋酸甲羟孕酮一个月用20天，在出血持续时间和生活质量上（失败率28.9%vs6.1%，P=0.003）也差于氨甲环酸。 2）药物非激素治疗之间的比较对于异常子宫出血的控制效果，根据客观和主观症状改善来定义，氨甲环酸（抗纤溶药物）比甲灭酸和止血敏更为有效（RR1.4；95%CI1.2，1.7）。 3）LNG-IUS与其他口服激素和非激素治疗的比较用于异常子宫出血控制，生活质量和满意度，LNG-IUS优于非激素治疗（氨甲环酸）和口服激素治疗（醋酸炔诺酮，口服避孕药）（RR1.3；95%CI1.0，1.6）。口服非激素治疗的副反应非常少见。氨甲环酸对于既往有静脉和动脉血栓事件，以及有额外血栓形成高危因素的妇女是禁忌证。在一个评价异常子宫出血治疗相关静脉血栓栓塞事件的病例对照研究中，调整后的氨甲环酸的OR是3.2（95%CI0.7，15.7），甲灭酸是5.5（95%CI2.1，14.4)，醋酸炔诺酮是2.4（95%CI 1.0，5.8）。对于激素治疗，在WHO的一个病例对照研究中，孕激素（不指定特定复合物）与静脉血栓事件相关（7例vs12对照），调整后OR5.9（95%CI1.2，30.1）。没有对于口服醋酸甲羟孕酮进行单独研究，但是注射醋酸炔诺酮用于避孕时的血栓风险增加（OR=3.0）。但是，用醋酸氯地孕酮（一个巨型孕激素，在法国用于治疗异常子宫出血）进行治疗后，并未发现存在明显血栓栓塞风险：RR0.8，95%CI0.2,3.9。将口服孕激素和ING-IUS与非激素治疗比较，没有发现副反应有明显差异。另一方面，ING-IUS治疗失败更少，治疗持续性更好。 {问题14} 对于不希望未来生育的特发性异常子宫出血的妇女，药物治疗是否比手术治疗更为有效？耐受性更好？ R3.3 对于年龄小于42岁、不希望未来生育的特发性异常子宫出血的妇女，我们推荐使用LNG-IUS（无禁忌证时）作为一线治疗方案，因为它的有效性和避孕益处。强推荐证据，证据质量中等。 R3.4 对于年龄在42岁及以上、希望保留子宫但不希望生育的特发性异常子宫出血的妇女，我们建议行内膜消融术，因为相比LNG-IUS副反应发生率低，更应被作为一线治疗。弱推荐意见，证据质量中。基本解释：由于具有不同研究组成的meta分析，因此可以对不同治疗的有效性进行比较： 1）药物治疗（除外LNG-IUS）与保守性（内膜去除）或者彻底性（子宫切除）手术治疗的比较对于1-2年后的异常子宫出血控制和患者生活质量、耐受性和满意度，药物治疗均低于保守性和彻底性手术。长期数据（2-5年）未发现出血控制和满意度有明显差异，但这一结果需要考虑参考的文献数量少，而且大部分药物治疗的患者，后来又接受了手术治疗。药物治疗相比保守性手术有着更多的副反应，而且相比保守或者彻底性手术，有更大的机会再次手术治疗。 2）ING-IUS与保守性手术治疗（内膜消融）的比较治疗1年后两者的闭经率或者患者满意度无明显差异。1年生活质量和2年满意度（RR1.1；95%CI1.0，1.3）支持手术，但是在第5年两者均支持ING-IUS：RR1.5；95%CI1.1，1.9。相比内膜消融，ING-IUS的副反应更高：RR2.1，95%CI1.4，2.9。1年内子宫切除的风险，ING-IUS高于内膜去除手术（RR2.6，95%CI1.5，4.4），但是这一风险在1年后消失（RR1.1，95%CI0.5，2.6）。在不超过42岁的妇女中，子宫切除的风险在保守性手术后高于LNG-IUS（RR5.3；95%CI1.2，22.9），但是这一风险在42岁后消失（RR0.5；95%CI0.2，1.2）。 3）LNG-IUS与彻底性手术（子宫切除）的比较治疗2年月经失血图的改善，彻底性手术明显占优，而患者满意度或者生活质量，5年时两者没有差别。彻底手术与深部感染风险相关（RR5.9，95%CI1.5，20），而LNG-IUS有更多的长期副反应，特别是卵巢囊肿（RR2.7，95%CI1.2，6.0）和腰背痛（RR1.7，95%CI1.2，2.4）。逻辑上显然ING-IUS再次手术的风险更高。 4）保守性手术之间的比较在第一代保守性手术和第二代及以后手术的比较中，在月经失血图改善、闭经率或者患者满意度上均无明显差异。一个大的回顾性队列研究表明第一代和第二代保守性手术的失败率，在18个月时分别为13%和10%。第二代技术与更短的手术时间相关，且往往可以在局麻下进行，但同时更容易发生手术失败。在一个Meta分析中，第一代手术的主要并发症的发生率高于第二代，但这一结果在一个回顾性法国队列中并未观察到。初次治疗后5年再次手术的风险，两组比较并无明显差异。 {问题15} 对于不希望保留生育能力、适合手术的异常子宫出血妇女，保守性手术治疗是否和子宫切除术一样有效且耐受良好？ R3.5 对于希望保留子宫，但不希望未来生育，且适合手术治疗的特发性异常子宫出血妇女，我们推荐进行内膜切除或者消融作为一线治疗方案。强推荐意见，证据质量中。 R3.6 对于不要求保留子宫，且适合手术治疗的特发性异常子宫出血妇女，我们推荐将腹腔镜或者经阴道子宫切除作为一线治疗方案。强推荐意见，证据质量低。基本解释：对于不希望未来妊娠，特发性异常子宫出血的成年妇女，保守性手术治疗（内膜切除或者消融）和子宫切除都是有效和耐受良好的治疗方法。出血改善(月经失血图）在子宫切除妇女中高一些。两组在1年时的满意度均高（77%vs82%，RR0.9；95%CI0.8，1.0），4年（68%vs76%，RR0.9，95%CI0.8，1.0），但是生活质量评价的一些指标上，子宫切除术似乎要好一些。 4年内初次治疗失败，需要重复手术的风险，在保守性手术的妇女中高于彻底性手术（38%VS1%；RR36.3，95%CI5.1，259.2）。术后并发症的风险（感染，盆腔或者腹壁血肿或者输血）在子宫切除术的妇女中（6%-48%），高于内膜切除（4%-12%）。对于所有相关的间隔，如手术时间，住院时间，康复，恢复工作时间，保守性手术治疗的时间均短于子宫切除手术。最初的研究多比较第一代内膜切除技术和经腹子宫切除术，而近期研究更多地比较第二代子宫切除和腹腔镜或者经阴道子宫全切或者次切。在治疗时间上，住院、康复和恢复工作时间上两者仍然存在差异，但不如最初的研究显著。文献中的数据不支持在推荐保守性或者彻底性手术之间做出推荐，因为两种技术都有好的获益/风险平衡。但是，内膜切除或者消融可以作为希望保留子宫妇女的一线治疗，减少术后病率和康复时间。子宫切除可以作为不希望保留子宫，减少异常子宫出血复发后再次手术风险的妇女的一线治疗，可通过腹腔镜或者经阴道，由有经验的手术医生，使用装备良好的手术室进行。 {问题16} 对于良性子宫病变导致的异常子宫出血，术前纠正贫血是否可以减少手术并发症和死亡率？ R3.7 对于良性病变导致的异常子宫出血，我们建议通过补铁纠正术前贫血，同时进行或者不进行激素治疗（GnRH-a），从而减少手术并发症和死亡率。弱推荐意见，证据质量低。基本解释：在大多数手术科室中，术前贫血与死亡率、并发症率和围手术期输血率增加相关。来源于大型数据库的三个回顾性研究证实了这一点，对于非绝经期妇女人群，且因良性子宫病变准备接受妇科手术（子宫切除，肌瘤挖出）：死亡率（0.5%vs0.1%，调整后OR2.4，95%CI1.1，5.4，P<0.001）；并发症率（5.1%vs2.5%，调整后OR1.8，95%CI1.5，2.2，P<0.001）。在非绝经妇女中手术前纠正贫血的方法有GnRH-a、缺铁性贫血的补铁、孕激素治疗和止血药物。术前用GnRH-a治疗肌瘤，可以升高1个左右血色素。一项研究发现在腹腔镜子宫切除术治疗良性病变时，围手术期输血与术后并发症增加相关。间断性口服铁剂在非绝经妇女中可以纠正贫血。没有在妇科中评估术前静脉铁剂补充是否可以减少围手术期输血的研究。2019年发表的一篇Cochrane综述，在其他手术科室中，未能得出阳性结论。近来的一个随机对照研究比较了术前静脉铁剂，用于腹部手术前贫血（其中30%有妇科指征），结果发现可以部分纠正贫血，但是对于输血率、死亡率或者一个月时的并发症以及生活质量，均没有明显影响。手术患者血液管理普遍认可的原则是发现术前贫血（缺铁性或者其它），并尽可能通过输血以外的其它方法来纠正贫血。因此，术前使用GnRH-a和补充铁剂的耐受良好，除了GnRH-a的绝经期症状和口服铁剂带来的胃肠道不适。整体上，没有研究评价在因异常子宫出血而手术的患者中，术前纠正贫血对于妇科手术的并发症率和死亡率的影响。但是，文献确认在非绝经妇女接受经腹子宫切除术或者肌瘤挖除术中，术前贫血是术后并发症和死亡率的危险因素。来自于其他手术专业的间接证据和术前贫血对于并发症率的巨大影响，推动采取措施纠正术前贫血。