大咖访谈 | 鲍时华教授：反复自然流产的临床诊治要点

反复自然流产是妇产科最常见的妊娠并发症之一，病因复杂，近半数患者的发病原因不明，针对反复自然流产的规范性诊治已成为生殖健康领域亟待解决的重要问题。本期栏目我们有幸邀请到了上海市第一妇婴保健院生殖免疫科主任鲍时华教授，并围绕反复自然流产的常见病因及临床诊断方法、反复自然流产的治疗方法和干预措施、免疫系统异常导致反复自然流产的治疗策略等话题进行了深入交流和探讨。反复自然流产的常见病因有哪些？临床上有哪些常见的诊断方法和技术？反复自然流产，在临床上称作复发性流产或反复妊娠丢失。反复流产的定义，是指和同一性伴侣连续发生2次及2次以上，在妊娠28周之前的胎儿丢失，其中也包括生化妊娠。虽然目前的诊断的方法很多，但最主要的还是医生的基本功——“望、闻、问、切”。在具体的临床实践中，主要体现在通过采集病史，通过对患者的体重、身高进行初步的预判，以及结合生育史协助诊断。除此之外，体外检测技术在协助诊断中同样起到重要的作用。目前主要的体外诊断主要是通过对血液、尿液、唾液等体液进行生化检测和分析来实现的，还有通过对子宫内膜、宫颈细胞的分子检测进行辅助诊断。我们希望能够在反复妊娠丢失的患者中寻找到一些新的标志物，诸如自身抗体等，这可以帮助我们更加精准地对不同病因的病人实现精准治疗。性激素的检测在辅助复发性流产的诊断中也起着重要的作用，以前性激素的检测都是通过免疫发光的方法来进行的，目前质谱法可能更加准确。越来越多改良的激素方法学为我们临床医生提供了更多的便利，让诊断更加精准。另外还有一种诊断技术是遗传学的检测，主要包括细胞水平和分子水平的检测诊断。细胞水平的诊断主要是通过检查胎儿的染色体进行检测，通常取胎儿的皮肤、血液以及胚停的绒毛组织进行检查，主要是进行核型分析，但这些检查都存在一定的局限性。目前最新的方法是通过孕早期母体的血液对胎儿染色体和单基因疾病的发生进行判断和预测，这是未来发展的一个大趋势。除此之外，还有包括FISH、基因芯片、一代测序、二代测序以及全基因组、全外显子技术都可以辅助我们进行更好的诊断。还有一些就是影像学的应用，如超声、核磁等。其他检查手段如宫腔镜、腹腔镜等也可以用来协助诊断。上述诊断手段为我们诊断和明确病因提供了非常好的方法。未来我们期待能有更多新的技术，诸如AI技术、生物识别技术、大数据分析以及一些影像分析和智能机器人的辅助诊断。请问目前临床上针对反复自然流产有哪些新的治疗方法和干预措施？这些方法治疗效果如何？目前针对复发性流产，有许多治疗方法和干预措施。首先，需要根据病因进行针对性的治疗。复发性流产的病因有很多，包括遗传因素、内分泌因素、免疫因素、易栓症、解剖因素以及感染因素。这些因素能帮助医生发现50%~60%的病因，但仍有40%左右病因不明。对于明确的病因，我们要根据具体情况进行治疗。例如，对于遗传因素，需要通过遗传咨询确定问题所在。如果夫妻双方有染色体平衡易位、单基因病或共同携带突变位点，建议使用第三代试管婴儿技术（PGT）进行移植前诊断，以避免因遗传问题导致的流产。内分泌因素包括黄体功能不足、多囊卵巢综合征、甲状腺功能异常和高泌乳素血症。针对这些问题，分别需要黄体支持、改善代谢和排卵、纠正甲状腺激素水平，以及解决高泌乳素血症的诱因。免疫因素方面，对于自身免疫病，如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征和干燥综合征等患者，需要治疗其原发疾病，并使用免疫调节剂、抗血小板药物、抗凝药物、糖皮质激素和免疫球蛋白等，前提是经过评估对胎儿相对安全并在医生指导下使用。血栓前状态（易栓症）通常需要抗凝和抗血小板治疗。解剖因素如宫腔粘连、子宫纵隔和宫腔息肉等需要通过手术方法治疗。感染因素则需针对病原体进行抗炎治疗。对于病因不明的患者，需要改善生活方式，降低生活环境中的化学和物理因素对人体的影响，避免环境毒性物质对生殖功能的影响。所有这些治疗的前提是明确诊断病因，并采用准确、规范的治疗方法。目前规范治疗的成功率为80%~90%。但需要提醒的是，年龄是影响成功率的关键因素之一。应尽量避免高龄生育，尤其是女性超过40岁时，生育成功率会显著降低，理想状态是在35岁之前解决生育问题。以上是目前的一些反复自然流产治疗策略和成功率现状。免疫系统在妊娠维持中充当着重要角色，异常免疫反应则可导致反复流产的发生。请问目前针对免疫系统异常导致反复自然流产的治疗策略或探索有哪些？未来前景如何？生殖免疫学是一个非常重要的话题，尤其是在妇产科领域。我作为从事生殖免疫研究和临床工作约20年的医生，认为当前大家对生殖免疫的理解过于局限和狭义。广义的生殖免疫学不仅涵盖母胎免疫的建立和复发性流产，还包括免疫调节生育功能、生殖道黏膜免疫调节，以及神经生殖内分泌免疫网络的调节。在妊娠维持过程中，母胎免疫耐受是关键因素之一。如果母胎免疫耐受失衡，母体可能会将胚胎视为外来物质，从而影响正常妊娠的建立，导致早期流产、晚期早产、死胎、胎儿生长发育迟缓以及妊娠期高血压等问题。目前的研究主要集中在探索母胎免疫耐受失衡的机制，但这些机制仍是未解之谜，我们只是了解了其中一小部分，如自身免疫病和同种免疫的问题。目前的治疗方法多为探索性，包括被动免疫、过继免疫、免疫药物治疗、免疫增强治疗、免疫抑制治疗和免疫重建治疗。然而，这些治疗手段是在机制不明确的情况下进行的实验性治疗，仍具有一定的局限性。未来的发展趋势和研究方向是探索明确的母胎耐受失衡机制，并进行靶向精准用药。如果免疫过度增强，则使用免疫抑制药物；如果免疫过激，同样使用免疫抑制药物；如果免疫功能低下，则使用免疫增强药物；如果免疫功能紊乱，则帮助重建免疫系统。总之，对于免疫系统在复发性流产治疗中的应用，任重而道远，我们还有很长的路要走，需要更多的妇产科医生投入到生殖免疫，特别是母胎免疫耐受的研究和治疗进展方向。专家简介鲍时华教授上海市第一妇婴保健院主任医师，博士生导师，上海市第一妇婴保健院生殖免疫科主任专业领域：生殖免疫、生殖内分泌擅长疾病：复发性流产、反复胚胎种植失败、反复生化妊娠、不孕不育学术任职：中国妇幼保健协会生殖免疫专业委员会副主任委员上海市中西医结合学会不孕不育专业委员会副主任委员上海优生优育科学协会生殖免疫性疾病防治专业委员会副主任委员中国妇幼健康研究会生殖免疫学会专业委员会常委上海市女医师协会科普专业委员会常委中国妇幼健康研究会生殖内分泌专业委员会委员上海市医学会妊娠免疫专委会委员上海市女医师协会妇儿专业委员会委员