ESHRE2024前沿探索 | 方丛主任：恶性肿瘤抗肿瘤治疗与生育力保护

ESHRE 2024 方丛主任医师权威解读“年轻肿瘤患者的生育力保护”以及“恶性肿瘤患者生育力保护的安全性” 2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE 2024聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者，共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向，备受生殖医学领域专家学者的关注。医说生殖（Trends in ART）平台作为ESHRE 2024特邀官方合作媒体，紧跟会议热点，并在阿姆斯特丹大会现场邀请生殖领域大咖，针对大会前沿热点话题进行了采访和现场报道。本期我们邀请到了中山大学附属第六医院的方丛主任医师，围绕“年轻肿瘤患者的生育力保护”以及“恶性肿瘤患者生育力保护的安全性”等前沿热点内容进行了深入解读。 1.近年来，年轻未婚女性对卵母细胞冷冻的关注日益增加，请您就本次大会中提到的卵母细胞冷冻保存相关研究，谈一谈对年轻肿瘤患者生育力保护的观点和看法。在西方国家，越来越多的单身或未育的女性选择冷冻卵子，希望在卵子耗尽之前尽可能地保存生育功能。由于国内生育力保存的法规尚不完善，单身健康女性“冻卵”政策尚未开放。目前，国内卵子冷冻技术主要应用于两类人群：第一是需要进行放疗或化疗的肿瘤患者，由于治疗可能对生育力造成不可逆损伤，所以需要在治疗前进行生育力保存；第二是在进行IVF助孕时，因取卵当日男方取精失败或生殖道感染，女方进行卵子冷冻。近年来随着晚婚及单身女性比例上升，卵子冷冻需求呈上升趋势。今年全国两会上,多位政协委员的提案均与有序放开单身女性卵子冷冻服务有关，未来卵子冷冻的政策有望逐步明朗。那么针对不同年龄和治疗适应证的卵母细胞冻存后的生殖结果是否有所不同？本次会议中，来自澳大利亚的Michal Kirshenbaum教授回顾了2014年至2022年期间2家生殖中心所有卵子冷冻和复苏周期的数据，共纳入接受了3801个卵子冷冻周期的2689名妇女。根据卵子冷冻年龄分为≤35岁，35-40岁和≥40岁的患者；根据治疗指征分为因肿瘤、其他疾病因素和非疾病因素卵子冷冻的患者，评估促排卵周期和卵母细胞复苏周期的临床结局。研究发现，无论何种适应证，年轻女性的成熟卵母细胞数更多（中位数表示）：<35岁(11, 8-17)，35-40岁 (9, 6-11)和> 40岁女性(6, 3-9)。≥40岁高龄女性优质胚胎率和累积活产率最低，分别为76.7%和14.9%。根据卵子冷冻适应证分析发现，肿瘤患者卵母细胞成活率最低（80.8%），临床流产率明显更高(25%)，而不同治疗适应证患者间优质胚胎率和累计活产率没有显著差异。总体而言，累积活产率受女性年龄影响，而与卵子冷冻适应证无关，因此对于有卵子冷冻需求的患者，建议尽早接受进行生育力保存咨询和治疗。 2.恶性肿瘤患者生育力保护的安全性一直备受关注，本次会议也提到了生育力保存后的不良事件研究，您怎么看待这个问题？随着诊疗技术的进步，肿瘤患者预后逐渐好转，育龄期肿瘤患者的生育意愿逐渐凸显，女性生育力保存的临床需求也越来越大。目前，卵子冷冻、卵巢组织和胚胎冷冻及相关衍生的卵母细胞体外成熟和卵泡培养为切实有效的女性生育力保存手段。然而由于肿瘤患者可能存在炎症因子升高所致的免疫或凝血功能障碍，加之促排卵过程中卵泡持续暴露于高水平促性腺激素环境，可能会引发不良事件的风险。因此，肿瘤患者生育力保存安全性仍是需要关注的问题。相比于非肿瘤患者，肿瘤患者生育力保存后严重不良事件的风险是否更高，仍存在争议。来自法国的Julie Labrosse教授就此话题进行了分享，研究回顾了2014年1月1日至2021年12月31日2家生殖中心的4476个生育力保存周期的数据(n= 3180)。其中1678个肿瘤诊断的适应证周期(n=1546)，2798个为非肿瘤的适应证周期(n=1634)。比较了肿瘤和非肿瘤患者在生育力保存后发生严重不良事件(卵巢过度刺激综合征住院、出血、感染、血栓栓塞、卵巢扭转、急性尿潴留或死亡)的风险。共记录29例与生育力保存相关的严重不良事件，其中腹腔内出血17例，卵巢过度刺激综合征8例，感染3例及急性尿潴留1例。研究发现，与非肿瘤患者相比，肿瘤患者在保存生育力处理后不良事件的风险并未增加。此外，研究发现年龄较小，获卵数及冷冻卵母细胞数较多与患者生育力保存后严重不良事件发生率显著相关。总体而言，研究证实了对于有生育意愿的育龄期肿瘤患者进行生育力保存的安全性，然而临床上仍建议选择对肿瘤影响较小的卵巢刺激方案，并持续优化冷冻、移植技术，提高卵子冷冻及胚胎冷冻复苏率，保证生育力保存的有效性及安全性。本次大会也有一些关于生育力保存的基础研究。比如我们很关注的关于卵巢DNA损伤修复的研究，有研究发现应用重组的人AMH可以减轻化疗药物多柔比星对小鼠卵泡的损伤，保护卵巢的储备。相关机制可能是通过上调了ID3减少或者是修复了DNA损伤。另外也有学者通过对POI患者卵巢注射干细胞或者PRP等方式来改善卵巢功能，这些研究为我们在生育力保存方面带来了一些新的启发。专家风采方丛主任医师中山大学附属第六医院专家风采方丛主任医师中山大学附属第六医院博士，主任医师，博士生导师，中山大学附属第六医院生殖中心主任。现任广东省健康管理学会生育力保护委员会主任委员，中华医学会生殖医学分会实验学组委员，广东省生殖医学分会实验学组副组长，《生殖医学杂志》和《中华生殖与避孕杂志》编委，国家自然科学基金评议专家。先后于中山大学附属第一医院、第六医院任核心骨干，长期担任培养室负责人，对于不孕症治疗具有丰富的临床经验和实验室操作技术经验，在国内首先开展了染色体易位患者的胚胎植入前遗传学诊断研究，并于国内首次报道成功妊娠。主要研究方向包括胚胎植入前遗传学诊断、卵母细胞体外成熟、人类卵母细胞冷冻、卵巢冷冻等，获得多项科研基金资助，作为项目负责人主持4项国家自然科学基金资助项目和多项广东省自然科学基金资助项目，承担“十四五国家重点研发计划项目”子课题组长，在国内外杂志发表相关学术论文50余篇。