FIGO观点——为绝经女性提供咨询：如何理解MHT的获益与风险

摘要及背景绝经的开始意味着月经周期的结束。因个体差异，绝经后可表现出多种因性激素剥夺而损害健康的后果，如果过早绝经，其症状则更为严重。个体因素的差异会影响绝经症状的轻重，如既往病史、社会经济地位、种族和目前的健康状况（尤其是肥胖），从而产生不同的经历与体验，对于部分女性来说，与她人相比，绝经可能带来更沉重的感受。某些绝经相关症状提示未来有健康风险，如严重的潮热、睡眠障碍和抑郁。血管舒缩症状（VMS）是最具有破坏性感受的症状，近75%的绝经女性都可体验得到，平均持续7.4年，即使在年长的女性中也表现突出，65~69岁、70~74岁、75~79岁分别有39%、31%、24%的女性仍有潮热的主诉。VMS（特别是夜间症状）还可并发或合并睡眠障碍、疲劳、抑郁、记忆力减退和专注力下降，这都会增加心血管病和抑郁症的发生，增加认知失常的可能，重度的潮热还会增加骨质疏松和骨折的风险。 “脑雾”是近年用来形容女性在向绝经过渡时，常出现记忆下降、专注力降低和学习困难诸如此类问题的新词，使围绝经期女性十分困扰。从长期看来，绝经后女性记忆加工和语言处理能力的变化幅度并不大，但可出现显著下降，下降最明显的阶段是围绝经期。人工绝经（主要是45岁前手术）较自然绝经更能引发严重的认知功能异常，并增加重症痴呆的发病风险。情绪障碍、抑郁和焦虑在围绝经期可能复发或加重，对于脆弱且敏感的女性尤其如此，偏头痛的发作频率也可能增多。咨询是围绝经期及绝经后医疗保健的基础。咨询包括评估患者的症状、需求、愿望和风险概况，以确定绝经激素治疗（MHT）在个体基础上的收益和风险，并促进健康的生活方式。通过提高对绝经综合征的认知，并能确保提供相应的医疗保健方法（特别是MHT），从事医疗保健的工作人员可以，也一定会促进中年女性的健康，保护她们的生命安全。本次制定的FIGO意见书重点是MHT在健康领域、靶器官及全身系统表现出来的获益与风险，也有系统及经阴局部使用MHT的方案，为绝经期咨询提供了临床应用的适用情形，还能使全球各地的同仁深入了解FIGO在围绝经期及绝经后健康管理方面的主要思路。要点总结三项基本原则 1.后生育期健康是健康领域的头等大事。绝经来到之时，处于这一时期的女性们仍是家庭和社会中的主要角色，发挥着重要作用，因此，一定要为她们提供MHT获益及风险咨询，同时进行生活方式教育。 2.MHT的剂型使用和持续时长应量身定制，才能确保收益始终胜过风险，主要依据是个人史、绝经年龄、身体特征及目前健康状态。 3.女性在绝经后应定期复评健康状况，若持续使用MHT，更要如此。十四条核心咨询要点 1.长寿 1.1 MHT减轻了绝经导致的各类症状，女性从中获益，可显著延长寿命。 1.2 就延长寿命而言，罹患POI的女性在50岁前启动MHT将获得极显著收益。说明：雌-孕激素治疗降低了全因死亡率，可使自然绝经和POI的女性更长寿。 2.血管舒缩症状（VMS）若无禁忌证，使用MHT可减轻绝经相关的血管舒缩症状。说明：（1）禁忌证是指乳腺癌病史、重度活动性肝病、冠心病史、中风、已患静脉血栓。（此禁忌证不影响经阴局部使用雌激素治疗）（2）MHT可有效缓解VMS，即使低剂量使用也有效。（3）雌-孕激素制剂（EPT）和巴多昔芬/结合激素（BZA/CEE）合剂治疗VMS最有效。（4）替勃龙是治疗潮热的备选药品。（5）无论使用哪种药物，都应遵循最低有效剂量和定量监测的原则，直到VMS得到控制。 3.睡眠伴睡眠障碍的女性使用MHT可在减轻绝经相关症状的同时，也明显改善睡眠。说明：（1）改善睡眠质量是EPT的益处之一，主要是通过改善VMS而实现的，但睡眠潜伏期和睡眠效率的改善可能是例外，因EPT对主观睡眠的积极作用仅通过改善VMS和抑郁症状是不能完全解释清楚的，而可能与EPT降低了下丘脑-腺垂体-肾上腺的敏感性和反应性相关。（2）单纯使用黄体酮也有利于睡眠。（3）BZA/CEE合剂适用于绝经后伴中重度VMS的睡眠障碍。 4.认知与情绪 4.1 人工绝经的女性使用MHT可降低认知障碍的终身风险，年青的患者更受益。 4.2 在临近绝经（最后1次月经，FMP）时启动MHT可减轻绝经相关症状，也将显著降低认知功能恶化的风险。说明：（1）75岁及以上的女性，若既往长期使用MHT，尤其是在FMP（最后1次月经）后5年内启用，无论使用的是单纯雌激素还是雌-孕激素治疗，可有良好的认知状态。（2）窗口期这一概念的提出旨在说明：MHT在围绝经期启用可改善认知功能，而在距FMP后过久才启用则对认知功能有害而无利。（3）MHT可防止认知障碍，尤其是对于人工绝经的女性，MHT效果更突出，而年轻的人工绝经患者更能受益。（4）较早启用MHT似乎对情绪改善更有效，MHT与抗抑郁药治疗抑郁症似乎都有良好的累积作用。（5）携带APOE4的女性有较高的阿尔茨海默病发病风险，早期MHT可能是一项有效的针对性疗法，可降低其发病风险。（6）MHT与阿尔茨海默病、认知障碍等研究仍需要进一步挖掘，因现有资料有矛盾之处。近年，芬兰/丹麦发布的基于国家登记的病例对照研究，已指出MHT与阿尔茨海默病和（或）迟发性痴呆具有相关性，但研究中存在某些重要偏倚。首先，都不是随机对照研究。其次，纳入研究的女性因VMS使用MHT，她们常伴有睡眠障碍和情绪失常，而这一类型的女性固有地更易发生认知功能异常。丹麦的研究人群中也包含众多具有痴呆发病倾向的女性，因在研究期间，MHT是为了预防认知功能恶化而使用的。最后，丹麦的研究报道了痴呆风险在性激素干预期间升高，但其用药时长尚不足1年，提示有混淆因素存在（如酒精摄入、吸烟、社会孤立），这些因素削弱了直接因果关系的假设。 5.性行为 5.1 就性功能恢复而言，替勃龙是MHT中最有效的方法。 5.2 在绝经早期使用经皮雌激素治疗可整体改善女性性功能，而口服结合雌激素（CEE）治疗则效果不明显。 5.3 出现性唤起降低的女性，MHT不能改善其性功能，可以短期试用经皮睾酮。说明：（1）替勃龙可通过改善性唤起、性兴趣及性满意度而恢复性功能。（2）经皮睾酮可用于改善性欲减退的女性的性功能恢复，但要切记剂量适当，应确保睾酮达到并维持在绝经前的生理水平之内，亦应知晓，经皮睾酮应用2年以上的安全数据尚未可之。（3）经皮睾酮使用6个月后，若无效果应及时中止使用。（4）早绝经及较早人工绝经是睾酮治疗的适用对象。（5）若性欲降低与低水平的DHEA相关，可使用DHEA口服补益剂。（6）普拉睾酮（经阴使用的DHEA）对于外阴阴道萎缩和中重度性交困难有全面改善的作用。 6.骨密度-骨骼 MHT在改善绝经相关症状的同时，也可显著降低骨质异常相关性骨折的风险，停用MHT后，这一保护效应仍能够较好地持续。说明：EPT可显著降低髋部、椎体和所有类型骨折的风险，骨密度（BMD）也相应增加，低剂量的替勃龙（1.25mg/d）也能增加骨密度并降低骨折风险。 7.心血管系统 7.1 如果MHT在FMP后10年内启动，不但可改善绝经相关症状，也能显著降低心血管疾病发生风险。 7.2 经皮雌激素和微粉化黄体酮、地屈孕酮是MHT的首选，基线评估有血栓风险时，尤其适用。说明：（1）MHT的效果与启动时的年龄及距离FMP的时长有相关性。（2）FMP是指最后1次月经。在60岁之内和（或）更早，或至多在FMP后10年，这一时间段内启动MHT的女性发生心血管疾病和非致死性心肌梗死的死亡风险较低，即使停用MHT，这一保护效应仍将持续数年。（3）FMP后第1个十年，是“机会窗”，在此期间，雌激素有益于心血管健康，因其具有抗动脉粥样硬化和血管扩张的作用。FMP后的第2个十年，MHT仍有中性作用，女性仍可受益于其保护效应，而不必担忧心血管不良事件。自FMP后20年及以上，MHT不应在此时启用，因其可显著增加心血管阻塞的风险，随碰上年龄增加，血管疾病的发生亦增加。（4）终生累积的雌激素暴露可降低缺血性和出血性中风的发病风险。（5）经皮雌激素和口服雌二醇可降低中风风险。（6）口服中、高剂量的结合雌激素可增加缺血性中风的风险，启动时间有重要作用，距离FMP越久，风险越高。（7）经皮雌激素不增加VTE风险，但口服雌二醇可增加，口服结合雌激素更甚。（8）孕激素类型是决定血栓风险发生的另一关键因素。微粉化黄体酮和地屈孕酮不增加血栓风险，而非孕烷类，如醋酸诺美孕酮、普美孕酮、炔诺酮和甲羟孕酮都会增加血栓风险。替勃龙不增加VTE风险，但可增加60~85岁女性中风的可能。替勃龙不适合年长的，或有中风高危因素的女性使用，如高血压、吸烟、糖尿病和（或）房颤。 8.内分泌系统 8.1 糖尿病前期或已患糖尿病的女性使用雌激素或雌-孕激素治疗可减轻绝经相关症状，也可显著改善代谢失常。 8.2 糖尿病前期或已患糖尿病的女性不应使用替勃龙。说明：雌激素和EPT改善绝经女性的胰岛素抵抗状态，阻止糖尿病进展。BZA/CEE对血糖代谢有中性作用。替勃龙会降低胰岛素敏感性，故糖尿病前期或已患糖尿病的女性不能使用。 9.乳腺 9.1 早发性卵巢功能不全的女性使用MHT时不增加50岁前发生青年乳腺癌的风险。 9.2 单纯雌二醇治疗可减轻绝经相关症状，且不增加乳腺癌风险。 9.3 有子宫的女性应使用天然孕酮或地屈孕酮保护子宫内膜，也可避免增加乳腺癌发病风险。 9.4 替勃龙应短期应用（＜5年），以避免增加乳腺癌发病风险。说明：（1）单纯结合雌激素（CEE）治疗与较低的乳腺癌发病率和死亡相关；单纯雌二醇（estradiol）治疗与乳腺癌无相关性。（2）EPT与乳腺癌发生的有一个影响变量，即孕激素类型，醋酸甲羟孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮均增加乳腺癌发病风险，而地屈孕酮，尤其是黄体酮，不增加乳腺癌发病风险，因此可作为保护子宫内膜的首选。（3）使用结合雌激素（0.625mg）+甲羟孕酮（2.5mg）治疗时，乳腺癌的发生风险增加与其使用时长有关。干预时间越长，乳腺癌发病的相对风险越高，但在干预早期（＜2.7年）使用，乳腺癌发生风险是降低的。然而，在芬兰的研究人群中，不但单纯雌二醇治疗，而且雌-孕激素方案（43%炔诺酮30%甲羟孕酮）都使乳腺癌的发生率下降，在50~59岁和60~69岁两个年龄组中尤其如此。（4）手术导致早发性卵巢功能不全的患者在50岁前无论使用单纯雌激素或EPT都与青年乳腺癌（young-onset breast cance）风险增加无关。（5）替勃龙仅在短期使用（＜5年）时对乳腺癌发病风险作用为中性，之后则能增加其风险。但在韩国人群的研究中，无论长期还是短期使用，替勃龙都表现出了降低乳腺癌风险的作用。（6）虽然证据尚缺乏，但研究发现BZA/CE有利于乳腺安全，不增加乳腺密度，在使用5~7年时对乳腺癌发病风险的作用是中性的。 10.子宫 10.1 有子宫的女性使用连续联合雌-孕激素治疗可减轻绝经相关症状，也可显著降低内膜癌发病风险。 10.2 基线评估时因个体因素导致内膜癌风险增加的女性不应使用替勃龙。说明：连续联合EPT可降低内膜癌发生风险，对于肥胖女性尤其如此。替勃龙可增加内膜癌风险，多为1型内膜癌，特别是长期应用（10年以上）。 11.卵巢 11.1 应告知具有卵巢癌发病风险的女性无论使用单纯雌激素和雌-孕激素治疗，亦或替勃龙，都会增加上皮性卵巢癌的发生。 11.2 有子宫内膜异位症病史的女性可使用雌-孕联合或替勃龙。说明：（1）单纯雌激素和EPT都可增加浆液性和子宫内膜样卵巢癌发生风险，替勃龙可增加所有类别上皮性卵巢癌的发生，以浆液性上皮癌为多，特别是长期应用（10年以上）。（2）应告知有子宫内膜异位症病史的女性，使用MHT后有可能导致旧病复发。这类患者，即使是切除了子宫，也应考虑使用连续联合MHT或替勃龙，而不要使用没有孕激素拮抗的单纯雌激素治疗，并且，新近的研究提示既往罹患或新发子宫内膜异位症的女性，在使用单纯雌激素治疗后，发生上皮性卵巢癌的风险增加，而EPT和替勃龙的作用则是中性的。 12.消化道系统 MHT在减轻绝经相关症状的同时，也可显著降低结直肠癌的发病风险。说明：单纯雌激素、EPT和替勃龙均可降低结直肠癌的发病风险。 13.外阴、阴道及尿道 13.1 经阴局部使用雌激素是治疗外阴阴道萎缩相关症状的一线疗法。 13.2 使用脱氢表雄酮（经阴DHEA）可减轻外阴阴道萎缩、阴道干涩和（或）性唤起障碍。 13.3 系统MHT可减轻绝经相关症状，也可显著改善外阴阴道萎缩。 13.4 口服奥培米芬是治疗外阴阴道萎缩有效的非雌激素系统疗法。 13.5 出现排尿困难、尿频、尿频/尿急和复发性下尿路感染的女性应给予经阴道局部雌激素治疗。说明：（1）单纯雌激素、EPT和替勃龙均可改善外阴阴道萎缩引发的不适症状。（2）MHT可改善泌尿道症状，但其作用因用药类型的不同而有所差异。系统性MHT可导致尿失禁，或加重现存的泌尿道症状，而经阴道局部使用雌激素可改善排尿困难、尿频、急迫性和压力性尿失禁、反复尿路感染。因此，应当告知已患盆腔脏器脱垂的女性，若使用系统性EPT可能会加重病情。（3）口服奥培米芬是一种可有效地治疗外阴阴道萎缩系统性非雌激素疗法，且已有良好的心血管安全评估证据。 14.生活方式 14.1 健康饮食和体育锻炼对于控制心血管疾病和癌病发病风险是至关重要的。控制饮酒量，符合公共卫生推荐饮用量，避免吸烟，也是降低以上风险的关键要素。 14.2 休闲活动可降低抑郁、痴呆的发病风险，也能降低其它原因导致的死亡风险。说明：（1）MHT应量身定制，但也不要忘记调整健康的生活方式，后者是一级预防的重要措施。（2）推荐每周进行150~300分钟中等强度或75~150分钟高等强度的体育锻炼，可降低所有成人的心血管疾病和癌症的发病率及死亡率。（3）避免久坐，每隔20分钟站立或行走5分钟，也可有效降低心血管疾病发生风险。（4）高强度锻炼可增加腰椎骨密度。（5）多组分运动项目用于绝经后和老年妇女的临床证据尽管仍存在争议，但将高强度负荷阻抗训练和高冲击有氧运动两相结合可能是增强肌肉和骨量的最佳策略。（6）健康饮食（如地中海膳食模式）和体育锻炼对中老年女性防治心血管病及癌症风险都是至关重要的。限制饮酒（符合公共卫生推荐量）并避免吸烟同样也很关键。（7）进行休闲活动，如参观艺术展览、阅读、听音乐、唱歌和绘画，可降低抑郁、痴呆和任何原因导致的死亡风险，是一种帮助中老年女性促进健康和体验幸福的方法。 MHT的两类方案及定期监测 1.MHT方案 MHT方案中提到的系统和局部主要是指雌激素的使用途径，系统性包括口服和经皮，药物进入体循环，与之相配的孕激素可口服、经阴或子宫内使用；局部是指经阴道使用，经阴局部雌激素是治疗外阴阴道萎缩症状的一线方法，如阴道干燥、性交困难、瘙痒和（或）灼热感，对改善排尿困难、尿频/尿急和复发性下尿路感染也有效，治疗以上问题，经阴局部使用雌激素比系统性应用更有效，有良好的安全性，也可单独使用，无需内膜保护。 2.定期监测与复评（1）务必要定期复评绝经女性的健康情况。当相关症状达到了最佳控制标准，也应每年检查，特别是启用MHT之后。（2）应常规监测体重及血压。（3）绝经女性应定期使用乳腺X线筛查乳腺癌，检查不受性激素治疗影响。（4）使用MHT期间，超声可检查内膜情况，在有非预期出血时务必给予检查，如果内膜厚度超过4mm可推荐宫腔镜下内膜活检；如果反复出血，无论超声测量的内膜厚度如何，均应进行内膜活检。（5）无症状绝经女性的内膜厚度病理数据尚不明晰，指示内膜活检的理想界值也未能研究确切，因此，内膜癌的高危因素是这类患者进一步检查的重要考量。绝经女性只有在保持健康的状态，无禁忌证出现的前提下，方能继续使用MHT，确保收益应多于风险。