大咖访谈 | 胡琳莉教授&王树玉教授解读及点评新一代人源rFSH-δ及可预测获卵新方案

新一代人源重组促卵泡激素δ（rFSH-δ）是辅助生殖领域的一项重要创新，不仅具有特殊药理特性，而且能够带来优化的临床结局。这些优势都可能在未来的临床应用中带来更多选择。本期栏目我们有幸邀请到了郑州大学第一附属医院的胡琳莉教授及首都医科大学附属北京妇产医院王树玉教授，并就新一代rFSH-δ与其他rFSH产品相比有何不同、临床数据中体现出了哪些优势以及其在今后的临床应用中有何助益等话题进行了深入交流和探讨。通过胡教授的专业讲解及王教授的专家点评，相信我们将更好地理解rFSH-δ的特点和优势性及其在辅助生殖领域的应用。 1、何为新一代rFSH-δ？与其他rFSH产品相比有哪些不同？在I期临床试验中头对头地进行比较发现，rFSH-δ无论是静脉还是皮下给药，它的PK和PD数据、譬如曲线下面积、消除率都有显著的不同（rFSH-δ的清除率为0.31 L/h，而rFSH-α的清除率为0.44 L/h）。这一差异表明rFSH-δ在体内的保留时间更长，使得在相同剂量下能更有效地提高雌二醇和抑制素B的水平，从而更有效地促进卵泡的发育。产生这种差异可能是由于rFSH-δ与其他rFSH合成蛋白的细胞系不同，以往rFSH是由中国仓鼠细胞系合成，而rFSH-δ是来源于人源细胞系（人胚胎视网膜细胞系PER.C6），人源细胞系里面所含的酶类跟天然人体内的种类更接近，因此人源细胞系来源的重组蛋白的活性更接近人体内源性的FSH。目前人类体内的唾液酸仅以Neu5Ac的形式存在，而非人源细胞系来源的产物还存在唾液酸Neu5Gc，这可能导致免疫系统将非人源性来源的某些物质成份识别为外来物质，从而加速体内清除。因此从这个角度说明人源细胞系来源的rFSH-δ可能在体内维持更长的半衰期，其生物利用度也可能较高。综上所述，rFSH-δ在糖基化结构上更接近人类天然FSH，药物特性上展现了特性，能够为患者提供更多的治疗选择。 2.新一代人源rFSH-δ的临床数据中体现出具体优势有哪些？由于药效动力学（PD）研究显示，给予同等IU给药剂量时，与其他CHO来源的rFSH相比，人源rFSH-δ效力更高，半衰期更长、表观清除率更低，rFSH-δ募集到的卵泡数更多。所以rFSH-δ可能临床作用效力更高，为了便于大家更快熟悉它的特性，在药物开发期间就相应开发了一个剂量算法，为临床使用提供了提高获卵预测性的剂量建议。这个剂量算法是根据患者的体重和AMH值，结合rFSH-δ的PK和PD特点，使用这个算法能够提高首个周期治疗促排就达到目标获卵范围（8-14个）。尤其是对卵巢低储备及卵巢高储备的人群，rFSH-δ结合剂量算法的使用可以增加达到目标获卵数的概率。让更多患者在治疗中安全获得理想获卵数，能进一步提高促排卵治疗的有效性。新一代rFSH-δ的临床数据非常丰富，在全球多个国家和人群的III期临床RCT和真实世界研究中验证了疗效与安全性。如在由北医三院牵头的泛亚洲III期临床GRAPE研究(N=1,009)中，rFSH-δ结合剂量算法展现出了积极成果：虽然主要研究目标持续妊娠率无显著差异，但是患者活产率显著提高(rFSH-δ组活产率为31.3%，显著高于对照组活产率24.7%, P=0.023)，同时早发型卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生率显著降低（rFSH-δ组为5%，显著低于对照组9.6%，P=0.004）。这表明rFSH-δ的使用更安全有效。除了治疗效果以外，此项临床研究中发现研究组中所需的rFSH-δ剂量显著低于对照组（rFSH-δ组为77.5+24.4μg，显著低于对照组109.9±32.9μg，P＜0.001），也就是说，新一代人源rFSH-δ能够以更低的剂量，达到有效性和安全性临床获益。 3.您认为新一代人源rFSH-δ与其他rFSH产品相比，在今后的临床应用中会带来哪些助益？基于刚刚我们的讨论，新一代人源rFSH-δ，不仅具有特殊药理特性，而且能够带来优化的临床结局。这些优势都可能在未来的临床应用中带来更多选择。首先，rFSH-δ在提高治疗IVF/ICSI首个周期的治疗成功率方面具有一定的优势，因为首个周期治疗的患者，医生往往对患者进行评估后进行经验性给药，但是每个药物的特性并不完全相同，在后期治疗过程中再调整用药。而rFSH-δ结合剂量算法是针对rFSH-δ的药物特性临床开发的可预测获卵给药算法，在泛亚洲临床试验中，使用rFSH-δ结合剂量算法，发现在不同人群中，不同年龄组、不同种族，不同卵巢反应性人群，rFSH-δ都展现出稳定的临床治疗效果，使得更多比例人群都可以得到目标获卵，为临床医生在进行个体化时提供了有效的一种选择。其次， rFSH-δ在高反应患者的安全性管理方面的优越性也不容忽视。通过比较准确的起始剂量建议，rFSH-δ使用不仅使8-14个目标获卵数的比例增加，且有效减少了极端卵巢反应的发生风险。这一点在大规模多中心临床试验中得到了充分验证，显示出其在达到有效性的同时，还兼顾了安全性。并且，rFSH-δ特殊的药理特性(半衰期长、清除率低），使得患者在治疗过程中可以使用更低的剂量即可达到理想的促排卵效果。综上所述，我相信新一代人源rFSH-δ和结合剂量算法，在未来的临床应用中，不仅能成为IVF/ICSI促排卵治疗的一个重要工具，还能在提高促排及妊娠结局、减少OHSS、提升患者体验等方面，带来更多的综合获益，也为临床医生提供更多的工具选择，推动辅助生殖技术进一步探索与实践。专家点评重组人促卵泡激素δ是首个人细胞系来源的重组人促卵泡激素。首先，有别于其它的重组人促卵泡激素，rFSH-δ具备α2,3和α2,6唾液酸修饰，更接近人体天然FSH的糖基化修饰，更符合人内源性FSH特性，更具备药代动力学优势，可以避免过快在体内清除。rFSH-δ的生物活性特点，使其在人体内具有更高效价，应用同样剂量IU给药， rFSH-δ组的FSH浓度和E2浓度更高，更有利于卵泡发育。同时，rFSH-δ使用个体化剂量公式（AMH和体重参数）及精准调控，制定目标获卵数为8-14个，减少过高或过低的极端卵巢反应的患者比例，实现有效性和安全性的平衡。重组人促卵泡激素δ问世以来，在全球70余国家和地区的多种族多人群范围中，开展I-IV期研究，充分证实其有效性和安全性。中国人群进行了I期和III期研究，最瞩目的中国人群为主体的泛亚洲III期GRAPE研究，与对照组相比，主要研究终点的持续妊娠率非劣效，次要研究终点活产率升高，总Gn用量降低，OHSS发生风险显著降低。进一步证实其安全、有效。人类辅助生殖技术始终将安全性放在首位，而人源rFSH-δ比较中国仓鼠细胞系合成rFSH，无疑为母婴提供更可靠的安全保障。预见未来，将会有更多基于人源细胞系的药物研究并入市，这将对辅助生殖技术的发展起到良好的推动作用。专家简介胡琳莉教授郑州大学第一附属医院主任医师、教授、医学博士，博士生导师郑州大学第一附属医院生殖与遗传专科医院副院长中华医学会生殖医学分会秘书中华医学会生殖医学分会青年委员会副主任委员中国妇幼保健协会辅助生殖技术检测与评估专业委员会常委中国优生科学协会生殖医学与生殖伦理学分会青委会副主委中国妇幼健康研究会生殖内分泌专业委员会委员河南省医学会生殖医学分会副主任委员河南省教育厅学术技术带头人、河南省卫生健康中青年学科带头人斯坦福大学访问学者，主持国家自然科学基金2项、河南省科技厅项目2项，参与重大专项1项；获得河南省科技进步二等奖1项；发表SCI及核心国家级论文50余篇。《中华生殖与避孕》、《生殖医学杂志》等编委。点评专家王树玉教授首都医科大学附属北京妇产医院主任医师，教授，博士生导师首都医科大学附属北京妇产医院生殖医学科创始人及首席专家北京市重点扶持学科带头人，享受国务院政府特殊津贴中国医师协会生殖专业委员会副主任委员中国医疗保健国际交流促进会生殖专业委员会副主任委员中国优生科学协会常委及出生缺陷专业委员会副主任委员中国遗传学会理事北京生殖学会副主任委员中华生殖与避孕编委等学术任职