大咖访谈 | 曹义娟教授：当不孕症遇到子宫内膜异常增生

子宫内膜异常增生对女性生育力影响深远。子宫内膜的异常增生，不仅导致女性月经不调、不孕，还可能在特定条件下演化为子宫内膜癌。针对有生育需求的患者，药物治疗后应积极助孕，尤其是采用辅助生殖技术，如IVF，以提高妊娠率。本期大咖访谈栏目，我们有幸邀请到了徐州市中心医院的曹义娟教授，曹教授分享了多种提升子宫内膜厚度和容受性的治疗方法，并详细探讨了子宫内膜增生症的药物治疗对IVF助孕患者的影响，以及针对有生育要求的患者的综合治疗和管理策略，为临床实践提供了宝贵指导。 1.请简单介绍子宫内膜异常增生对女性生育力的影响。子宫内膜是覆盖于宫腔表面的一层上皮组织，正常情况下随着卵巢规律性排卵的激素变化而发生周期性的增殖、分泌和脱落，最终形成月经周期。当子宫内膜长期受雌激素刺激、缺少孕激素拮抗，子宫内膜细胞持续增殖，最终发生子宫内膜过度增生，导致女性月经不调、不孕。当多囊卵巢综合征、肥胖、糖尿病等高危因素持续存在，有生育要求的患者等待自然妊娠时，增生可能再次复发，延长患者不孕症时间。2014年WHO按病理分类，将子宫内膜增生分为：子宫内膜增生不伴不典型增生（EH）和子宫内膜不典型增生（AH）。EH会显著降低患者的生育力，建议逆转内膜后积极备孕；AH存在异型性细胞，是发展为子宫内膜癌的高危风险，对没有生育要求的患者，指南建议首选全子宫切除；而有生育要求的AH及早期子宫内膜癌患者即使经药物治疗达到完全缓解，治疗过程中反复宫腔探查，易伴发子宫内膜炎、盆腔结缔组织炎、宫腔粘连、薄型子宫内膜、宫颈管粘连等并发症，影响受精、胚胎着床，引起流产、异位妊娠等妊娠不良结局。 2.目前关于子宫内膜增生症药物治疗对IVF助孕患者妊娠结局的影响如何？近年来，越来越多的国内外专家意识到对非手术切除的子宫内膜增生患者进行长期、综合、个体化的管理对于预防疾病复发、避免恶性进展、保护生育力、改善患者生活质量具有重要意义。2017年《中国子宫内膜增生诊疗共识》建议对有生育要求的子宫内膜增生异常患者经孕激素治疗逆转内膜后应积极助孕。由于子宫内膜增生异常患者常合并排卵障碍、肥胖等内分泌异常因素，患者在内膜逆转等待自然妊娠时，内膜病变易复发。研究发现，子宫内膜不典型增生患者在ART助孕后临床妊娠率、活产率均高于自然妊娠。因此，2022年8月《中国内膜增生管理指南》提出，有生育要求的AH患者在内膜逆转后推荐选择辅助生殖技术助孕治疗。子宫内膜增生药物治疗后患者妊娠结局的影响因素包括：妊娠年龄、内膜病变是否复发、排卵期子宫内膜厚度。由于子宫内膜增生症的患者多采用口服醋酸甲羟孕酮（MPA）治疗，该药可引起子宫内膜的组织学变化，包括腺体与基质的比率降低、腺体细胞数量减少、基质蜕膜化和有丝分裂减少，可能导致子宫内膜萎缩和变薄。在药物治疗结束后，子宫内膜组织功能恢复可能需要相当长的时间。研究发现，子宫内膜增生内膜逆转后进行IVF或ICSI助孕患者的子宫内膜较管性因素对照组薄，并且AH患者较EH患者的子宫内膜更薄。另外，不同病理类型的子宫内膜增生对IVF/ICSI助孕妊娠结局，包括临床妊娠率、生化流产率、早期流产率、晚期流产率、每周期活产率及新生儿出生体质量均无影响。 3.针对有生育要求的子宫内膜增生患者如何治疗和管理？首先，针对有生育计划的EH患者，建议首选LNG-IUS治疗，期间至少每6个月进行一次内膜活检；为缩短内膜转化治疗时间，可转入生殖科每3个月一次子宫内膜组织学评估或超声检查。若内膜转化成功，可采用复方短效口服避孕药调整月经周期3-6个月之后，开始自然妊娠或促排卵助孕。与自然受孕的妇女相比，辅助生育的活产率较高，可以防止复发。因此，对于有生育要求的子宫内膜增生症患者，在药物治疗前应尽量明确不孕病因，提前制定助孕方案，以便在治疗结束后立即开始助孕。备孕期间，每3月一次TVS监测内膜，至少每6月一次宫腔镜检查+内膜活检。若持续治疗12个月以上仍未转化者，应重新全面评估，谨慎选择是否继续保守性治疗。待患者完成生育后仍需要进行内膜活检或超声检查。内膜评估无异常者，推荐放置LNG-IUS长期随访观察；备孕期间或者产后发现病情复发甚至进展者，均须谨慎评估保守治疗的可行性和风险性，对不适宜或患者不愿意继续保守性治疗的应及时手术。由于非典型子宫内膜增生的癌变率较高，需要根据患者的年龄、是否有生育要求及疗效等因素决定手术或者药物治疗。针对有生育要求的患者，应该在充分告知风险的前提下，尝试药物治疗，可以选择口服孕激素或者放置LNG-IUS；孕激素可选择甲羟孕酮、甲地孕酮。通常6个月即可看到治疗反应，12个月左右处于平台期。同时，可以采用二甲双胍来减轻体重、改善内分泌紊乱，增加治疗效果。治疗期间患者每3个月进行一次子宫内膜病理学评估，推荐采用宫腔镜+子宫内膜活检，连续2次内膜活检均阴性的患者被视为完全缓解或治愈，之后应尽快怀孕，必要时进行ART助孕。目前认为保留生育能力的子宫内膜增生症及早期内膜癌的患者治疗后进行IVF治疗不会增加复发的风险。患者完全缓解后进行IVF助孕的卵巢刺激方案包括：常规的短方案、拮抗剂方案、微刺激方案和高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案等，具体还需要根据患者的年龄、卵巢反应性等因素选择。同时，促排卵治疗期间也可以联合使用芳香化酶抑制剂，以降低促排卵期间血清的雌激素水平。目前尚无对于不同促排卵方案的有效性及复发风险的报道。胚胎移植的策略可借鉴子宫内膜癌治疗后胚胎移植的经验，在控制性促排卵周期争取进行新鲜胚胎移植，以争取尽早妊娠。对需要行冷冻胚胎移植的患者最好采用自然周期进行内膜准备。合并子宫内膜异位症、子宫腺肌症患者推荐使用GnRH-a后小剂量雌激素人工周期方案。当连续2次内膜活检提示病情稳定或部分缓解者，视为孕激素治疗不敏感，可维持原方案或加用促性腺激素释放激素激动剂GnRH-a，继续治疗3-6月；如连续治疗超过12月未达完全缓解或治疗期间出现病情进展，视为治疗无效，不再继续保守治疗，建议转到妇科手术治疗。 4.请谈一谈，对薄型子宫内膜不孕女性移植前都有哪些治疗? 除胚胎质量外，子宫内膜厚度也是在胚胎植入过程中关键的一个环节。目前对薄型子宫内膜的诊断标准尚未统一，普遍观点认为排卵日或给予黄体支持当天患者的子宫内膜厚度＜７mm。当子宫内膜基底层受损严重时，子宫内膜细胞增殖能力下降，导致内膜过薄，同时伴随血流阻力升高，血管生成相关因子减少以及血管发育不良，最终薄型子宫内膜的容受性降低，影响妊娠率及活产率。因此，如何改善并提高子宫内膜厚度一直都是生殖医学领域的热点难点问题。常用于治疗薄型子宫内膜的方法：低剂量雌激素补充、抑制血小板聚集药物（阿司匹林）或血管扩张药物（西地那非）等。另外，临床上还使用粒细胞集落刺激因子、富血小板血浆、电刺激及针灸疗法、中医药以及干细胞移植等方法，均可以取得一定疗效，但目前尚无标准性治疗措施。近年来，生长激素（GH）逐渐被应用于治疗薄型子宫内膜。GH作为人体参与细胞生长代谢的重要激素，对生殖系统功能维持有重要作用。GH不仅可以改善卵巢反应性、提高卵子质量和胚胎质量，而且有利于增加薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度和体积，并改善内膜血流灌注。研究发现，生长激素无论宫腔灌注还是皮下注射均有利于提高子宫内膜容受性，最终提高胚胎着床率和临床妊娠率。专家简介曹义娟教授徐州市中心医院医学博士主任医师硕士研究生导师徐州市中心医院生殖医学中心主任中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会委员、江苏省医学会生殖医学分会委员、江苏省医师协会生殖医学专业委员会副主任委员、徐州市医师协会生殖医学专委会主任委员等多个学会任职主要从事妇产科生殖内分泌，辅助生殖技术及妇科内窥镜手术等工作。主持及参与多项省级及市级科研课题，获科学技术奖及新技术引进奖，在核心期刊发表论文30余篇，SCI多篇。