妊娠期感染解脲支原体，哪种抗生素更安全？指南分析揭晓

摘要背景：解脲支原体（Mycoplasma genitalium）是一种新兴的病原体，与宫颈炎、尿道炎及盆腔炎（pelvic inflammatory disease，PID）密切相关。随着多重聚合酶链式反应（PCR）技术在性传播疾病检测中的广泛应用，越来越多的孕妇被诊断出感染该病原体。目的：本研究旨在回顾国际指南中关于妊娠期和哺乳期解脲支原体感染治疗的相关建议。检索策略：通过检索PubMed、EMBASE和Cochrane数据库，未对年龄、物种、语言或日期进行限制。选择标准：纳入明确针对妊娠期解脲支原体感染治疗的研究，排除未给出妊娠期治疗建议、仅引用其他国际指南或为历史版本的指南。数据收集与分析：手动筛选相关文献，共筛选出50篇文章进行综述分析，最终仅纳入来自欧洲、英国、澳大利亚和新西兰的四个指南进行深度分析。主要结果：所有指南均推荐阿奇霉素作为一线治疗药物，并建议避免使用莫西沙星。不同指南对于阿奇霉素的剂量方案存在差异。关于大环内酯类药物耐药感染中普那霉素的使用及安全性，各指南的建议也不完全一致。总体而言，阿奇霉素的安全性数据令人放心，但对普那霉素的安全性意见则存在分歧。结论：对于大环内酯类药物敏感或耐药性未知的解脲支原体感染，阿奇霉素仍是首选治疗药物。然而，在阿奇霉素的具体剂量及普那霉素用于耐药性感染的安全性和使用规范上，指南间尚缺乏一致意见。 01 介绍 1.1 背景解脲支原体（Mycoplasma genitalium）是一种新兴的病原体，可导致宫颈炎和尿道炎，并与盆腔炎症性疾病相关[1-5]。孕妇感染可能会增加早产的风险，但目前的研究尚未完全明确其风险在不同人群中的表现[6-8]。虽然目前并不建议对孕妇进行解脲支原体筛查，但当有症状的女性接受多重聚合酶链式反应（PCR）检测时，常常能检测出解脲支原体、衣原体、淋病和滴虫等病原体[8-12]。因此，解脲支原体在孕妇中的检出率有所增加，制定有效的治疗指南显得尤为重要。在非妊娠期和非哺乳期情况下，通常建议在使用其他抗生素之前先进行多西环素预处理，以提高治愈率。常见的治疗方案是在多西环素预处理后，若病原体对大环内酯类药物敏感，则使用阿奇霉素；如果对大环内酯类药物耐药或无法进行耐药性检测，则使用莫西沙星[13-16]。然而，在妊娠期和哺乳期治疗解脲支原体感染时面临诸多挑战，因为多西环素和莫西沙星在妊娠期是禁用的。多西环素通常用于在治疗前减少细菌负荷，推测如果孕妇未能接受这种先多西环素后阿奇霉素的两步治疗方案，治疗失败的风险可能会增加。此外，由于莫西沙星在妊娠期不推荐使用，针对大环内酯类药物耐药的二线治疗选择非常有限，因此一些医疗中心建议使用普那霉素作为替代治疗方案[14,17-19]。但普那霉素的安全性数据仍需进一步验证，以确保孕妇能够在解脲支原体感染对早产及妊娠并发症的潜在影响不确定的情况下，做出知情决策。 1.2 目标本系统综述旨在和汇总现有的解脲支原体感染管理指南，特别关注妊娠期和哺乳期治疗选择。无症状携带者的管理不在本综述的范围内。综述的主要目标是明确各指南中推荐的治疗方案、剂量建议及抗生素安全性声明。次要目标是通过分析综述结果，识别妊娠期和哺乳期解脲支原体治疗方面亟需进一步研究的领域。 02 方法 2.1 入选标准本系统综述依据《系统综述与荟萃分析的首选报告项目声明》（PRISMA）及其清单进行[20]。如果文献为国际指南，且针对妊娠期解脲支原体感染的治疗提供具体建议，即可纳入分析。 2.2 信息来源检索了PubMed、EMBASE和Cochrane综述数据库，检索日期为2023年5月24日。尽管本研究的主要目标是识别发布于互联网的国际指南，为了确保不遗漏任何相关文献，仍对在线数据库进行了全面检索。 2.3 检索策略检索词包括“Mycoplasma genitalium AND guidelines”、“Mycoplasma genitalium AND treatment”以及“Mycoplasma genitalium AND pregnancy”。检索时未设置日期、年龄、物种或语言的限制。同日，使用Mozilla Firefox浏览器进行了互联网搜索，并应用相同的检索词。一位作者（RD）对检索结果进行了审查，并将潜在的国际指南纳入本系统综述。本次检索未涵盖灰色文献，且未使用自动化工具辅助筛选参考文献。 2.4 研究选择根据PRISMA流程图，审查了50份完整文献或网站，最终纳入4篇文献进行分析。需要指出的是，CDC指南未被纳入，因为其妊娠期部分未提供明确的治疗建议，而是建议临床医生参考“性传播疾病临床咨询网络”（STD Clinical Consultation Network）。此外，爱尔兰的解脲支原体指南也被排除，因为其妊娠期部分基于英国性健康与艾滋病协会（BASHH）的指南。 2.5 数据提取数据提取由一位作者（RD）完成，另一位作者（ME）对提取的数据进行了核查。对于存在差异的数据，两位作者进行了讨论并达成一致。纳入的区域或国际指南必须提供针对妊娠期解脲支原体感染的具体治疗建议。文献的推荐意见需为独立建议，若仅引用其他文件，则不予纳入。单中心机构的指南或未包含妊娠期期治疗建议的指南也被排除在外。如果有更近期的版本，历史版本指南将被排除。在印刷版和在线版指南同时存在的情况下，优先使用在线版以确保信息更新。每份文献或网络指南均被仔细审查，并提取了相关数据（包括出版信息、治疗选择和安全性信息）。出版信息中记录了资助的协会或组织及出版年份。临床部分数据提取包括筛查建议、剂量方案、一线治疗、二线/大环内酯耐药治疗选择以及哺乳期治疗指导。此外，还提取了治愈检测的必要性、测试时间（若有建议）及伴侣筛查的相关信息。安全性部分提取了妊娠期和哺乳期的风险数据。 2.6 偏倚风险评估偏倚风险评估虽然具有一定主观性，但由两位作者（ME和RD）共同完成，评估结果展示在表1中。 2.7 数据综合数据综合时所使用的标题包括指南类型（在线/印刷）、出版年份、指南推荐的地区及是否列出利益冲突声明。由于最终分析中仅纳入了四份指南，结果以表2（治疗建议和剂量）和表3（妊娠期及哺乳期安全性信息）呈现，未进行额外的数据综合分析。数据提取完成后，未发现数据缺失情况。 03 结果 3.1 研究选择最初识别出2508条记录，经过筛选和纳入的流程，在去除重复项后，手动筛选了1457条记录，其中50条被选用于进一步评估，最终纳入了4篇文献进行分析。 3.2 研究特征纳入的指南分别来自英国、澳大利亚、新西兰和欧洲。英国指南由英国性健康与艾滋病协会（BASHH）首次发布于2018年，并在2023年5月发布了在线临时更新版。欧洲指南《解脲支原体感染管理》由Jensen等人于2022年发表在《欧洲皮肤病与性病学会杂志》上。澳大利亚的性传播感染管理指南由澳大利亚艾滋病、病毒性肝炎与性健康医学学会（ASHM）制定，并由澳大利亚卫生部资助。新西兰的性传播感染管理指南由ASHM与新西兰性健康协会联合制定。尽管ASHM参与了澳大利亚和新西兰两份指南的制定，但由于在治愈检测和普那霉素的使用建议上存在差异，因此数据分别呈现。 3.3 纳入研究的偏倚风险偏倚风险见表1，主要问题与指南适用地区、出版年份及是否列出利益冲突相关。偏倚的主要关注点在于，这些指南在孕妇治疗方面大多基于有限的随机对照试验证据和专家意见。虽然阿奇霉素和莫西沙星的安全性数据较为充分，但普那霉素的安全性数据较为有限或缺失。 3.4 个别研究的偏倚风险由于本研究的对象为国际指南而非个别试验或研究，因此不适用个别研究的偏倚风险评估。 3.5 结果综合有关筛查、治疗和剂量的数据见表2，所有指南均未建议对无症状的孕妇进行常规产前筛查。四份指南均推荐阿奇霉素作为一线治疗药物，但剂量方案有所不同： ❖BASHH指南：口服1g，单次剂量，然后每日500mg，持续2天，总剂量2g。 ❖澳大利亚和新西兰指南：立即口服1g，然后每日500mg，持续3天，总剂量2.5g。 ❖欧洲指南：第一天口服500mg，随后每日250mg，持续第2至第5天，总剂量1.5g。对于大环内酯类药物耐药的感染株或二线治疗选择，只有澳大利亚和欧洲指南明确推荐使用普那霉素（每天4次，每次1g）。所有指南都建议进行大环内酯类药物耐药性测试，但未明确指出最佳的突变靶点或检测方法。欧洲指南还指出，可以在分娩后再开始治疗，但其他指南未提及这一点。BASHH和新西兰指南将阿奇霉素列为哺乳期女性的治疗选项。所有指南均建议进行治愈检测，但测试的时间范围从治疗开始后的14-21天（澳大利亚）到治疗结束后的至少4周（新西兰）。所有当前和近期的性伴侣均建议进行接触追踪和检测。所有指南均认为妊娠期使用阿奇霉素是安全的，BASHH指南还提到阿奇霉素在母乳中的浓度较低。三份指南明确指出莫西沙星在妊娠期禁用，欧洲指南则未特别提及莫西沙星。关于普那霉素的安全性，各指南的报告差异较大，可能是由于相关研究较为有限。 04 结论 4.1 与现有文献的比较本系统综述评估了来自英国、欧洲、澳大利亚和新西兰的四份国际指南，针对妊娠期解脲支原体感染的治疗。所有指南一致认为阿奇霉素是一线治疗药物，并认可其在妊娠期的安全性，然而莫西沙星和多西环素在妊娠期禁用。阿奇霉素的剂量方案和治疗持续时间存在显著差异，四份指南中提出了三种不同的治疗方案。仅有两份指南推荐使用普那霉素作为二线治疗选项，并且关于普那霉素的妊娠期和哺乳期安全性数据存在不一致。此外，只有两份指南提供了针对哺乳期的治疗建议。所有指南均不推荐对无症状孕妇进行常规产前筛查，但均建议在所有病例中进行治愈检测，并对当前或近期性伴侣进行筛查和治疗（若结果为阳性）。治愈检测的时间间隔存在不同建议，最短时间为治疗完成后14天，最长为4周。此外，指南缺乏资源有限环境下的标准化方案，这种环境下可能需要对有症状患者进行更为综合的治疗，并且无法使用分子技术检测大环内酯耐药突变。 4.2 优势与局限性优势：本系统综述的优势在于汇总了针对解脲支原体感染的国际指南，特别是明确了阿奇霉素作为一线治疗药物的共识，并且所有指南对其在妊娠期和哺乳期的安全性给予了积极评价。这为临床医生提供了治疗信心，尤其是当指南提供了有关治疗方案的新更新时，如BASHH指南提出的3天阿奇霉素方案。局限性：本综述的局限性在于许多治疗建议，特别是大环内酯耐药感染的治疗，主要基于专家意见，缺乏针对目标人群的随机对照试验数据。此外，不同国家对抗微生物药物的监管差异，导致普那霉素推荐和安全性报告的差异性。尤其在妊娠期和哺乳期患者中的研究数据不足，造成指南间的治疗建议差异。 4.3 意义本系统综述确定了国际社会需要重点关注的关键研究领域。首先，需要对为期3天的阿奇霉素治疗方案的安全性进行审查和澄清（第1天1g，第2、3天每天500mg）。这一问题不仅涉及解脲支原体感染的治疗，也关系到衣原体感染和下呼吸道感染的治疗[21]。目前，在妊娠期，我们的机构采用的是较低剂量的5天治疗方案（第1天500mg，第2至第5天每天250mg）。然而，考虑到广泛适应的需要，可能更适合采用较高剂量的3天方案来治疗所有适应证（即衣原体、解脲支原体感染及下呼吸道感染）。随着全球解脲支原体对大环内酯类药物耐药性的增加，提供明确的妊娠期感染治疗建议显得尤为重要。医生必须知道在妊娠期，多西环素和莫西沙星是禁用的，这在现有的指南中已有明确规定。然而，普那霉素的使用建议尚不统一，需要进一步研究。普那霉素在欧洲广泛用于骨关节感染，但在爱尔兰和英国尚未获批使用[22]。现有的治疗方案建议妊娠期单药治疗使用普那霉素的剂量为每日四次，每次1g，但关于其安全性的数据差异较大。需要进一步研究，以确保普那霉素的安全性数据表述一致，从而帮助孕妇及其医疗团队在治疗风险与药物对胎儿潜在风险之间做出平衡决策。相比于美国食品药品管理局的分类系统，转向更具叙述性的评估可能为孕妇及其医生提供更全面的证据基础，而不是简单地一刀切地停止治疗[23-25]。特别强调的是，国际指南必须针对任何感染为特定群体（包括孕妇和哺乳期妇女）提供治疗信息。尽管目前这些群体的证据基础可能不如非孕成人群体强大（因许多临床试验将孕妇和哺乳期妇女排除在外），指南制定者仍有责任为妊娠期和哺乳期提供治疗选择。这些建议应综合考虑治疗效果、不治疗对母体的风险，以及药物暴露对胎儿的潜在风险。建议应采用叙述性形式，以全面呈现风险与益处。综上所述，本系统综述表明，在妊娠期治疗解脲支原体感染时，如果药物敏感性未知或对大环内酯类药物敏感，阿奇霉素应作为首选治疗方案，并建议进行治愈测试及伴侣筛查。然而，阿奇霉素的剂量方案以及普那霉素是否可以作为二线治疗或用于大环内酯耐药感染的安全性仍存在不一致。未来的研究应聚焦于这些领域以获得明确答案。国际指南小组还应确保在推荐感染治疗方案时，普遍包括针对妊娠期和哺乳期的治疗建议，以及相关的安全性数据说明，以便妇女能够做出明智的决策。