多项研究证明：PARP抑制剂+TKI不是耐药卵巢癌“最优解”

卵巢癌经历多次化疗后，对传统化疗药物耐药是制约疗效的关键因素。也因为历经多线化疗，副反应也同步增加。因此对于耐药卵巢癌后线治疗“去化疗”是显而易见的治疗思路，如果能避开传统化疗药物而降低耐药，同时降低治疗副反应，是铂耐药卵巢癌的治疗方向。 PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，从而杀伤肿瘤细胞，目前在卵巢癌治疗中广泛应用。小分子酪氨酸激酶抑制剂类药物（tyrosine kinase inhibitors,TKI），比如国内阿帕替尼，安罗替尼等，靶点多，抑制多个血管相关生成因子受体（VEGFR、PDGFR、EGFR等），从而抑制肿瘤血管生成，发挥抗癌效应。PARP抑制剂+TKI似乎是最有潜力的“去化疗”方案。 ANNIE研究为铂耐药复发卵巢癌治疗带来新曙光中山大学肿瘤防治中心刘继红教授开展ANNIE研究，该研究入组40例患者，截至2022年7月7日，中位随访时间为19个月，1例患者仍在接受治疗。27例患者因疾病进展停止治疗，5例因AEs停止治疗，6例因患者要求停止治疗，1例因违背方案（接受化疗）停止治疗。18例患者死亡。中位OS为18.2个月（95%CI：12.1~NE）。客观缓解率为50%（95% CI 33.8%~ 66.2%）。单从有效率来看，ORR能达到50%，还是很高效的，毕竟对于铂耐药卵巢癌而言，传统化疗药物的有效率不超过30%。但这个研究最多只能说让我们看到希望，因为该研究，单臂无对照组，样本量低，仅仅40例患者，循证医学证据级别不高。 NRG-GY005研究让“PARP抑制剂+TKI”模式“曙光褪去” GY005研究是III期RCT研究，循证医学证据最高。国外安罗替尼，阿帕替尼未上市，TKI药物选择的是西地尼布，这个是阿斯利康产的，针对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR的TKI药物。该试验分4组，奥拉+西地尼布；奥拉单药；西地尼布单药；以及铂耐药卵巢癌标准的非铂单药（紫杉醇，脂质体阿霉素，拓扑替康）。 2024年SGO会议公布了GY005的结果。从ORR上看，PARP抑制剂+TKI模式确实最高，低于国内ANNIE研究，为31.4%，西地尼布单药组也能达到22%，传统的非铂治疗单药只有13.4%。最终的生存分析结果显示：相对于传统的非铂单药化疗，PFS以及OS方面，奥拉帕利联合西地尼布并未达到统计学意义的获益。思考 ORR获益不等于PFS获益不等于OS获益癌症治疗中，缓解率的升高（ORR）并不一定与生存获益直接相关或者密切相关。ORR高表示缩瘤效应好，但是需要带来长生存才是金标准。就像有些人跑得快，不一定能跑的时间长，我们希望既跑得快，还要跑得时间长。还有患者所有对药物反应很好，但是可能无法耐受药物不良反应可能导致患者过早停止治疗，此时即使该药物的客观缓解率较高，患者也可能由于过早停药而导致肿瘤复发、进展，因此不能达到延长生存的目的。之所以OS是评估疗效的金标准，因为OS既是有效性指标，也是反映药物安全性的指标，是有效性与安全性叠加的结果。 ORR获益的意义很多癌症患者的后线治疗，无手术机会，历经多次化疗，也是由于这部分患者，大部分传统药物已经耐药，效果差，治疗需求极为急迫，如果不考虑长生存获益，有药物能实现高效缩瘤，也能改善生活质量，有现实的临床意义。比如复发的淋巴结肿大压迫到神经、肌肉、静脉，引起疼痛，回流障碍，淋巴结缩小之后患者疼痛症状明显缓解，肿胀好转。 GY005的生存曲线从GY005研究的PFS以及OS的生存曲线上看，PFS曲线在两年前，OS在1年前，三条曲线基本上能分开，表明不同的试验组有生存差异，也表面这段时间ORR的提高发挥了作用，但随着随访时间延长，三条曲线重合，失去生存差异，提示ORR的提高并不是持续性的，未转化生存获益。来源：38度医责编：YuTing