2024-11-27
来源：今日围产
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产后出血（postpartum hemorrhage，PPH）是严重分娩期并发症，目前仍是我国孕产妇死亡的首要原因。近年来，通过提升各级助产机构对PPH的预防、预警、识别和规范诊疗，尽管PPH的总体发病率呈上升趋势，但其所致的产妇死亡率已显著下降，其中止血理论和技术的进步发挥了重要作用。本文从药物治疗、物理治疗、介入治疗及手术治疗四大方面对PPH止血理论和方法的现状进行论述。
01 药物治疗
1.1 缩宫素和卡贝缩宫素
缩宫素是预防和治疗PPH的一线首选药物，给予过量缩宫素可能导致缩宫素受体脱敏。缩宫素是子宫肌层细胞膜上缩宫素跨膜受体（OTR）的激动剂。OTR属于G蛋白偶联受体（GPCRs）家族，参与多种不同的生理信号通路。缩宫素受体由于受到同源刺激而发生快速分子脱敏。这一过程包括受体的磷酸化、解耦、隔离和内化，最终导致溶酶体降解和受体回收进细胞膜，被称为“脱敏现象”，其中许多途径还有待阐明。OTR脱敏现象具有很高的临床相关性，在缩宫素引产失败、缩宫素加强宫缩后产程仍未进展以及分娩后子宫对缩宫素反应不良者中尤为明显。这一现象的起源可能是一种进化的结果，通过损害信号转导延长受体激活，以防止内源性的OTR过度刺激。体外研究的结果反映了临床中的这种情况。OTR脱敏现象可能会增加剖宫产和PPH发生率。目前尚不清楚，与低剂量方案相比，大剂量缩宫素方案、长时间使用缩宫素引产或加强宫缩是否与宫缩乏力相关的PPH发生率更高有关。最近的一项体外研究观察了OTR恢复敏感所需的时间，在脱敏后休息30、60或90min后，缩宫素诱导的子宫肌收缩力没有改善。子宫肌收缩性恢复失败的原因尚不清楚，可能的解释是，在脱敏过程中，OTR发生了结构和功能的变化，从而阻止了它们的恢复，而在体外模型中可能无法模拟OTR在分子水平上的敏感恢复。在临床上有OTR恢复敏感的证据：分娩停止前缩宫素停止时间较长与剖宫产时的失血减少有关。这提示我们，决定剖宫产后应尽快停用缩宫素以促进产后缩宫素使用效果。
间歇性的缩宫素作用可能是降低OTR脱敏的因素。在围产期，缩宫素由垂体后叶脉冲分泌。随着产程进展，脉冲频率从分娩前每25min/次增加到第二和第三产程每2.2min/次。脉冲分泌后，血浆的峰值通常在（2.7～6.9）×10-11mol/L。与持续暴露缩宫素相比，人类子宫肌层在间歇性暴露后对随后的缩宫素仍有更大的反应，探索间歇使用而不是连续缩宫素给药可能需要在临床环境中进一步研究。
来自2023年梅奥诊所的Davis等报道了3637例患者接受2种缩宫素给药方案的临床结果，前组予缩宫素持续输注（20U缩宫素溶于1L乳酸林格溶液中），输注完成后再以15U/h的速度给药，持续2h；后组予缩宫素改良“三法则方案（rule of threes algorithm）”，即1～3次3～10U缩宫素推注，每次间隔3min，达到足够宫缩强度后以6U/h的速度给药，持续5h。两组估计失血量和输血结局相似，但可能通过减少缩宫素相关不良反应（如术中低血压）的发生率而带来益处，而不需要较大的总剂量。Papadopoulou等探究了缩宫素不同给药途径对PPH防治效果，发现静脉推注缩宫素比肌肉注射更能降低PPH≥500mL的风险；缩宫素静脉推注后再持续输注更有效；与肌肉注射缩宫素相比，静脉给予缩宫素以及麦角新碱联合肌肉注射缩宫素可能有较多的副反应。虽然缩宫素推注更有效，但过量使用缩宫素或过快的输注速率会增加血流动力学和心脏不良反应的发生，尤其是对低血容量或心脏疾病的患者。因此，缩宫素用量要“精准”，以防过度使用。
卡贝缩宫素是一种合成的长效、热稳定的缩宫素类似物，弥补了缩宫素因半衰期短而频繁给药的不足。2018年加拿大妇产科医师学会（SOGC）指南推荐单次静脉推注100mg卡贝缩宫素用于预防择期剖宫产术中的PPH，以替代传统的缩宫素方案。有研究显示，静脉推注卡贝缩宫素是预防PPH≥500mL的最佳宫缩剂。而缩宫素受体脱敏对卡贝缩宫素也有影响，与缩宫素相比，缩宫素暴露后卡贝缩宫素诱导的收缩能力下降更大。因此，不建议在缩宫素受体脱敏后使用卡贝缩宫素。Bahr等的一项随机、双盲、对照试验显示，与缩宫素相比，卡贝缩宫素对行剖宫产术的子痫前期患者具有较高的治疗潜力和最小的血流动力学影响，并指出在预防子痫前期、高血压或心脏疾病患者PPH时，卡贝缩宫素可能成为一种比缩宫素更有效的治疗选择。但在药物警戒报告中，卡贝缩宫素在不良高血压、低血压和心动过速方面的报告较缩宫素有所增加，未来需要深入研究卡贝缩宫素对血流动力学方面的影响。
1.2 麦角生物碱类
麦角生物碱是全子宫收缩剂，诱导子宫收缩作用强而持久，并且有血管收缩作用，主要有麦角新碱和甲基麦角新碱2种。在分娩时间长、缩宫素无法获得或大剂量缩宫素暴露可能存在脱敏现象时，需要使用麦角新碱或甲基麦角新碱0.2mg肌肉注射。自2016年起，麦角生物碱重新应用于临床，因纯度提高，过敏、恶心、头晕、血压升高等不良反应明显减少。一项大型荟萃分析表明，单独使用麦角新碱的PPH预防效果优于安慰剂或不处理组，与单独使用缩宫素相比，麦角新碱联合缩宫素方案可显著降低PPH≥500mL发生风险（中等质量证据）。
1.3 前列腺素类药物
卡前列素氨丁三醇是前列腺素F2α受体（FP受体）激动剂，促进子宫收缩能力是PGF2α的20～100倍。最近，Lv等采用原子级别分辨率的冷冻电镜技术探究发现，FP受体和EP3受体的6.42位氨基酸是色氨酸，而其他EP家族是丝氨酸，并证实该位置的氨基酸使卡前列素在激活FP受体引起强烈子宫收缩的同时，也会激活前列腺素受体家族中EP3受体，导致血压升高和发热等副反应的发生。
米索前列醇是PGE1的衍生物，其长效缩宫作用可与缩宫素的快速作用互补。人子宫肌层组织对米索前列醇存在“双相反应”，在较低浓度时收缩反应较大，而较高浓度会抑制收缩。有研究通过使用体内宫内压监测发现，舌下给药和阴道给药效果优于口服给药。
02 物理治疗
2.1 子宫按摩法
子宫按摩法是一种通过经腹或经腹和阴道联合有节奏、有规律地按摩或挤压促进子宫收缩的干预措施，并配合使用宫缩剂。既往认为，经阴道分娩者可通过子宫按摩法预防PPH，但Saccone等荟萃分析指出，子宫按摩法预防PPH的有效性缺乏有力证据。随着预防性宫缩剂的常规使用，2022年FIGO不建议接受过预防性缩宫素治疗的产妇通过持续子宫按摩法来预防PPH。但在产后应常规触摸宫底以了解宫缩情况，一旦发生PPH，持续子宫按摩法可作为暂时性的紧急治疗措施，为其他止血方法争取时间。
2.2 宫腔填纱法
宫腔填纱法是治疗PPH的经典方法，通过刺激宫缩和压迫的方式暂时性止血或减少出血。美国妇产科医师协会（ACOG）在PPH管理方案中推荐使用浸有凝血酶的纱布进行宫腔填塞。Biele等认为，宫腔填塞壳聚糖纱布降低了子宫切除率，可能由于壳聚糖的抗菌作用。
2.3 球囊压迫法
Suarez等研究表明，球囊压迫控制出血总成功率高达85.9%，可有效减少常规治疗无效的重度PPH患者出血量，并显著降低子宫压迫缝合术、子宫切除术和动脉栓塞术等侵入性操作发生率。一线止血治疗方法仍无法有效控制出血时，应尽快进行球囊压迫止血，放置前应排除妊娠物残留和子宫破裂，球囊压迫时应注意子宫颈情况，避免球囊滑脱。
2.4 真空诱导的子宫压塞器
真空诱导的子宫压塞器是治疗PPH的一项创新技术。2016年首次提出了真空诱导压塞的概念。2021年，Haslinger等采用改良的Bakri球囊系统建立真空诱导压塞，该装置通过负压使子宫缩小（收缩）、出血腔塌陷、子宫螺旋动脉卷曲，有效闭合出血血管，以达到控制PPH的目的。该方法比传统球囊压迫更符合生理性。他们对66例原发性PPH产妇行真空诱导压塞治疗，在宫缩乏力和胎盘原因引起PPH的治疗成功率分别为86%和73%，随着研究不断进行，成功率也不断提高，甚至在该团队后2年研究中宫缩乏力性PPH的治疗成功率达到100%。目前关于真空诱导的子宫压塞器相关报道较少，未来需要更多的研究证实其在PPH治疗中的作用。
2.5 PPH Butterfly （PPHB）——子宫压迫新装置
PPHB是一种简单的阴道内装置，将器械折叠并纵向滑入阴道，随后将其展开并固定，以代替拳头，同时用另一只手通过腹壁挤压子宫，达到压迫止血的效果。该装置在胎儿娩出后1h内或手动剥离胎盘后15min内使用。如果通过压迫后出血仍未停止，则移除装置并检查是否有生殖道撕裂伤；如果出血停止，则继续加压5min；如果释放压力后出血再次出现，则重新开始加压5min；这一过程最多循环5个周期，且在此过程中继续使用宫缩剂及氨甲环酸等药物。Weeks等对该装置进行了前瞻性队列研究，对57例经阴道分娩并接受额外宫缩剂治疗后仍发生PPH的患者使用PPHB，止血效果较好，仅有1例患者额外失血超过1000mL，未发现与装置相关的严重不良事件，但个别患者出现阴道擦伤、会阴切开术后创口破裂和感染，阴道松弛也可能会影响器械使用。在未来，PPHB可能成为一种快速、可接受和有效的治疗方法。
03 介入治疗
2017年ACOG指南建议，对于血流动力学稳定、持续性缓慢出血、且保守治疗无效者应及时行子宫动脉栓塞治疗。子宫动脉栓塞多用明胶海绵经股动脉栓塞，近来也有术者使用远离盆腔、置管方便、压迫效果好的桡动脉路径。
04 手术治疗
4.1 子宫压迫缝合法
自1997年由B-Lynch等首次提出以来，出现了一系列子宫压迫缝合术，包括改良B-Lynch缝合术、Cho缝合术、Hayman缝合术、Pereira缝合术、子宫下段横形环状压迫缝合术、Zheng缝合术等，这些术式在PPH中均达到一定的止血效果。当使用宫缩剂及手法按摩无效时，针对出血原因，迅速采取有效的压迫缝合止血方法，可以避免子宫切除。最近，Han等提出了背包式阶梯缝合术，这种技术将垂直缝合和环形缝合结扎技术巧妙结合，在垂直缝合时尽快压缩子宫体积，环形缝合的数量和位置随出血速度和肌层收缩情况而变化。他们采用这种新缝合技术对34例因严重宫缩乏力及胎盘因素发生PPH的患者进行了止血，成功率为97.06%，并且发现该缝合方法没有显著改变患者月经和生育结局。
4.2 盆腔血管结扎术
盆腔血管结扎术包括子宫动脉结扎和髂内动脉结扎。子宫动脉结扎是子宫切除术前限制失血的第一步，即使结扎后PPH仍无法控制，也不会延误子宫切除时机。髂内动脉结扎时需要对骨盆血管解剖有充分的了解和充分的暴露，切勿损伤髂内静脉，关于髂内动脉结扎在产后出血中的治疗效果很有争议，应谨慎使用。
4.3 子宫切除术及术后止血
子宫切除术是一种挽救生命的手术，用于治疗严重PPH。应在严重PPH难以控制且危及产妇生命发生前，果断而不盲目地实施子宫切除术。尽管子宫切除术被认为是难治性PPH的最后选择，但也应充分考虑凝血功能障碍的问题，如果发生凝血异常，会发生子宫切除创面严重渗血、止血困难。目前，常见的创面止血药物主要有纤维素类、淀粉等植物多糖、明胶/胶原蛋白、壳聚糖、纤维蛋白原类等。Huang等开发了一种表面粗糙的丝素蛋白/海藻酸钠止血微球，粗糙的表面可增强红细胞和血小板的黏附并阻止血细胞进入微球内部，同时微球具有很强的吸水能力，体内外凝血试验显示其能够通过增强凝血、减少出血量和时间来快速止血。近年来，PPH子宫切除率呈下降趋势，这归功于多学科标准化PPH治疗方案的实施、PPH早期干预和早期识别以及新辅助疗法的发展。
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责编：YuTing
