子宫内膜癌规范化诊疗，5大治疗策略一览

子宫内膜癌是第二常见的妇科恶性肿瘤，2021年全球新增病例417367例，新增死亡病例97370例。长期以来，在传统组织病理学指导下，早期子宫内膜癌多先行手术，术后根据高危因素选择辅助治疗；晚期子宫内膜癌多采用手术、放射、药物等综合治疗。2013年，基于癌症基因组图谱，临床提出子宫内膜癌分子分型后，基于分子表达差异的精准治疗吸引了大量学者研究和探讨。2020年以来，子宫内膜癌分子分型被写入多个权威指南，可用于指导治疗及评估预后风险。子宫内膜癌的免疫及靶向治疗也取得了新进展。本文将阐述目前子宫内膜癌的常规治疗及规范治疗方案，并介绍分子分型等子宫内膜癌治疗的进展。一、子宫内膜癌规范化治疗传统上，子宫内膜癌依据致病因素和组织学类型分为Ⅰ型和Ⅱ型，其中Ⅰ型子宫内膜癌为雌激素依赖型，包括G1/G2期子宫内膜样腺癌，Ⅱ型子宫内膜癌则包括G3期子宫内膜样腺癌及其他非子宫内膜样腺癌（浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤及未分化/去分化癌等）。目前各地指南仍以临床分期和病理类型作为指导治疗的首要因素。下面结合中国肿瘤整合诊治指南，美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）子宫肿瘤临床实践指南（2023年第1版），国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）子宫内膜癌指南（2021）及欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）子宫内膜癌临床实践指南（2022），介绍当前子宫内膜癌的规范化治疗。 1.1保留生育功能的治疗结合NCCN指南和国内专家共识，子宫内膜样癌患者保留生育功能的适应证为：①病理类型为子宫内膜样癌G1；②磁共振成像提示结合带完整，病灶局限于子宫内膜，无可疑的转移性病灶；③ER、PR均为阳性表达，无药物治疗禁忌证；④无其他妊娠禁忌或障碍；⑤患者充分知情同意且依从性好，有较好的随访条件。推荐的治疗方法为：①持续孕激素治疗：甲羟孕酮250～500mg/d口服或甲地孕酮160～320mg/d口服或宫内放置左炔诺孕酮宫内缓释系统（ING-IUS）。②控制体重，改善生活方式。行保留生育功能治疗的患者治疗期间需严密随访，每隔3～6个月进行分段诊刮或宫腔镜下内膜活检以评估内膜情况。若6个月后病变完全缓解，则积极试孕。未孕期间可维持孕激素治疗，仍需每6个月评估内膜。患者分娩后或内膜评估时发现疾病进展，则应行全子宫切除等手术。若药物治疗6～12个月后病变持续存在或进展，则应按照疾病分期进行手术，部分年轻患者可考虑保留卵巢。如患者保育意愿强烈，可考虑在一些特殊情况下拓宽保育治疗指征。如肌层浸润＜1/2的高分化子宫内膜样癌、病理类型为子宫内膜样癌G2的患者以及保育后复发的患者，可以尝试保育治疗。但目前尚缺乏高等级循证医学证据，需要充分知情及严密观察。结合子宫内膜癌分子分型特点可以提示更精准的保育治疗适应证。 1.2不保留生育功能的初始治疗 1.2.1临床Ⅰ期临床Ⅰ期患者病灶局限于子宫体，初次治疗应行全面手术分期，手术入路首选微创手术，基本术式为全子宫切除术+双侧附件切除术，禁止采用子宫粉碎术取出标本。术中应常规行腹水/腹腔冲洗液细胞学检查。病理类型为非子宫内膜样癌患者应进行大网膜活检。对于年龄＜45岁的G1/G2子宫内膜样癌、肌层浸润＜1/2、术前检查及术中评估无卵巢累及和子宫外转移证据的绝经前患者，且排除胚系乳腺癌易感基因（BRCA）突变、Lynch综合征及子宫内膜癌家族史后，可以保留卵巢。盆腔±腹主动脉旁淋巴结切除术是手术分期的重要内容。前哨淋巴结活检已经广泛应用于子宫内膜癌手术治疗，但是目前对于前哨淋巴结活检是否能完全取代系统性淋巴结清扫尚存争议。国内指南认为，前哨淋巴结切除更适合中低危患者。ESMO指南认为，若无肌层浸润可不行淋巴结评估，推荐低/中危子宫内膜样癌患者行前哨淋巴结切除术，中高危/高危Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜样癌患者可考虑行前哨淋巴结活检替代系统性淋巴结切除（3B类证据），非子宫内膜样癌患者应行系统性淋巴结切除术（4B类证据）。而NCCN指南认为，前哨淋巴结图谱也可用于高危病理类型（如浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等）。因此，淋巴结评估的选择需要结合术前及术中情况综合考虑。若患者因其他合并症无法手术或拒绝手术，首选近距离放疗，也可考虑内分泌治疗。 1.2.2临床Ⅱ期临床Ⅱ期患者肿瘤侵犯宫颈间质，但病变仅局限于子宫。应以切缘阴性为目标行全子宫切除/根治性子宫切除+双附件切除+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结切除术。病理类型为非子宫内膜样癌患者应清扫腹主动脉旁淋巴结至肾血管水平，并切除横结肠下大网膜。对于因合并症无法手术的患者，推荐首选全疗程放疗（包括盆腔外照射+阴道近距离放疗）±以铂类为基础的增敏化疗（2023版NCCN指南推荐）。之后再评估是否可进行手术治疗；也可先行化疗，再评估是否可进行手术治疗，仍不适合手术者应行全疗程放疗。 1.2.3临床Ⅲ/Ⅳ期临床Ⅲ/Ⅳ期子宫内膜癌患者，对于可接受手术的患者，应行最大限度减瘤术，应尽可能达到没有肉眼可测量病灶，也可行新辅助化疗缩瘤后再手术。如患者合并远处转移，可行系统治疗±盆腔外照射治疗±阴道近距离放疗，必要时增加姑息性全子宫+双侧输卵管卵巢切除术。对于不宜手术的患者，局部转移者可先行盆腔外照射治疗±阴道近距离放疗±系统治疗，随后再次评估手术可能。远处转移者，应先行系统治疗，再次评估后选择放疗±全子宫双附件切除。 1.3全面分期术后辅助治疗 1.3.1子宫内膜样癌全面分期术后辅助治疗子宫内膜样癌患者在全面手术-病理分期后，结合危险因素评估，可选择观察或接受不同的术后辅助治疗。危险因素主要包括深肌层浸润、低分化、淋巴脉管间隙浸润（lymphovascular invasion，LVSI）及年龄≥60岁等。需体外照射的患者，腹壁切口愈合后即可开始放疗，一般应在术后12周内完成。需补充腔内放疗的患者，应在手术6周，阴道残端愈合后开始放疗。对于不同手术-病理分期患者接受补充治疗的建议可参考NCCN指南（表1）。 1.3.2非子宫内膜样癌全面分期术后辅助治疗对于病灶局限于子宫内膜、术后无残留的ⅠA期浆液性癌或透明细胞癌患者，当腹腔冲洗液阴性时，经充分知情同意后可观察，或辅助行阴道近距离放疗；如腹腔冲洗液阳性，应补充系统治疗+阴道近距离放疗。对于浸润性ⅠA期、ⅠB期及Ⅱ期浆液性癌或透明细胞癌患者，术后应补充系统治疗±盆腔外照射放疗±阴道近距离放疗。有学者推荐分期较晚的患者可以应用“三明治”疗法，即术后进行2～3周期铂类+紫杉醇化疗后补充放疗，放疗结束后再行3个周期化疗。推荐首选化疗方案为紫杉醇+铂类。Ⅲ期或Ⅳ期减瘤术后患者，应行系统治疗±外照射治疗±阴道近距离放疗。对于IA期癌肉瘤患者，术后可接受系统治疗+阴道近距离照射±盆腔外照射。化疗应于术后3～6周开始进行，术后6周开始的阴道近距离放疗可与化疗交叉进行，如子宫肿瘤中＞50%为肉瘤成分，且上皮成分为高级别病变，可考虑盆腔外照射放疗。对于ⅠB、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期癌肉瘤患者，术后应接受系统治疗±盆腔外照射±阴道近距离放疗。推荐首选化疗方案为环磷酰胺+紫杉醇。去分化/未分化癌患者，术后应接受系统治疗±盆腔外照射治疗±阴道近距离照射。 1.4不完全分期术后辅助治疗子宫内膜样癌不全手术分期是指手术范围不足且可能存在高危因素，依据有无高危因素进行分层处理。对于ⅠA期+G1-G2+LVSI阴性+年龄＜60岁或ⅠA期+G3+LVSI阴性+年龄＜60岁+无肌层浸润者，术后可随诊观察。对于IA期G3/ⅠB期G1-G2+LVSI阴性+年龄≥60岁者，应补充阴道近距离照射。对于ⅠA期G1-3/IB期G1-2+LVSI阳性或IB期G3±LVSI阳性或Ⅱ期患者，可以行再分期手术，或现行影像学检查。如影像学评估未见异常，则按照全面分期术后处理，如影像学评估可疑阳性，则应行再分期手术或对转移灶进行病理诊断。对于至少ⅢA期及以上不全手术分期的患者，建议行系统治疗±盆腔外照射治疗±阴道近距离放疗。 1.5复发子宫内膜癌的治疗 NCCN指南推荐，对于局部复发患者，如果既往未接受放疗或仅接受阴道近距离放疗，可选择盆腔外照射±阴道近距离放疗或手术探查+病灶切除。选择手术的患者，如为阴道复发，术后应补充盆腔外照射治疗±阴道近距离放疗；如为盆腔淋巴结或腹主动脉旁或髂总淋巴结复发，术后应补充盆腔外照射±延伸野照射±系统治疗；若为上腹部或腹壁复发，应补充系统治疗±体外照射治疗。如患者既往接受过放疗，建议行手术探查+切除病灶±术中放疗，和/或系统治疗±姑息性放疗/阴道近距离放疗±系统治疗；若复发病灶同时累及阴道，可考虑增加阴道近距离放疗。播散性复发患者，无症状或雌激素受体（estrogen receptor，ER）/孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性者应行系统治疗，首选激素治疗。疾病进展时应行支持治疗。对于有症状或巨块病灶患者，应行以铂类为基础的化疗±姑息性外照射治疗，疾病进展则支持治疗。二、子宫内膜癌的研究进展 2.1子宫内膜癌分子分型的相关进展 2013年癌症基因组图谱基于高通量测序结果提出子宫内膜癌分子分型，并依据子宫内膜癌多组学特征和预后的关联性分为四个亚型：DNA聚合酶e（DNA polymerase epsilon，POLE）超突变型、微卫星不稳定高突变型（Microstellite instability-high，MSI-H）、低拷贝型（copy-number low，CNL）和高拷贝型（copy-number high，CNH）。后续研究将这一分型简化为ProMisE分型和Tans-PORTEC分型。2020年，子宫内膜癌分子分型被NCCN和WHO指南纳入。结合ESMO指南及国内外文献可知，POLE超突变型患者多为子宫内膜样癌，具有高级别、预后良好等特点；dMMR型患者常有临床分期晚、高级别、深肌层浸润、LVSI、合并Lynch综合征家族史等特点，部分患者孕激素反应率低；无特异性分子谱（no-speciﬁc molecular proﬁle，NSMP）患者常有临床分期早、低级别及ER/PR高表达等特点，对孕激素反应较好；p53abn型患者常有病理类型差、侵袭性强及复发风险高等特点，常合并孕激素抵抗，预后最差。目前国内子宫内膜癌分子分型检测及应用尚未广泛开展。据国内研究报道，中国人群中NSMP型明显高于其他3型，具有区别国外人群的特征，应进一步探索更适合国人的诊疗方案。推荐所有确诊为子宫内膜癌的患者在有条件的情况下行分子分型检测，dMMR患者应进行Lynch综合征相关胚系基因突变检测，并进行遗传风险评估。分子分型检测手段及方法详见国内外指南。2023年NCCN指南建议对子宫内膜癌患者至少行DNA错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白检测。子宫内膜癌分子分型的研究为保留生育功能治疗的指征提供新见解。结合各分子分型的组织学特点和药物反应性，POLE超突变型和NSMP型患者较适合保育治疗，但药物治疗方案有待完善。dMMR型和p53abn型患者不推荐保育治疗。 2022年，ESMO发布了《子宫内膜癌临床实践指南》。指南中结合分子分型对子宫内膜癌进行更精准的危险分组，并提供了相应治疗推荐，特别是术后辅助治疗方案的选择。 2.2子宫内膜癌免疫治疗的研究进展近年来，子宫内膜癌免疫治疗取得突破性进展。研究显示，子宫内膜癌POLE超突变型中程序性细胞死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）表达率为73%，其配体PD-L1表达率为100%，dMMR组织中PD-L1表达率为100%，提示其对免疫治疗可能具有高敏感性。帕博利珠单抗是一种PD-1抑制剂，已被大型临床试验证明对晚期子宫内膜癌具有较强抗肿瘤活性。肿瘤负荷突变状态（tumor mutation burden，TMB）是识别经治复发或转移晚期实体瘤患者对帕博利珠单抗治疗反应的有效预测生物标志物。2023年NCCN指南显示，对于经治复发子宫内膜癌患者，TMB-H型或MSI-H/dMMR型首选帕博利珠单抗单药治疗，非MSI-H/dMMR型首选仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗。NCCN指南也推荐将纳武单抗（Nivolumab）、多斯妥单抗（Dostarlimab-gxly）和阿维鲁单抗（Avelumab）用于dMMR/MSI-H型复发患者的二线系统治疗。伐鲁单抗（Durvalumab）和阿替利珠单抗（Atezolizumab）等免疫检查点抑制剂也在临床试验中表现出抗肿瘤活性，相关临床试验仍在进行。 2.3子宫内膜癌靶向治疗的研究进展 NCCN指南显示，对于Ⅲ/Ⅳ期或复发性HER-2阳性子宫浆液性癌患者的系统治疗，卡铂+紫杉醇+曲妥珠单抗（靶向表皮生长因子受体HER2）是优先推荐方案。对于非MSI-H/dMMR型的经治后复发子宫内膜癌患者的系统治疗，仑伐替尼+帕博利珠单抗是优先推荐方案。考虑到与单独化疗相比，贝伐珠单抗（靶向VEGF）联合化疗可以提高晚期或复发性子宫内膜癌患者的总体生存率和无进展生存率，NCCN指南推荐将卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗作为复发子宫内膜癌患者治疗方案。NTRK基因相关信号通路改变，特别是NTRK基因融合，被认为是明确的致癌驱动原因。对于NTRK基因融合（+）的患者，NCCN指南推荐添加NTRK抑制剂拉罗替尼或恩曲替尼靶向治疗。总结与展望：目前子宫内膜癌的规范化治疗多以手术为主，术后依据危险因素辅助放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗及内分泌治疗。随着分子分型相关研究的不断进展更新，子宫内膜癌的治疗逐渐步入分子层面的精准治疗时代。免疫治疗和靶向治疗也在近几年取得多项进展，为复发或转移性子宫内膜癌患者带来希望。临床医生应在掌握子宫内膜癌规范化治疗的同时，推广分子分型和相关生物标志物检测，对患者进行更精准的疾病风险分层，从而探索更适合国人的精准诊疗方案。文献来源：中国临床医生杂志2023年第51卷第3期责编：YuTing