原发性阴道癌是在阴道中发现的癌症，不伴有宫颈或外阴等其他任何部位受累，不包括接受宫颈癌手术治疗的5年内阴道内出现的任何恶性病变。2021年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）对原发性阴道癌的诊断标准为： ①宫颈和外阴未见肿瘤； ②距宫颈原位癌手术治疗2年后，距浸润性宫颈癌手术治疗5年后，距宫颈癌接受放射治疗（放疗）10年后。 大多数的阴道癌（约80%～90%）为继发性，常来自于另一原发部位（如宫颈、子宫等）肿瘤的转移，而原发性阴道癌很少见，仅占所有女性生殖道恶性肿瘤的1%～2%左右，在所有阴道恶性肿瘤中也仅占10%。原发性阴道癌在老年和绝经后妇女中更常见，诊断时平均年龄约为67岁，而在年轻女性中发现的阴道恶性肿瘤通常与宫颈癌的病因有关，特别是与持续的高危型人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染有关。原发性阴道癌虽然罕见，但由于持续性高危型HPV感染的增加，年轻女性的发病率越来越高，尤其在人类免疫缺陷病毒高流行的地区。鉴于该病的罕见性且尚无随机对照试验、缺乏前瞻性数据指导治疗决策，目前原发性阴道癌的管理尚无标准化的方案，临床上通常采用手术、放疗和（或）化疗相结合的多模式治疗。本文综述原发性阴道癌的最新治疗进展及预后，以期为原发性阴道癌的临床处理提供有价值的参考。 01 原发性阴道癌治疗的概述 目前原发性阴道癌的治疗方案复杂，且强调个体化治疗。研究表明，原发性阴道癌与宫颈癌发病机制类似，存在持续性HPV感染（尤其是HPV 16亚型）及高级别鳞状上皮内病变（HSIL），而免疫抑制治疗、吸烟、宫颈放疗史、长期异常阴道分泌物刺激及子宫全切病史等与原发性阴道癌的发生发展密切相关，因此对于原发性阴道癌的治疗总体上可参照宫颈癌的治疗原则。如果技术上可行并且肿瘤的解剖位置和大小合适，手术切除通常是早期原发性阴道癌的首选治疗方法。相反，对于局部晚期或医学上无法手术的早期肿瘤，首选放疗作为器官保留的方法；近年基于外照射和近距离放射治疗（brachytherapy）及同时进行化疗的器官保存治疗策略展现出越来越明显的优势。与此同时，免疫疗法对于HPV相关癌症（如原发性阴道鳞癌）也提供了一定的疗效。由于原发性阴道癌的组织学亚型以鳞癌为主，其他类型（如腺癌、黑色素瘤和肉瘤等）极为罕见，因此针对原发性阴道癌的治疗，主要以HPV相关性阴道鳞癌为重点阐述，而其他非HPV感染相关性阴道癌（包括阴道腺癌、阴道黑色素瘤和阴道横纹肌肉瘤等）由于发病率极低，治疗方面的回顾性研究甚少，并无标准化的治疗方案。 总之，原发性阴道癌的治疗必须个体化，治疗方案的选择取决于患者年龄、疾病的程度、病灶部位、HPV相关性、组织学类型、各种治疗方案的可行性，以及治疗费用和治疗医生的技能。 02 HPV相关性原发性阴道癌的治疗 2.1手术治疗 在原发性阴道鳞癌的治疗中，由于其特殊的解剖部位，阴道靠近膀胱、尿道和直肠等重要器官，手术的作用相对有限。在以下特定情况下可考虑手术： ①FIGOⅠ期和Ⅱ期； ②发生直肠阴道瘘或膀胱阴道瘘的FIGOⅣ期； ③放疗后的中枢性复发。 此外，手术切除包括局部肿瘤切除、阴道切除术（部分、全部和根治性）及盆腔清除术；手术治疗的类型也根据原发性病变的发生部位和范围进行选择。一项基于美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果（The Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库的研究纳入1 332例原发性阴道癌患者，其中有533例FIGOⅠ期和Ⅱ期的患者接受了阴道切除术（243例）和局部肿瘤切除术（290例），其余799例接受了放疗，研究人员对其数据进行倾向评分匹配（propensity score matching，PSM）后的Log-rank检验，结果显示与放疗组相比，阴道切除术组（P＜0.001）和局部肿瘤切除术组（P=0.002）患者的生存期明显延长，因此，无论放疗状态如何，手术治疗均可作为FIGOⅠ期和Ⅱ期原发性阴道癌的首选治疗方法。2021年FIGO指南中建议，罹患原发性阴道鳞癌且子宫未切除的Ⅰ期患者，肿瘤位于阴道上段并局限于阴道黏膜时，应进行广泛子宫切除术和上阴道切除术（切缘距病灶1cm），同时行盆腔淋巴结清扫并评估疾病进展情况；如曾进行过子宫切除术，广泛阴道切除术和盆腔淋巴结切除术更合适。原发性阴道癌诊断时的临床分期是最重要的预后因素，与FIGOⅢ期和Ⅳ期患者相比，FIGOⅠ期和Ⅱ期患者的5年生存率明显较高，诊断时的分期被认为是预测复发的主要因素。美国梅奥诊所回顾性分析了1998—2018年该所癌症登记处确诊的124例分别罹患原发性阴道鳞癌（88例）、腺癌（32例）和腺鳞癌（4例）的患者，其中Ⅰ期39例、Ⅱ期44例、Ⅲ期20例、Ⅳ期21例，结果显示，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的5年无进展生存率分别为58.7%、59.4%、67.3%和31.8%（P=0.039），5年生存率分别为84.3%、73.7%、78.7%和26.5%（P＜0.001）。除临床分期外，对预后产生负面影响的其他因素包括肿瘤直径＞4cm、年龄较大以及阴道上1/3以外的肿瘤位置。与其他恶性肿瘤一样，年龄、生殖和性功能以及体能状态都会影响特定疗法的选择，并可能影响生存结局。 另有学者建议，对于那些没有远处转移性疾病证据的复发性原发性阴道鳞癌患者，应考虑采用机器人方法进行盆腔脏器切除术。对于一些年轻患者，原发性阴道癌的根治性手术通常涉及部分或完全切除阴道，在手术后会出现性功能障碍，针对这一问题Yao等在腹腔镜下开展了盆腔腹膜人工阴道成形术，此法与乙状结肠人工阴道成形术相比更简单可行，此种方式的优势在于手术时间更短、无肠道紊乱且可产生更稳定的阴道环境，术后性生活满意度与乙状结肠人工阴道成形术相当。总之，随着手术方式、方法的不断创新，腹腔镜技术及机器人操作技术的普及和提高，原发性阴道癌的手术治疗的选择将更多、更好。 2.2 放疗 虽然手术是早期原发性阴道鳞癌患者的一种选择，但外照射放疗（external beam radiation therapy，EBRT）和腔内放射治疗（intracavitary radiation therapy，ICRT）或近距离放射治疗的组合是局部晚期原发性阴道鳞癌患者根治性治疗的标准方法。放疗通常适用于手术未完全切除、手术切缘阳性、淋巴结病理性受累或有器官保留需求的患者。1995年韩国进行了一项原发性阴道癌初级放疗的回顾性研究，该研究纳入138例接受初级放疗但未曾接受手术治疗的患者，随访16年后发现，5年总生存率为68%。2015年Gadducci等总结现有文献数据发现，接受放疗的原发性阴道鳞癌患者5年总生存率为35%～78%，其晚期原发性阴道鳞癌并发症发生率为9.4%～23.1%。德国学者对53例原发性阴道癌患者进行了回顾性研究，这些患者2000—2021年在同一个中心接受了EBRT和近距离放射治疗，联合或不联合化疗，发现患者对大剂量放疗联合近距离放射治疗具有良好的耐受性，当2 Gy分次放射的等效剂量（equivalent dose in 2-Gy fractions，EQD2）（α/β=10）≥65Gy时，可产生有效的局部控制率，而使用高剂量率（high dose rate，HDR）近距离放射治疗只有中度的额外毒性反应，是一种可行且安全的策略。此外，加拿大癌症机构2002—2017年对67例接受3D图像引导组织间隙高剂量率近距离放射治疗（3D image-guided high dose rate interstitial brachytherapy，3D image-guided HDR-ISBT）的原发性阴道癌女性的回顾性研究表明，HDR-ISBT对这一人群是安全有效的，可改善患者的生存率（3年无进展生存率和总生存率分别为66.4%和81.5%），然而局部治疗失败仍会发生，进一步的工作旨在提高治疗率。目前随着精确放疗技术的出现，调强放疗（intensity-modulated radiation therapy）、粒子介入治疗和HDR-ISBT等诊疗技术的开发与进步，针对特定患者和肿瘤制定个性化的辅助放疗计划可以扩大放射治疗剂量的有效范围，同时最大限度地减少对周围正常组织的损伤。 2.3同步放化疗（CCRT） 由于原发性阴道癌与宫颈癌的组织学、HPV相关性和自然病程相似，原发性阴道癌的治疗决策通常以宫颈癌的治疗方式为参考依据。目前为了获得更高的局部控制率，晚期原发性阴道鳞癌的治疗通常放化疗同时进行，首选顺铂和5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）。Dalrymple等对14例局部晚期原发性阴道鳞癌患者（包括11例Ⅱ期或Ⅲ期）进行基于5-FU的CCRT治疗，发现只有1例患者出现局部复发并死于该病。加拿大的Samant等也对12例FIGOⅡ～Ⅳ期原发性阴道癌患者进行了研究，所有患者均接受EBRT，并每周同时进行静脉注射顺铂化疗（40mg/m2），随后在EBRT完成后1～2周内接受了近距离放射治疗，发现12例患者的5年总生存率和无进展生存率分别为66%和75%，表明CCRT对于原发性阴道癌的治疗是可行和有效的，可考虑作为根治性治疗的一种选择。根据1998—2011年美国国家癌症数据库的数据进行的一项回顾性队列研究观察了8 222例分别接受放疗和CCRT治疗的原发性阴道癌患者，该研究表明CCRT可将5年生存率提高6.9%，这与CCRT对宫颈癌的益处相当。2021年德国肿瘤疾病中心一项回顾性研究显示，CCRT可显著减少原发性阴道癌患者局部复发或远处转移的发生率（HR=0.248，95%CI：0.077～0.797，P=0.011），证实CCRT治疗原发性阴道癌具有一定的积极作用。以上研究结果表明，接受CCRT治疗对改善原发性阴道癌患者生存有积极作用，但尚无关于原发性阴道癌行单独放疗与CCRT进行比较的前瞻性随机试验。因此，需要进一步的研究来阐明CCRT的潜在治疗益处。 2.4免疫治疗 免疫疗法可作为协同治疗来增强抗肿瘤作用，相比于化疗和放疗，免疫治疗可以避免放、化疗引起的局部细胞毒性和细胞死亡。目前免疫疗法中使用最广泛的是免疫检查点抑制，旨在消除T细胞激活的抑制信号。一项使用程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂帕博利珠单抗治疗2例原发性阴道鳞癌患者（患者用药前均患有复发性阴道癌，并伴有远处转移，且以前接受过放疗和多线化疗）的临床Ⅱ期篮式试验（basket trial）显示，1例患者在用药第9个周期后其目标肿瘤病灶显著缩小81%，另1例患者在治疗的第3个周期后其肿瘤病灶无明显减少，但2例患者对帕博利珠单抗的治疗耐受性均良好。同样，在Ⅰ/Ⅱ期CheckMate-358试验中，研究人员发现接受纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）单药治疗的5例阴道/外阴鳞癌患者的疾病控制率达到80%，尽管样本量小，但上述患者对PD-1抑制剂的治疗耐受性良好且无治疗相关不良反应。以上研究证明，在新的治疗手段方面，免疫治疗在晚期/复发性原发性阴道鳞癌中具有一定效果，但仍需要大样本量的研究进行疗效验证。此外，放疗通过释放射线导致细胞死亡，这可能激活其表面PD-1抗原提呈细胞和细胞毒性T细胞，推测将放疗和免疫治疗相结合可能是提高治疗效果的有效策略。 03 非HPV相关性原发性阴道癌的治疗 3.1阴道腺癌 目前原发性阴道腺癌最有效的治疗方式尚不清楚。研究显示，阴道腺癌的治疗方法与鳞癌相近，因此对于早期原发性阴道腺癌患者可以考虑进行手术治疗，但其对放疗的敏感性不如鳞癌，且预后比鳞癌差，有文献指出，与己烯雌酚相关阴道腺癌患者的总生存率为78%，而非己烯雌酚相关阴道腺癌患者的5年总生存率仅为35%。Egger等报道了1例罕见的原发性肺转移性阴道腺癌病例，给予患者持续4个月的派姆单抗（200mg，每3周1次）治疗后，肺部和淋巴结转移灶逐渐缩小，阴道病灶几乎消失不见，随后又进行了局部放疗，根据免疫治疗中实体瘤临床疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors in Immunotherapy，iRECIST），该患者在增加放射治疗后，阴道中的靶病变减少32.9%。 3.2阴道黑色素瘤 早期研究认为手术治疗是阴道黑色素瘤患者获得最大生存益处的首选治疗方法，手术治疗的方式包括保守手术（包括广泛局部切除术和部分阴道切除术）、全阴道切除术或根治性切除术；然而实际上接受根治性手术的患者和接受保守手术的患者在生存率方面没有差异。如果患者拒绝手术干预，放疗也可以作为一种治疗方案，对于晚期无法进行手术的患者可通过姑息性化疗控制疼痛、延长生命。加拿大癌症中心对在该中心接受治疗的32例外阴/阴道黑色素瘤女性展开了长达15年（2004～2018年）的回顾性研究，其中13例局部不可切除或转移性外阴/阴道黑色素瘤的患者接受免疫检查点抑制剂治疗后，最佳总体客观缓解率为30.8%（95%CI：5.7%～55.9%），临床获益率为61.5%（95%CI：35.1%～88.0%），这说明免疫检查点抑制剂治疗外阴/阴道黑色素瘤是有效的。 综上，目前针对阴道黑色素瘤患者手术治疗仍是首选；而免疫疗法也显示出了临床获益。然而无论选择何种治疗方式，该肿瘤的5年总体生存率为0～25%。肿瘤的大小是预后的重要指标之一，早期研究对67例原发性阴道黑色素瘤患者进行Meta分析后指出，与肿瘤直径大于3cm（生存期约为12个月）的患者相比，肿瘤直径小于3cm患者的预后更好（生存期约为41个月）。 3.3阴道横纹肌肉瘤 阴道横纹肌肉瘤是一种好发于儿童和青少年的恶性肉瘤，因此保留生育能力是治疗时需考虑的重要问题；此外，由于该肿瘤极其罕见，目前尚无标准的治疗方法，治疗策略主要基于其他部位横纹肌肉瘤的治疗，包括化疗和手术、联合或不联合放疗在内的多模式治疗。研究表明，阴道横纹肌肉瘤在局部切除和化疗联合治疗后，大多数患者可达到良好的预后。Yuan等回顾性分析了9例女性生殖道（3例发生在阴道，6例发生在宫颈）横纹肌肉瘤患者，其中1例患者最初仅接受了化疗，在化疗结束后21个月复发，随后在接受手术和术后辅助化疗后该患者已保持无瘤生存117个月。 总结与展望 综上所述，随着手术方法的改进及放射性粒子植入技术、图像引导下放疗技术、CCRT、免疫治疗联合放疗等技术在原发性阴道癌诊治中的推广应用，患者的生活质量逐步提高，远期预后逐步改善。然而，尽管在治疗原发性阴道癌方面取得了进展，但由于现有研究的样本量有限，对于原发性阴道癌的治疗及预后证据尚不明确。同时，由于该病的罕见性，前瞻性随机试验的设计和执行具有挑战性。因此，未来需要多中心试验来验证不同治疗方式的效果及安全性，对更多不同类型的原发性阴道癌病例进行准确的研究，这将有助于指导未来的个性化治疗决策。同样重要的是，原发性阴道癌患者应集中于有经验的肿瘤中心进行治疗，且由在这些特定恶性肿瘤方面有经验的临床医生进行管理，特殊组织学类型的原发性阴道癌亚群必须独立研究，充分了解这些特定的恶性疾病对于选择合适的治疗方式和改善患者生存结局至关重要，其治疗策略不应从其他相似发病部位的常见癌症中推测而来。 参考文献：国际生殖健康/计划生育杂志2023年3月第42卷第2期 责编：煎薯片
