警惕误诊陷阱：巨大儿、过度生长、过度生长综合征如何进行鉴别？
2025-02-27
作者：黄靖冰
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来源：妇产科网微信公众号
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胎儿宫内生长受限是由于胎儿生长存在或未达到其应有的遗传潜能，有一定病理因素，因此受到临床医生更多的关注，而巨大儿、过度生长一般认为是一种正常的生理现象。
巨大儿、过度生长都是正常的吗？在临床诊治巨大儿时还要与哪些进行鉴别？什么是过度生长综合征？其中包括哪些疾病？下面我们就这几个问题进行探讨。
一、过度生长的定义
1.1 定义：
过度生长（Overgrowth）：
过度生长是指身高或体质量高于同龄同性别人群2个标准差（SD）或97百分位数以上。通常身长/体重≥P97，或者身高/体重≥平均值以上的两个标准差（SD），需要考虑为生长过度。
1.2 描述胎儿过度生长的两个术语：
大于孕龄儿（Large for gestational age，LGA）：
以同胎龄正常体重分布指数为标准，当新生儿或胎儿体重≥同胎龄儿对应体重的第90百分位数定义为“大于孕龄儿”[1,2]。
巨大儿（Macrosomia）：
指不考虑胎龄因素，当胎儿体重绝对值＞4000g或4500g，则为“巨大儿”。我国定义为任何孕周胎儿体重＞4000g[2，3]。
近年来，营养过剩、肥胖症及糖尿病的孕妇有逐渐增多趋势，导致巨大胎儿的发生率增加较快，国内发生率约7%，国外发生率为15.1%，男胎多于女胎[2]。
另外一种以胎儿过度生长发育为特征的遗传综合征，称过度生长综合征，该类患儿出生后持续过度生长。
过度生长综合征（Overgrowth syndromes）是一组以过度生长为特征的异质性罕见疾病，由影响细胞增殖和/或表观遗传标记调节的遗传学因素引起，全身性或节段性过度生长，伴随其他异常特征，如内脏肿大、巨头畸形、神经精神症状等，通常与增加的肿瘤发生风险相关，因此随访需要根据每种疾病进行相应的肿瘤筛查。
所以过度生长不能一概认为是正常的，仍存在很多病理性生长过度。
二、过度生长的类型
过度生长常见为生理性过度生长，即家族性高身材、肥胖引起的过度生长，主要是家族性高身材和肥胖性高身材。另外可能引发的内分泌相关疾病包括性早熟和先天性肾上腺皮质增生症、生长激素过多、甲亢、雄激素缺乏或者不敏感。其他非内分泌疾病包括染色体异常及一些遗传性综合征，如克氏综合征和马方综合征。
2.1 过度生长的高危因素：
（1）自身因素：
家族遗传、族群特性、男性婴儿。
（2）母体相关：
代谢（如营养过剩、肥胖、糖尿病）、母亲高龄、母亲为巨大儿、过期产、多次妊娠、既往巨大儿分娩史、孕期体重增加过多。
（3）本身的生长潜力遗传和表观遗传因素：
全身性或节段性过度生长，伴有其他异常特征（内脏肿大、大头畸形、神经系统异常等）；肿瘤易感性、心血管和神经发育异常、外观畸形；由影响细胞增殖和/或表观遗传标记调控的遗传或表观遗传异常引起（基因变异、基因印记、甲基化改变、染色质重塑）。
引起过度生长的原因还包括：
环境因素（胎儿长期暴露于外源性因素-毒素、污染物或感染）、体质性因素（高生长潜力）、内分泌因素（生长激素、胰岛素样生长因子、性激素-睾酮、雌二醇和皮质醇分泌过多）及与孕前女性口腔菌群等有关。
2.2 过度生长综合征分型：
按出生前后分型：
（1）产前过度生长：
指出生时身长或体重≥P97（出生时的身长或体重位于百分位曲线的97%以上），大于胎龄儿、巨大儿，出生后继续加速生长或以正常速度生长。
（2）出生后过度生长：
指出生时正常，在儿童期开始超速生长，通常是内源性激素依赖，其他包括体质性、47,XYY综合征和Marfan综合征等。
按过度生长的部位分：
（1）全身性生长过度（Generalized overgrowth）：
整体、广泛、对称性过度生长；出生体重大于同胎龄平均出生体重第90百分位或2SD（Standard Deviation，标准差）的新生儿。其中还包括Beckwith-Wiedemann综合征、Simpson-Golabi-Behmel综合征、Sotos综合征、Super Man综合征等。
（2）偏侧/节段性（Lateralized / Segmental）：
节段性生长过度（Segmental overgrowth）是局部、节段性、非对称性过度生长，可表现为肌肉骨骼、脂肪和/或脑组织的不对称生长以及毛细血管、静脉或淋巴管的局灶性增生以及上覆的皮肤病变，Proteus综合征（Proteus syndrome，PS）、PTEN同源错构瘤综合征等。
过度生长的病因诊断很重要，发现过度生长后及时发现原因，进行进一步检查和咨询，以便与过度生长综合征进行鉴别。
三、遗传性过度生长的疾病
3.1 贝克威思-威德曼综合征
贝克威思-威德曼综合征即Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）最早在1955年被发现，BWS由染色体11p15.5母源或父源性印记基因表达缺陷所致。Beckwith和Wiedemann分别于1963年和1964年报道此病，由此被命名为Beckwith-Wiedemann综合征。
BWS是最常见的遗传性过度生长综合征，发生率约为1/13700。在单卵双胎或辅助生殖技术（ART）后妊娠中发病率升高，一般在出生前就已有可能发生过度生长的情形，羊水过多、早产和巨大胎儿的发生率可能高达50%。以巨大舌、脐膨出和生长过剩为三大主要特征。
临床表现
产前B超表现：脐膨出（42.8%）、羊水过多（33.1%）、过度生长（32.5%）、胎盘间充质发育不良、内脏肿大、脐带增粗、心脏发育异常等。
遗传方式
常染色体显性遗传：BWS可以通过常染色体显性遗传方式传播，患者的子女患病风险为50%。
诊断
BWS的诊断主要包括临床诊断和分子诊断，欧洲最新的BWS共识提出了一套完备的BWS谱系诊断流程和评分系统，进行评分。若在家族中已经出现BWS的患儿，应该到专科门诊进行遗传咨询以评估下一代患病风险。BWS的患儿通常在出生后诊断，但家族史阳性或产前超声提示BWS者，建议行产前诊断。
3.2 辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征
辛普森-戈拉比-贝梅尔综合征即Simpson-Golabi-Behmel综合征（SGBS），在1975年由Joe Leigh Simpson及其同事于首次描述，1984年，Golabi和Rosen以及Behmel等人进一步报道。Neri等人命名这种疾病为“Simpson-Golabi-Behmel综合征”。以宫内和产后均过度生长，特征性面部异常、骨骼畸形、不同程度的智力障碍，以及胚胎肿瘤风险增加为主要临床特征。
临床表现
耳：耳廓畸形；低位耳。
其他颅面部：大头畸形（70%）；颅缝早闭；方形脸；眼距过宽；宽鼻；下唇外翻；唇裂或腭裂（13%）；牙齿咬合不正；大舌；舌间凹陷。
骨骼系统：宫内/产后过度生长；手宽大；多指；短指；并指；漏斗胸；脊椎侧凸。
泌尿生殖系统：肾发育不良；肾肿大；尿道下裂；隐睾；鞘膜积液；多乳头畸形。
心血管系统：心血管畸形；心肌病（4%）；心律失常。
其他：智力障碍；肝、脾肿大；膈疝；直肠/脐疝；肾母细胞瘤、肝母细胞瘤、肾上腺神经母细胞瘤、性腺母细胞瘤、肝细胞癌的风险增加。
遗传方式
X连锁隐性遗传：常见的婚配型是男性正常，女性为杂合子，子代男性将有50%个体是SGBS患者。
3.3 Sotos综合征——耳畸形相关综合征
由Sotos等人1964年首次报道而被命名。发病率约为1/14,000至1/10,000[4]。Sotos综合征又称为脑性巨人症（Cerebral gigantism）。
临床表现
产前B超表现：胎儿生长过度、羊水过多、头围增大、侧脑室增宽、肾脏异常（肾孟扩张、肾积水、肾发育不良）、心脏畸形（房间隔缺损、室间隔缺损、肺动脉闭锁等）。
MRI：第三脑室扩大（90%）、枕角扩大（75%）、胼胝体发育不全、巨脑。
遗传方式
常染色体显性遗传，已知的致病基因：涉及基因位于5q35.3，区域：NSD1NSD1。
诊断
根据出生前、后身体过度生长、大头畸形、尖下巴等特征性面部表型及智力障碍可初步诊断Sotos综合征；通过已知致病基因的检测可确诊。
如何避免Sotos综合征？
通过三代试管：如果生育过Sotos患儿或者Sotos患者已经怀孕，则可用产前诊断方法确定胎儿是否患病。
超声筛查（妊娠20-24周）：可以发现胎儿发育不良和部分大的结构畸形，但非确诊手段。
明确诊断：绒毛膜取样（妊娠11-14周）以及羊膜穿刺术（妊娠15周后）做Sotos致病基因检测。
3.4 Costello综合征
Costello综合征是一种罕见遗传病，又称为面-皮肤-骨骼综合征（Facio-cutaneo-skeletal syndrome），于1971年由Costello首次报道[5]。特征为典型的颅面部畸形、心脏畸形、皮肤病、神经系统发育障碍、骨骼发育异常以及发育迟缓，部分患者患乳头状瘤等肿瘤，尚无特效治疗方法，主要为对症治疗。
临床表现
宫内生长过度，羊水多，易早产，出生体重、身高增加，但出生后表现为生长发育不良，严重喂养困难，身材矮小，低血糖，心脏异常，特殊面容，关节松弛，皮肤皱褶，智力低下等症状，且后期肿瘤易感性高。
遗传方式
常染色体显性遗传，单基因病无创产前检测技术可以实现孕早期的Costello综合征产前筛查。
诊断
Costello综合征患者的临床表现具有一定的异质性，可出现多种系统受累症状，如神经系统、心血管系统、骨骼肌肉系统等[6]，导致诊断困难。目前基因学检测是唯一有效的确诊手段。因缺乏产前特异性的表型，多数患者的确诊时间为婴幼儿期或儿童期，常见的表型包括特殊面容（小头畸形、双颞变窄、面部轮廓凸起、脸颊丰满、大嘴、厚嘴唇、塌鼻梁）、喂养困难、低血糖、生长发育迟缓、皮肤松弛等，既往仅报道过1例产前通过三维超声及基因检测诊断为Costello综合征的胎儿[7]。羊水过多及胎儿过度生长是Costello综合征胎儿期最常见的表现[7-8]，此外NT增厚、手腕尺侧偏斜、肱骨及股骨短、脑室增宽等也提示该病可能。在三维超声技术条件允许的情况下，胎儿面部成像是否与疾病的特殊面容相符也具有一定的提示作用。无论是Costello综合征还是与其表型有重叠需要进行鉴别诊断的其他遗传病，确诊均需要遗传学检测，因此对于孕期出现羊水过多、胎儿过度生长、头围增大的新生儿等超声表现，在除外染色体核型及拷贝数变异，考虑遗传性疾病可能时，应行全外显子组测序（WES）或全基因组测序检测以除外单基因遗传病，必要时多学科联合会诊并补充其他遗传学检测来明确病因。
3.5 Weaver综合征——一种罕见但独特的先天性过度生长疾病
Weaver综合征（Weaver syndrome，WVS）又称为Weaver-Smith综合征（Weaver-Smith syndrome，WSS），是由Weaver等于1974年首次描述并提出的一种常染色体显性遗传性疾病，是一种以颅面部特征性畸形、骨龄提前和智力发育障碍为主要表现的先天性过度生长疾病，由EZH2基因（OMIM 601573）变异导致，临床较难识别。
临床表现
产前B超表现：可有巨大儿、胎儿的头围和四肢骨骼过大。
出生后临床表现：过度生长、大头畸形伴智力障碍、肌张力异常。
其他相关特征：骨成熟加速、特征性颅面外观（宽前额和面部、眼距过宽、人中突出宽、小颌畸形、深水平下巴沟等）、智力发育迟滞。
遗传方式
单基因疾病，常染色体显性遗传，常见婚配型是患者为杂合子，与正常人婚配，子代中将有50%个体是Weaver综合征患者。
诊断
根据过度生长导致的多种畸形尤其是特征性的大头畸形、智力障碍和影像学检查骨龄提前的症状临床初步诊断。最后已知致病基因检测可确诊。
四、孕前女性口腔菌群与胎儿过度生长的关联
口腔健康与人体全身健康息息相关，牙周病等口腔慢性感染与口腔菌群失调可能是口腔局部与全身健康关联的机制途径之一[9]，与早产和妊娠期糖尿病等不良妊娠结局风险升高亦有关[10]。
动物研究提示，牙周致病菌的感染可能诱发小鼠肝脏脂肪积累及体重增长[11]。孕前女性口腔菌群与胎儿过度生长之间存在一定的关联。根据最新的研究，过度生长胎儿的母亲在孕前其口腔菌群结构相较于生出正常体重胎儿的母亲存在差异，且表现出较低的多样性。具体来说，孕前口腔菌群中某些致病菌的富集与共生菌的减少与胎儿过度生长有关。
肖秋丽、蔡徐山等研究了[12]《孕前女性口腔菌群与胎儿过度生长的关联》中女性口腔菌群受孕期免疫及激素等作用会发生自然变化[13]。越来越多的证据表明，口腔菌群亦可能作用于母体炎症及代谢状态、妊娠和出生结局[14]。口腔菌群失调、口腔致病菌显著富集可能使孕妇发生牙周病的风险明显升高[15]，而牙周病又与早产和妊娠期糖尿病等不良妊娠结局明显相关[16]。孕前可能是改善母婴健康结局更为关键的时期[17]。过度生长胎儿与正常生长胎儿的母亲孕前口腔菌群结构存在差异，且正常生长胎儿的母亲孕前口腔菌群多样性更高。女性口腔菌群中链球菌属等致病菌富集与劳特罗普氏菌属等共生菌减少可能是胎儿过度生长的相关因素，可能通过烟酸降解相关功能通路实现。
五、结语
产科医生要注意过度生长及与过度生长综合征的鉴别，注重过度生长综合征等遗传疾病的知识的学习，扩大视野，增加思路。在孕期保健过程中，对于胎儿生长较快、羊水过多等情况除了进行常规检查（孕妇体重、OGTT检查、B超大排畸）外，要结合病史，考虑有无过度生长的高危因素、家族病史，特别要重视一些超声软指标的异常发现。每一种过度生长综合征都有一组特定的临床症状，往往具有遗传或表观遗传学病因，结合致病主要的分子机制，针对不同过度生长综合征患者，应用不同基因检测策略，这样做到早筛查、早诊断、早干预，减少出生缺陷发生，提高人口素质。
