拉贝洛尔会引起太胎心慢吗？乌拉地尔如何使用？…高血压药物在妊娠期间的正确运用

妊娠期高血压疾病（Hypertensive disorders of pregnancy，HDP）是常见的妊娠期并发症之一，也是导致全球孕产妇死亡的主要原因之一，占全球孕产妇总死亡的10%-16%，严重危害母婴安全。最新证据表明，患HDP（尤其是子痫前期）的孕妇与血压正常孕妇相比，未来患高血压的风险高4倍，患心脏病的风险高2倍，患2型糖尿病的风险高2-4倍，患脑中风的风险高2倍，患肾脏疾病的风险高4-8倍。孕前BMI增加和孕妇年龄较大被证实是HDP的危险因素。目前我国35岁及以上高龄产妇占比为15.2%，年均增长率为5.95%，HDP的患病率为7.3%。然而，我国HDP的管理仍存在未能及早识别和发现、发现时已成重症、发现时已有严重靶器官和并发症等问题[1]。因此HDP的防治已是一个提高母婴健康、提高人口素质的重要问题。近年来，HDP的治疗上常用药物有哪些？有哪些新的药物被用于治疗中？各有何利弊？在治疗HDP时又有哪些举措可提前控制HDP的发生、发展？国际、国内在这方面又有哪些新的研究进展？下面我们来一起学习！一、国际国内对妊娠期高血压及子痫前期启动用药时机及目标血压关于妊娠期高血压及子痫前期血压在什么情况下启动降压治疗、目标血压控制在什么范围，各国指南有所差异。2019年中华医学会妊娠期高血压疾病血压管理专家共识推荐，无论是否有器官损害，当收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg时均建议积极使用降压药物控制血压，同时密切监控病情变化[2]。2019年6月25日，英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）发布了妊娠期高血压疾病诊断与管理指南。指出降压目标值为≤135/85mmHg。近年来基本趋向于建议在收缩压≥160mmHg和（或）舒张压≥110mmHg的高血压孕妇应进行住院降压治疗；收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg的高血压孕妇建议降压治疗。目标血压控制在≤135/85mmHg，以降低母婴并发症的风险。各国指南对HDP的降压时机及降压目标规范如下： 1.中华医学会妇产科分会《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》降压时机：SBP≥160mmHg和（或）DBP≥110mmHg的高血压孕妇应进行降压治疗；SBP≥140mmHg和（或）DBP≥90mmHg的高血压孕妇建议降压治疗。目标血压：当孕妇未并发器官功能损伤，酌情将SBP控制在130-155mmHg，DBP控制在80-105mmHg；孕妇并发器官功能损伤，则SBP应控制在130-139mmHg，DBP应控制在80-89mmHg；血压≥130/80mmHg，以保证子宫胎盘血流灌注（Ⅲ-B）。 2.中华医学会妇产科学分会妊娠期高血压疾病学组《妊娠期血压管理中国专家共识（2021）》建议当慢性高血压患者妊娠期的诊室血压≥140/90mmHg，应启动降压治疗，降压目标值为诊室血压不低于110-130/80-85mmHg。慢性高血压患者应在产后早期强化血压测量，当产后诊室血压≥140/90mmHg，应继续降压治疗，首选拉贝洛尔和普萘洛尔，鼓励母乳喂养。 3.《2020国际高血压学会国际高血压实践指南》轻度高血压：所有女性持续血压＞150/95mmHg时应药物治疗。妊娠期高血压疾病者、既往高血压叠加妊娠高血压者，如持续血压＞140/90mmHg时应药物治疗；妊娠期任何时间出现亚临床HMOD的高血压应药物治疗。重度高血压：收缩压大于170mmHg和/或舒张压大于110mmHg时需要立即住院（急诊）。用静脉拉贝洛尔（可选择静脉尼卡地平、艾司洛尔、肼屈嗪、乌拉地尔）、口服甲基多巴或DHP-CCBs（硝苯地平[非胶囊]、尼卡地平），添加镁（高血压危象预防子痫）。肺水肿者用硝酸甘油静注。应避免使用硝普钠，因为长期治疗会有胎儿氰化物中毒危险。血压持续＞140/90mmHg的妊娠期高血压、既往高血压合并妊娠期高血压、妊娠期间任何时候伴有亚临床HMOD的高血压都应进行药物治疗。 4.2021版《昆士兰临床指南：高血压和妊娠》昆士兰卫生组织（Queensland Health）2021年2月更新了高血压和妊娠指南。推荐降压：血压≥160/110mmHg。建议的目标血压：收缩压110-140mmHg，舒张压85mmHg。目前没有明确的证据表明妊娠期轻度至中度高血压的最佳目标血压值，如有合并症，较低的血压目标可能是适当的。降压时机：SBP持续大于140mmHg和/或DBP持续大于90mmHg；有子痫前期的相关体征和症状。降压目标：SBP110-140mmHg，DBP85mmHg。 5.2022年美国心脏病协会科学声明《妊娠期高血压疾病：诊断、血压目标和药物治疗》 2022年2月，美国AHA更新发表了关于HDP的科学声明。重申HDP的诊断、血压目标值和一些治疗措施包括一些药物治疗和启动治疗时机[3]。无子痫前期的HDP患者，在诊室血压≥140/90mmHg，家庭自测血压≥135/85mmHg水平就应该进行干预，降压目标值，应控制血压≤135/85mmHg水平，并要坚持治疗，但不应血压＜110/70mmHg，除非出现有症状的低血压。这可以降低母体心血管疾病的风险，且不增加胎儿宫内窘迫和死胎的风险。 6.《澳大利亚和新西兰妇产科医学学会（SOMANZ）妊娠高血压管理新指南（2023）》 2023年澳大利亚和新西兰妇产科医学学会（SOMANZ）对2014年的妊娠高血压管理指南进行了更新，旨在为临床医生提供更为科学和有效的管理策略。该新指南于2024年6月发表在《MEDICAL JOURNAL OF AUSTRALIA》（澳大利亚医学杂志）杂志[4]。急性高血压（≥160/110mmHg），推荐使用短效药物如静脉注射的氢氯噻嗪和拉贝洛尔，以迅速降低血压，防止并发症的发生。稳定性（非严重/非急性）高血压，子痫前期，目标血压≤135/85mmHg。 7.《2024年ESC血压升高和高血压管理指南》《2024年欧洲心脏病学会血压升高和高血压管理指南》于2024年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）年会重磅发布，并同步发表于《欧洲心脏杂志》。建议对于妊娠期所有确诊血压≥140/90mmHg的孕妇使用降压药物治疗，以降低进展为重度高血压的风险和不良妊娠结局。对于有既往或妊娠期高血压病史且无先兆子痫的女性，推荐将收缩压降至＜140mmHg、舒张压降至80-90mmHg。 8.中国高血压防治指南（2024年修订版） 2024年8月11日，《中国高血压防治指南（2024年修订版）》（简称“新指南”）正式发布[6]。 HDP患者的治疗，当诊室血压＞140/90mmHg时应启动降压治疗（I，B）。具有子痫前期高危因素的孕妇应在妊娠12-16周开始服用小剂量阿司匹林（75-150mg/d）预防子痫前期，直至分娩前（I，A）。降压治疗时，血压水平不低于110/70mmHg。综上所述，妊娠期高血压疾病对母儿危害大，严格掌握高血压降压时机，控制血压在目标值，既不影响胎盘血流灌注，又使母亲并发症控制在最安全范围是治疗的目标。二、常用抗高血压药物及其进展各指南共同推荐的公认的妊娠期较为安全的常用口服一线降压药物：拉贝洛尔、甲基多巴（国内未上市）、硝苯地平；《中国高血压防治指南（2024年修订版）》建议妊娠期高血压常用的口服降压药有：拉贝洛尔、硝苯地平和甲基多巴，常用的静脉降压药有：拉贝洛尔、乌拉地尔、尼卡地平、酚妥拉明、硝酸甘油等；中国《妇产科教材》第十版去除了药物尼莫地平，增加了降压药物乌拉地尔。乌拉地尔将逐渐应用于妊娠期高血压。这几类药物临床使用资料较充分，对胎儿影响较小。但所有药物均可以通过胎盘，对胎儿及其远期影响还在探讨中，因此，要掌握用药作用机理及注意事项。 01 拉贝洛尔拉贝洛尔（Labetalol Hydrochloride）最早有由葛兰素史克制药公司研发，1978年在英国上市，1984年在美国上市，妊娠安全级别C级。拉贝洛尔作为一线降压方案已被证实有效，起效快且安全性好，众多指南将其作为首选降压药物推荐。目前在广泛孕妇中没有发现严重危害胎儿的情况，可用于妊娠期高血压。作用机理：拉贝洛尔兼有α受体及β受体阻滞剂作用的降压药。对β1及β2无选择作用，其阻断α受体和β受体的相对强度，口服时为1：3，静脉注射时为1：7。与单纯β受体阻滞剂不同，能降低卧位血压和周围血管阻力，一般不降低心输出量或每次心搏出量。对卧位患者心律无明显变化，对立位及运动时心率则减慢。其降压效果比单纯β阻滞剂为优。因其阻断肾上腺素受体，放缓窦性心律，减少外周血管阻力，通过阻断α1受体减少外周血管阻力，从而引起血管扩张，降低血压；同时，通过阻断β1受体减弱心脏的收缩力和心率，从而进一步降低血压。拉贝洛尔的双重作用机制使其可以在降低血压的同时，避免心输出量显著减少，有利于维持对胎儿的良好血液供给。该药降压作用温和，适合长期使用，安全性高，长期使用经验表明对胎儿影响小。妊娠期应用与致畸性并无明显关系。规格及用法：片剂：50mg/片，一次50-150mg，每日3-4次/日，2-3天后根据需要加量。饭后服，极量每日2400mg，若最大量仍无法控制血压，可联合短效硝苯地平。注射液：10ml：50mg，20ml：100mg，静脉滴注，50-100mg+5%葡萄糖250-500ml，根据血压调整滴速。初始剂量20mg，10分钟后若无有效降压则剂量加倍，最大单次剂量80mg，直至血压控制。待血压稳定后改口服。不良反应（副作用）：偶有头昏、胃肠道不适、疲乏、感觉异常、哮喘加重等症，个别患者有体位性低血压。药品禁忌：（1）支气管哮喘患者禁用；（2）病态窦房结综合征、心传导阻滞（Ⅱ至Ⅲ度房室传导阻滞）未安装起搏器的患者禁用；（3）重度或急性心力衰竭、心源性休克患者禁用；（4）对本品过敏者禁用。药物相互作用：（1）与三环抗抑郁药同时应用可产生震颤；（2）西咪替丁可增加本品的生物利用度；（3）可减弱硝酸甘油的反射性心动过速，但降压作用可协同；（4）与维拉帕米类钙拮抗剂联用时需十分谨慎；（5）甲氧氯普胺（胃复安）可增强本品的降压作用；（6）本品可增强氟烷对血压的作用；（7）在高血压合并先兆早产治疗临床研究表明：拉贝洛尔与阿托西班同时给药时，拉贝洛尔的血药峰浓度降低36%，达峰时间延长45分钟，但拉贝洛尔的生物利用度没有改变，拉贝洛尔不影响阿托西班的药代动力学。孕妇及哺乳期妇女用药：拉贝洛尔可安全有效地用于妊娠高血压，不影响胎儿生长发育，该药也可进入乳汁，它的相对婴儿剂量（RID）为3.6%[7]。目前关于拉贝洛尔的绝大多数报道研究并未发现其导致乳儿的不良反应[7,8,9]。WHO[10]、美国儿科学会[11]也认为拉贝洛尔可以用于哺乳期妇女。目前关于拉贝洛尔对降低新生儿心率的研究：拉贝洛尔是一种非选择性的β受体阻滞剂，同时具有α受体阻断作用。其主要通过抑制交感神经活性、减慢心率和降低心肌收缩力来发挥降压作用。拉贝洛尔穿过胎盘屏障引起新生儿低心率的概率目前从以下几个方面进行分析：（1）拉贝洛尔的胎盘穿透性：拉贝洛尔可以通过胎盘，脐血中的药物浓度相当于母体峰值的40%-80%。这意味着孕妇服用拉贝洛尔后，药物成分有可能影响到胎儿的心率。（2）撤药反跳反应：长期暴露于拉贝洛尔的新生儿可能会在出生后出现撤药反跳反应，这可能会引发心动过缓。β受体阻滞剂撤药后反跳反应较为严重，可能引起急性心肌梗死及猝死，一般撤药6日后达到高峰，10-14日后基本恢复正常[12]。（3）其他风险因素：除了心动过缓，长期暴露于拉贝洛尔的新生儿还可能面临低血糖等风险，这些状况也可能间接影响心率[13]。综上所述，拉贝洛尔穿过胎盘屏障确实可能引起新生儿心动过缓，但具体的概率需要根据临床数据和个体情况而定，还待进一步研究。 02 硝苯地平硝苯地平（Nifedipine）诞生于1969年，在1984年的时候，硝苯地平就开始用于治疗妊娠高血压，临床应用已有40多年的历史，硝苯地平在地平类降压药是唯一可用于妊娠高血压的地平类药物，硝苯地平妊娠安全分级为C级。作用机理：硝苯地平属于二氢吡啶类钙通道阻滞剂，能够阻断血管平滑肌和心肌细胞中电压依赖性L型钙通道，可阻止细胞外的Ca2+进入细胞内，干扰细胞内Ca2+浓度、降低血管平滑肌的兴奋—收缩耦合，从而抑制血管平滑肌收缩，使外周动脉血管扩张，外周血管阻力降低，最终发挥降低血压的作用。在产科的应用中可抑制子宫平滑肌收缩。通过降低细胞内钙离子水平从而降低子宫张力、宫缩幅度和频率，同时使血管平滑肌松弛，增加子宫胎盘灌注，改善胎儿供血供氧。近期，Erin M.等人在Hypertension杂志上发表了一篇文章，探究产时使用硝苯地平缓释片可减少重度子痫前期孕妇的重度高血压发病率，以减少快速降压治疗。2020年6月至2022年4月，筛选并纳入110名因重度子痫前期进行催引产的孕妇，按1:1随机分配，予口服硝苯地平缓释片30mg或相同外观的安慰剂，每24h给药一次，直至分娩。最终研究结果：重度子痫前期患者口服硝苯地平缓释片可显著降低重度高血压的快速降压治疗需求。规格及用法：普通片：10mg，口服10mg，6-8h1次，必要时可以加量，一般30-90mg/d，24h总量不超过120mg。使用时需监测血压变化，警惕血压太低而造成的严重并发症。缓释片：10mg/片和20mg/片，口服：1-2次/天，整片吞服，不得掰开（部分除外）、压碎和咀嚼。每次10-20mg，一日2次。极量，每次40mg，120mg/d。控释片：规格为30mg/片，硝苯地平控释片含有光敏性的活性成份，应避光保存，从铝塑板中取出后应立即服用。每日服用1片即可，该制剂作用时间可长达24h，不可掰开服用。硝苯地平片与缓释片及控释片的区别：硝苯地平普通片为短效制剂，服用后吸收迅速、完全，可在体内快速达到血药峰浓度而发挥疗效。但维持时间短，服药后快速强大的血管扩张和降压作用可反射性地兴奋交感神经，导致心率增快和心肌收缩力增强；可引起快速血管扩张，并反射性激活交感神经而导致头痛、心悸等不良反应。硝苯地平缓释制剂的作用时间延长，但血浆浓度仍然不够平稳，且1天需要2次服药。进入体内后以恒定的速率释放硝苯地平分子，从而保持血浆药物浓度的稳定，持续释药时间长达12h，比普通制剂可维持更长时间的体内有效药物浓度，从而降低了药物不良反应，且避免了频繁给药带来的依从性不佳等问题。避免了普通片制剂的血浆浓度不稳定、容易激活交感神经等不利后果，并保留了硝苯地平的有效降压和抗心绞痛作用，作用持续平稳。缓释制剂通常按照一级消除动力学释放，并非恒速释药。药物消除速率与血药浓度呈正比，血药浓度达峰值后即缓慢下降，因此不能完全避免血药浓度的波动，对降压平稳性有一定影响。另缓释制剂的释药速率易受胃肠道pH、食物及胃肠道生理环境等因素影响。硝苯地平控释片工艺复杂，价格相对较高。胃肠道严重狭窄的患者有可能发生梗阻的风险。无论进食、胃肠道动力还是胃内pH值等均不影响其生物利用度。每天一次给药方式，与普通制剂或缓释制剂相比，更有利于提高患者服药依从性。用药注意事项：（1）不可舌下含化：口服硝苯地平增加心率，可能引起低血压，但血压通常不会过低。舌下含化硝苯地平可引起严重低血压。（2）孕期在使用硝苯地平治疗妊娠期高血压时，应注意血压不可低于130/80mmHg，以保证子宫胎盘血流灌注。（3）硝苯地平控释片药品铝塑板包装出现破损，药片是完整的，不建议继续服用。因为硝苯地平控释片含有光敏性的活性成分，需避光保存；其次，药片需要防潮。如果药品铝塑板包装出现破损，药片暴露在外，可能受到光照或者空气中水分的影响，即使药片外表看上去完整，也可能影响药品质量，从而影响治疗效果。所以，如果药品铝塑板包装出现破损或者药片出现破损，都不建议继续服用该药片，以免出现药物不良反应，对健康造成危害。（4）硝苯地平控释片在药效维持时间及不良反应方面有优势，推荐剂量30mg/d，因存在胚胎毒性及致畸性，20周前慎用；（5）与硫酸镁联合用药：硝苯地平与硫酸镁合用是大家关注的问题。从理论上讲，钙通道阻滞剂和镁离子有协同作用，联合使用硫酸镁和钙通道阻滞剂可导致血压过低及神经肌肉阻滞。但大型的回顾性研究表明，二者联合并不增加上述并发症的风险[14]，如果发生神经肌肉阻滞，静脉给予1克葡萄糖酸钙即可缓解。ACOG并不反对两药合用，建议用药期间监测孕产妇生命体征，特别注意心率及血压变化[15]。 03 甲基多巴甲基多巴（Methyldopa）是妊娠期高血压的一线药物，适用于慢性高血压合并妊娠、妊娠期高血压、子痫前期，是一种中枢性降压药，β受体拮抗剂和α1受体拮抗剂。妊娠安全使用级别为B级。 20世纪50年代，科学家们发现了一种叫做多巴的化合物，它是神经递质多巴胺的前体，能够刺激大脑中的肾上腺素能受体，抑制交感神经系统的活动，降低心率和血管阻力。然而，多巴本身不能通过血脑屏障进入大脑，需要在体内转化为多巴胺才能发挥作用。这个转化过程需要酪氨酸羟化酶（TH）的参与，而TH也参与了其他神经递质如肾上腺素和去甲肾上腺素的合成。因此，多巴不仅会增加多巴胺的水平，也会增加其他神经递质的水平，导致一系列的副作用，如心悸、头痛、恶心、呕吐等。为了解决这个问题，科学家们尝试了在多巴分子上加入一个甲基基团，使其成为甲基多巴。α-甲基多巴胺可以通过血脑屏障进入大脑，并且只能刺激肾上腺素能受体，而不会影响其他神经递质的水平。因此，甲基多巴具有更好的选择性和安全性，能够有效地降低血压，而不会引起太多的副作用。 1958年美国默克公司（Merck）的科学家埃尔文·施利夫（Irwin Schliefer）和弗雷德里克·弗里德曼（Frederick Friedman）首次合成了甲基多巴，并在动物实验中证明了它对降低血压的效果。1959年在《美国医学会杂志》（JAMA）上发表了他们的研究结果。随后开始了人体临床试验，发现甲基多巴能够显著地降低高血压患者的收缩压和舒张压，并且只有少数患者出现了轻微的嗜睡、头晕、口干等不良反应。1960年在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了临床试验结果。甲基多巴被认为是一种革命性的抗高血压药物，也是第一种能够通过作用于中枢神经系统来降低血压的药物。1960年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了甲基多巴作为治疗高血压的处方药上市。甲基多巴很快成为了当时最受欢迎的抗高血压药物之一，也被列入了世界卫生组织（WHO）的基本药物清单。甲基多巴的研究也促进了对高血压的发病机制和神经调节的深入了解，为后来的抗高血压药物的开发奠定了基础。作用机理：甲基多巴由3，4-二羟基苯乙醇和甲醛在碱性条件下反应得到。甲基多巴主要在肝脏代谢为甲基去甲肾上腺素和甲基肾上腺素，具有降压作用。（1）中枢性作用，通过刺激中枢α2受体，抑制交感神经活动甲基多巴在体内转化为α-甲基去甲肾上腺素，激动中枢α2受体，抑制交感神经输出，降低外周血管阻力和心输出量。（2）减少儿茶酚胺释放：抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素，进一步降低血压。对于M胆碱受体和N胆碱受体都有作用。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制。规格及用法：甲基多巴有片剂、注射液剂型；片剂为0.25g或0.5g；注射液为1ml:0.25g或2ml:0.5g。口服：250mg，3-4次/日。根据病情适量调整剂量，但不得超过每日2g。药物代谢动力学：甲基多巴可迅速被胃肠道、皮下组织和黏膜吸收，部分被胆碱酯酶水解破坏，部分被转化为活性代谢物甲基去甲肾上腺素，在中枢神经系统发挥作用。约50%的甲基多巴随尿排出，其中约5%为原形药物。可透过血-脑屏障和胎盘屏障。服药后4-6h起效，持续效果10-48h。不良反应：常见：嗜睡、乏力、头晕、口干。少见：肝功能异常、溶血性贫血、抑郁。甲基多巴的不良反应主要有嗜睡、乏力、眩晕、头痛、口干、直立性低血压等；还有腹泻、发热、水肿、胰腺炎、皮疹、涎腺炎、性功能障碍等。注射剂中含有亚硫酸钠，常引起过敏，甚至全身过敏。用药期间监测：（1）血压：定期监测血压，确保控制在安全范围。（2）肝功能：长期使用需定期检查肝功能。（3）血常规：监测血红蛋白和红细胞压积，警惕溶血性贫血。禁忌证：严重肝功能不全禁用，抑郁症慎用。对甲基多巴过敏者、哺乳者、胃肠梗阻、尿路梗阻、哮喘、糖尿病、坏疽、心脏病、正在使用胆碱酯酶或除极神经肌肉阻断药患者禁用。停药注意事项：需逐渐减量，避免突然停药引起反跳性高血压。 04 盐酸乌拉地尔 1983年6月，武田盐酸乌拉地尔注射液在奥地利获批上市，随后相继在欧盟多个国家德国、瑞士、波兰、法国、西班牙等）获批上市。2012年，CFDA批准原研武田盐酸乌拉地尔注射液在中国上市，并于2018年加入国家基本药物目录，是医保乙类品种，且已被纳入基药目录。FDA分类属于C级。2023年3月我国发布了《盐酸乌拉地尔注射液临床应用多学科专家共识（2023）》，对该药在临床应用中起指导作用。作用机理：乌拉地尔（Urapidil，URA）是一种选择性α1肾上腺素受体拮抗剂，同时又是中枢神经系统5-HT1A受体激动剂，具有外周和中枢双重降压作用。URA的降压效果具有剂量依赖性，且存在一定的个体差异；具有自限性降压效应，使用较大剂量亦不会出现严重低血压。广泛用于控制高血压急症、重度和极重度高血压、难治性高血压以及围手术期高血压。 URA的靶器官保护作用： URA减轻心脏前后负荷，降低心肌耗氧量，增加心脏搏出量，不引起反射性心动过速、不影响心率；URA不增加颅内压，不影响大脑中动脉血管血流动力学，有利于维持脑灌注压。此外，URA还具有增加肾血流量，降低肾血管阻力，不增加肺血分流率，不降低动脉血氧分压等特点。 URA的药代动力学特点：静脉注射URA后，起效时间为0.5-3.0min，最快0.5min起效，分布相半衰期约为35min。血浆清除半衰期为2.7（1.8-3.9）h，蛋白结合率80%。50%-70%的URA通过肾脏排泄，其余由胆道排出。排泄物中约10%为药物原形，其余为代谢产物，主要代谢产物为无抗高血压活性的药物羟化体。 URA在子痫前期和子痫患者中的应用：《盐酸乌拉地尔注射液临床应用多学科专家共识（2023）》指出，其治疗目的是预防心脑血管事件和胎盘早剥等严重母婴并发症。规格及用法：盐酸乌拉地尔注射液：5ml:25mg、10ml:50mg；乌拉地尔缓释胶囊：15mg、30mg、60mg、90mg；乌拉地尔缓释片：30mg。口服：乌拉地尔通常从30mg／天开始，当效果不明显时，可在1-2周的时间内逐渐增加剂量至每天60mg或120mg，分两次口服，并可根据年龄、症状做适当增减。静脉滴注：一般将250mg乌拉地尔加入到500ml生理盐水或5%葡萄糖注射液中，以每分钟2-4mg的速度静脉滴注，根据血压情况调整滴速。其易引起直立性低血压；若用药前已予以其他降压药，则使用时保证充分间隔时间，必要时减量。不良反应（副作用）：（1）可见头痛、头晕、恶心、呕吐、疲劳、心悸、心律失常、瘙痒和失眠等。（2）若超量用药，或用药初期剂量增加过快时，可引起头晕，直立性低血压，虚脱及疲劳等，必要时应给予对症治疗。（3）偶有食欲不振、胃部不适、腹泻、浮肿、GOT、GPT、CPK升高等。使用注意事项：静脉使用URA降压治疗时注意以下事项：（1）不能与碱性液体混合，因其酸性性质可能引起溶液混浊或絮状物形成。（2）一般情况下，静脉给药时患者应取卧位。用药期间严密监测患者的血压，最初应5-10min监测1次，病情稳定后30-60min监测1次；部分围手术期患者和少数危重症患者的血压监测是外周动脉内置管直接测量的，无创袖带式血压和动脉内直接测压的数值差距较大。（3）患者可能出现下列不良反应：头痛、头晕、恶心、呕吐、出汗、烦躁、乏力等症状，其原因多为血压降得太快所致，通常在数分钟内即可消失，一般无须中断治疗；偶见因变换姿势而造成的血压下降。（4）药物过量的症状：药物过量的症状包括循环系统症状（头晕、直立性低血压、虚脱）和中枢神经系统症状（疲劳、反应迟钝）。药物过量的治疗：发生严重低血压可抬高下肢，补充血容量。如果无效，可缓慢静脉注射缩血管药物，不断监测血压变化。（5）以下情况应从小剂量开始用药：血容量不足患者（应补充血容量之后再用）；使用URA之前已经使用其他降压药物患者。（6）从毒理学方面考虑治疗时间一般不超过7d。（7）降压治疗后血压达到目标值，且靶器官功能平稳后，应考虑逐渐过渡到口服用药。口服用药应该与URA在一定时间内重叠使用，不应该等待URA停药后才开始应用。（8）URA在停药时，需在血压监测下逐渐减低直至停药。停药后可适当保持静脉通路，以防止血压反弹而需再次静脉使用URA。对于子痫前期和子痫患者，需降低血压≤160/110mmHg，并发器官功能损伤时，血压控制在＜140/90mmHg，但不低于130/80mmHg，可采用硫酸镁联合URA治疗（证据等级：B；推荐等级：弱）。 05 尼卡地平尼卡地平（Nicardipine）/佩尔（二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂）是一种血管扩张药和钙拮抗剂，具有显著的降压效果。同时，尼卡地平可以确保脐动脉对胎盘的供血，纠正胎盘组织局部的缺血症状，延长妊娠期高血压孕妇的妊娠周期时间，降低新生儿发生疾病的风险[16]。尼卡地平对血管平滑肌的选择性更高（血管平滑肌和心肌的选择性之比为30000:1），因此其对心脏的抑制作用明显减少，与硝苯地平相比不容易引起反射性心动过速[17]，FDA分级为C类。规格及用法：盐酸尼卡地平片：10mg（以C26H29N3O6计），口服，起始剂量20mg/次，TID，可随反应调整剂量至40mg/次，TID。增加剂量前至少连续给药3日以上，以保证达到稳态血药浓度。可与利尿剂、β-阻滞剂等抗高血压药物合用。盐酸尼卡地平缓释胶囊：40mg，每日二次，每次40mg（一粒）。盐酸尼卡地平注射液：（1）2ml:2mg（以C26H29N3O6·HCl计算）；（2）10ml:10mg（以C26H29N3O6·HCl计算）；（3）盐酸尼卡地平氯化钠注射液：100ml:盐酸尼卡地平10mg与氯化钠0.9g；（4）盐酸尼卡地平葡萄糖注射液：100ml:盐酸尼卡地平10mg于葡萄糖5.5g。静脉用药时10mg尼卡地平每小时1mg为起始剂量，根据血压变化每10分钟调整用量。不良反应（副作用）：盐酸尼卡地平片/盐酸尼卡地平缓释胶囊：（1）常见者有足踝部水肿、头晕、头痛、面部潮红等；（2）有时出现GOT、GPI、γGTP升高，偶有胆红素升高；（3）较少见者心悸、乏力、心动过速；（4）有时出现便秘、腹痛、偶有食欲不振、腹泻、恶心、呕吐；（5）其它：偶有LDH、胆固醇、尿素氮、肌酐升高，偶见粒细胞减少。盐酸尼卡地平注射液/盐酸尼卡地平氯化钠注射液：（1）循环系统：有时会出现心动过速、心慌、面赤、全身不适感、心电图变化；（2）肝脏：有时会出现肝功能障碍（GOT、GPT等上升）；（3）肾脏：有时BUN，肌酐会上升；（4）消化系统：有时会出现恶心；（5）其他：有时会出现血氧过少，头痛、体温上升、尿量减少、血液总胆固醇下降。药物相互作用：盐酸尼卡地平缓释胶囊：（1）与β阻滞剂同用，耐受良好；（2）与西咪替丁合用，本品血药浓度增高；（3）与其他降压药联合用药时，有可能产生相加作用，使用时应多加注意；（4）与地高辛联合用药时，测定地高辛血药浓度；（5）与环孢素合用时环孢素血浓度增高。盐酸尼卡地平注射液/盐酸尼卡地平氯化钠注射液与下列物合用时应慎重：（1）降血压药（会加降血压药的效果）；（2）β阻滞剂充血性心力衰竭患者有时会呈阴性变力作用；（3）西米替丁（会使本剂的血约浓度升龋）；（4）地高辛（会使地高辛的血药浓度升篇）；（5）芬太尼麻醉（与B-阻滞剂合用时，有时会出现低血压）；（6）环胞素（会使环胞泰的血药浓度升高）。 06 硫酸镁硫酸镁（MgSO4）最早由德国人Horn于1906年用于治疗子痫发作[18]。几十年来在产科被广泛用于治疗先兆子痫、子痫、保护胎儿神经及等。作用机理：镁离子能够抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱，阻断神经肌肉接头间的信息传导，使骨骼肌松弛。镁离子刺激血管内皮细胞合成前列环素，抑制内皮素合成，降低机体对血管紧张素II的反应，从而缓解血管痉挛状态。镁离子还能通过阻断谷氨酸通道阻止钙离子内流，解除血管痉挛、减少血管内皮细胞损伤。镁离子可提高孕妇和胎儿血红蛋白的亲和力，改善氧代谢。预防重度子痫前期发展成为子痫：硫酸镁适用于重度子痫前期和子痫发作后，维持剂量与控制子痫处理相同。若为产后新发现高血压合并头痛或视力模糊，建议启用硫酸镁预防产后子痫前期-子痫。中国《妊娠期高血压疾病诊治指南（2020）》对硫酸镁对预防子痫发作给出如下建议：用药时间根据病情需要调整，一般每天静脉滴注6-12h，24h总量不超过25g。如果遇到子痫复发抽搐，可以追加静脉负荷剂量用药2-4g，静脉推注2-3min，继而1-2g/h静脉滴注维持。使用硫酸镁的必备条件：血清镁离子的有效治疗浓度为1.8-3.0mmol/L，＞3.5mmol/L即可出现中毒症状。（1）尿量：≥25ml/h（即≥600ml/d）；（2）呼吸≥16次/分；（3）膝腱反射存在；（4）备有10%葡萄糖酸钙。硫酸镁应用过程中的注意事项：（1）硫酸镁应用过程中密切观察相关指标：硫酸镁治疗有效浓度为1.73.0mmol／L。根据血清镁离子浓度的不同，出现相应的临床症状，详细如下[19-20]： a.当血清镁离子浓度为3.3-3.5mmol／L，患者膝反射消失； b.血清镁离子浓度为3.75-5.0mmol／L，患者出现面红、发热、复视； c.当血清镁离子浓度为4.2-5.0mmol／L，患者嗜睡、话语急促； d.当血清镁离子浓度为6.25-7.08mmol／L，患者肌肉麻痹、呼吸困难； e.当血清镁离子浓度为12.5-14.6mmol／L，患者心脏骤停[21]。（2）应用硫酸镁注射液前需要关注患者肾功能情况，如肾功能不全应慎用，用药量应减少。 a.有心肌损害、心脏传导阻滞时应禁用硫酸镁注射液； b.用药过程中突然出现胸闷、胸痛、呼吸急促，应及时听诊，必要时胸部X线摄片，以便及早发现肺水肿； c.与硫酸镁配伍禁忌的药物，不可同时使用，如硫酸多粘菌素B、硫酸链霉素、葡萄糖酸钙、盐酸多巴酚丁胺、盐酸普鲁卡因、四环素、青霉素和萘夫西林（乙氧萘青霉素）； d.静脉注射硫酸镁可出现一些不良反应，如引起潮红、出汗、口干等症状，当快速静脉注射时可引起恶心、呕吐、心慌、头晕，个别出现眼球震颤，减慢注射速度症状可消失。（3）硫酸镁中毒的处理： a.停药，检查血药浓度； b.开放气道、给氧，必要时予以人工辅助通气； c.应用10%葡萄糖酸钙10ml缓慢注射，至少重复3次； d.应用利尿剂。在妊娠期高血压常用药物治疗中，各指南均表明轻度高血压建议使用口服降压药，研究表明，二联小剂量的口服降压药效果优于单用一种大剂量的降压药[22]。首选拉贝洛尔或者硝苯地平片，血压控制不佳可以二种药物联合使用，相较而言甲基多巴有效性不如这两者[23]。三、国际妊娠期高血压药物的研究及展望妊娠期高血压是一种严重的妊娠并发症，严重威胁母婴健康。世界各个国家都在探讨如何以危害最小、作用最可靠的方法来预防、治疗。其中包括基因治疗。 1.子痫前期的基因治疗：新时代的曙光 2022年10月，美国心脏协会杂志（JAHA）发表了一篇名为“Small Interfering RNA Therapeutics in Hypertension: A Viewpoint on Vasopressor and Vasopressor‐Sparing Strategies for Counteracting Blood Pressure Lowering by Angiotensinogen–Targeting Small Interfering RNA”的文章，在文中表明了以血管紧张素原为靶点的小干扰RNA（siRNA）作为一种治疗高血压的新方法引起了研发人员的极大兴趣。 Alnylam的Zilebesiran是一种新颖的siRNA治疗药物，目前正处于治疗高血压的II期临床评估阶段。这种皮下注射N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联的化学修饰siRNA特异性靶向肝脏中血管紧张素原的合成，从而抑制血管紧张素I和II（Ang II）的产生，从而产生降低血压的作用。 2024年已获得了美国食品和药物管理局（FDA）的快速通道批准，目前正在进行一期临床试验。这一进展凸显了基因治疗以管理子痫前期的日益关注及巨大潜力。该治疗综述了基因治疗胎盘功能障碍的进展和前景，并说明了这些新兴疗法所面临的主要挑战和注意事项。 2.2024年美国ACOG发表《妊娠期质子泵抑制剂对子痫前期治疗及相关结局的影响：系统综述和Meta分析》该系统综述评估了妊娠期质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）对子痫前期及孕产妇、胎儿和新生儿相关结局影响的现有证据。研究人员在2023年11月17日搜索了五个电子数据库（MEDLINE，Embase，CINAHL，Cochrane CENTRAL和 Global Medicus Index）。研究纳入标准为针对孕妇使用任意类别或剂量PPIs的随机对照试验。研究结论：由于结局数据有限，本研究无法确定PPIs对子痫前期女性的影响。需要进一步的试验来确定PPIs对预防或治疗子痫前期可能产生的影响。这也是治疗子痫前期的一个方向。 3.他汀类药物可预防子痫前期胎盘Chemerin上调的有害后果 Chemerin是一种主要由肝脏和脂肪组织产生的脂肪因子，也是树突状细胞和巨噬细胞的化学引诱剂，还能诱导胰岛素抵抗，促进脂肪生成、炎症和脂肪组织中的血管生成。Chemerin在子痫前期上调的炎症性脂肪因子，其在胎盘的过度表达导致小鼠子痫前期样症状。他汀类药物可能会降低Chemerin。研究结果：子痫前期患者血清Chemerin升高，在预测模型中，Chemerin成为除sFlt-1（可溶性Fms样酪氨酸激酶-1）/PlGF（胎盘生长因子）比值之外对预测子痫前期及其胎儿并发症具有显著影响的因素。子痫前期妇女的灌注胎盘和外植体比健康孕妇释放更多的Chemerin和sFlt-1，更少的PlGF。他汀类药物逆转了这一点。两种他汀类药物均可进入胎儿体内，普伐他汀的胎儿/母体浓度比是氟伐他汀的两倍。Chemerin收缩绒毛膜板动脉的作用可被Chemerin受体拮抗剂和普伐他汀阻断。Chemerin不增强内皮素-1在绒毛膜板动脉中的作用。在外植体中，他汀类药物可上调低密度脂蛋白受体的表达（该受体依赖于与Chemerin相同的转录因子）和一氧化氮的释放。研究结论：Chemerin是子痫前期的生物标志物，他汀类药物能以增加一氧化氮释放和上调低密度脂蛋白受体的方式阻止Chemerin在胎盘的上调和作用。结合他汀类药物改善sFlt-1/PlGF比值的能力，这为他汀类药物预防或治疗子痫前期提供了一种潜在机制。四、结语妊娠期血压控制不良会影响母胎健康及妊娠结局，尽管多个国家和学会指南已对妊娠期降压治疗列出了较为具体的建议，但目前尚缺乏母胎远期预后的研究，大型随机试验资料有限，妊娠期间降压药物的药代动力学研究较少，且不同研究之间的药代动力学描述存在异质性。为实现降压药的循证用药和个体化用药，将来需要进一步研究妊娠病理、妊娠期药代动力学与药效学的关系，以防止治疗不足、过度治疗，尽可能减少不良反应[24]。临床上需要更高质量的证据给妊娠期高血压治疗提供精细化管理提供依据，为母婴健康保驾护航。

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