本研究是对一项前瞻性队列研究的二次分析，该前瞻性队列研究于2009年7月至2012年6月在美国波士顿进行，对妊娠≥20周疑似子痫前期的患者进行产科分诊。临床医生对sFlt-1/PlGF的比值结果不知情。研究回顾了产妇及新生儿护理和结局的临床记录，评估sFlt-1/PlGF比值(≤38，＞38，或＞85)的价值，以识别患者在分诊就诊2周内发展为严重特征子痫前期的风险高低，其中具有严重特征的子痫前期使用美国妇产科医师学会的诊断标准(2013年)。根据产科分诊的信息，对分诊患者的子痫前期定义如下：(1)国际妊娠高血压研究学会的“限制性”标准(即20周及以后新发的高血压和蛋白尿)，或(2)国际妊娠高血压研究学会的“广义”孕产妇标准(即新发的高血压伴蛋白尿或一种/多种相关的孕产妇器官并发症)。

对于在分诊中符合PE诊断标准的女性，sFlt-1/PlGF的比值根据既往研究进行分类评估：(1)sFlt-1/PlGF比值≤38作为“2周内诊断为具有严重特征的PE”(PE-SF₂)的“排除”测试和(2)比值＞85作为“2周内诊断为具有严重特征的PE”的“纳入”试验。

该分析的主要结局是发病后进展为PE-SF₂。严重特征包括严重高血压(即血压≥160/110mmHg)或ACOG定义的其他终末器官并发症。诊断仅限于产前子痫前期，不包括产后新发的子痫前期。次要结局包括早产(37⁺⁰周)和母儿的复合不良结局，包括以下1项或以上：严重高血压、溶血、肝酶升高、血小板减少综合征、子痫、脑出血、肺水肿、急性肾损伤、弥散性血管内凝血、胎盘早剥或死亡。不良围产期事件包括以下任何一种：出生体重低于第10百分位或胎儿和新生儿死亡。

对孕产妇和妊娠的基线特征进行描述性分析。根据变量类型(连续或分类)和分布，数据以平均标准差、中位数(四分位数间距[IQR])或频率和比例表示。ShapiroeWilk检验评估正态性，并通过目测决策的数据确认。SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC)用于所有数据分析。为了评估血管生成标志物对PE的附加价值，对主要结局(PE-SF₂)和母婴综合不良结局的进行非校正和多元logistic回归分析。对于35周前发病的患者，评估“2周内分娩”的结果(指南建议PE患者37周后分娩)。所有的多变量模型根据胎龄进行调整。结果用比值比和95%置信区间(CIs)表示。

在敏感性分析中，在模型中对生物标志物的附加价值进行评估，该模型包括了对fullPIERS模型的修正，fullPIERS模型既往已验证用于预测PE中的不良孕产妇结局。数据集中可用的fullPIERS内容作为术语包含在模型中，包括分诊评估时的胎龄、血小板计数、肌酐、AST和相互作用项 (肌酐×血小板)和(血小板×AST)。如果AST值不可用，则计算分诊中的ALT值。

为了评估sFlt-1/PlGF比值的诊断测试特性，我们计算了每个结局事件的敏感性、特异性、似然比(阴性[-LR]和阳性[+LR])和AUROC的95% CI。-LR＜0.20，+LR≥5.0，结局事件的概率相差30%，则诊断测试性能良好，因为这种影响程度代表有意义的临床差异。+LR≥3.0，结局事件的概率增加20%，可能具有临床意义，诊断测试性能一般。对于每个结局，分析均进行报道，并按胎龄20⁺⁰-34⁺⁶周或≥35⁺⁰周进行分层。

数据集中的1171例患者，128例因多胎妊娠(n=102)或胎龄不清(n=26)被排除。最终的分析包括1043例患者，其中459人在20⁺⁰-34⁺⁶周发病(既往公布的)，584人在≥35⁺⁰周发病。

表1：研究对象的特点。患者的中位年龄为32岁(IQR，28-35)，中位体重指数为32.4kg/m² (IQR，28.7-37.1)。大多数患者(57.6%)为未产妇，66.4%的患者为白人。24.5%的患者有慢性高血压(CHTN)病史，29.9%有PE病史，8.4%有孕前糖尿病。20⁺⁰-34⁺⁶周 (与≥35⁺⁰周相比)发病就诊的患者更容易合并CHTN、孕前糖尿病或既往PE病史。

就诊时的中位孕周为35.6周(IQR，32.6-37.1)。63.4%的患者在分诊时有高血压，其中CHTN(17.7%)、妊娠期高血压(19.9%)、PE(根据限制性诊断标准22.0%，广义诊断标准25.8%)。在分诊评估中，66.8%的患者sFlt-1/PlGF比值正常(≤38)，16.3%的患者该比值为39-85，17.0%的患者该比值＞85。20⁺⁰-34⁺⁶周的患者(与≥35⁺⁰周相比)，sFlt-1/PlGF比值正常(≤38)的比例没有临床差异，但20⁺⁰-34⁺⁶周（23.0%）的患者比≥35⁺⁰周 （12.2%）sFlt1/PlGF比值＞85的比例更高。

分诊评估后43.8%的患者住院。总体来说，77.7%的患者诊断为HDP，最常见的是PE(34.9%，其中一半表现出严重特征)，其次是妊娠期高血压(24.7%)或CHTN(16.4%)。主要结局PE-SF₂的发生率总体为13.9%，且在20⁺⁰-34⁺⁶周的患者中发生率更高(与≥35⁺⁰周相比)(18.5%vs10.3%)。

所有患者中，13.6%在37周前分娩，包括34周前分娩的9.5%。大多数疑似PE患者在就诊后2周内分娩(59.2%)，其中医学指征分娩(72.4%)，剖宫产(54.4%)。总体而言，17.4%的患者出现母体不良结局，最常见的是严重高血压(14.0%)。出现胎儿不良结局的患者较少(3.6%)，最常见的是出生体重低于第10百分位(3.0%)，仅在35周前观察到胎儿和新生儿死亡。

sFlt1/PlGF与2周内进展为具有严重特征子痫前期间的关系

表2显示在单变量模型中，PE-SF₂与较高的sFlt1/PlGF比值(如＞38或＞85)、发病孕周早以及广义或狭义的PE定义相关，但相关性最强的是sFlt-1/PlGF比值＞38和＞85。在控制孕周的多变量分析中，即使在狭义、广义的标准或者修改后的fullPIERS评分对PE诊断进行调整后，sFlt-1/PlGF＞38或＞85与PE-SF₂独立相关。sFlt-1/PlGF比值升高与母婴复合不良事件、因医学指征2周内分娩之间也观察到类似的效应模式，但强度弱于其与PE-SF₂的关联。

图：用AUCROC来评估生物标志物的附加价值。在产科分诊时疑似PE的临床亚组妇女预测PE-SF₂的AUROC，添加(实线)或不添加(虚线)sFlt-1/PlGF比值。尽管PE诊断或修改后的fullPIERS评分可以潜在预测PE-SF₂ (AUCROC＞0.70)，但添加sFlt-1/PlGF＞38后，所有模型的识别能力都显著提高(P＜0.0001)。

sFlt1/PlGF对2周内进展为具有严重特征子痫前期的诊断性能

表3：对于PE-SF₂的预测，sFlt-1/PlGF比值≤38对所有疑似PE的妇女是一个很好的“排除”测试(-LR为0.16)，包括那些在发病时通过限制性标准(-LR为0.12)或广义标准(-LR为0.15)符合PE诊断的妇女。表现由20⁺⁰-34⁺⁶周的结果驱动(在所有患者，限制性标准诊断的PE患者和广义标准诊断的PE患者中-LR分别为0.12、0.08和0.09)。

sFlt-1/PlGF＞38对PE-SF₂是一般“纳入”测试(+LR为3.67)，与其对限制性标准诊断PE(+LR为4.40)或广义标准诊断PE(+LR为4.11)相似。sFlt-1/PlGF比值＞85对于PE-SF₂是最好的“纳入”测试，+LR为7.56。总之，在20⁺⁰-34⁺⁶周，+LR较高，为8.20，在≥35⁺⁰周时，+LR较低，为6.00。但在已经符合PE诊断标准的妇女中，sFlt-1/PlGF比值＞85仅在20⁺⁰-34⁺⁶周时有一般的诊断效果。

sFlt1/PlGF对不良母儿结局的诊断性能

sFlt-1/PlGF比值升高＞85能最好地识别母体不良事件发生的风险，由20⁺⁰-34⁺⁶周的表现所致(+LR为5.33)。比值＞85的诊断测试性能仅在≥35⁺⁰周时一般(+LR为3.67)，在20⁺⁰-34⁺⁶周(+LR分别为4.62和4.19)或≥35⁺⁰周(+LR分别为3.00和2.95)诊断性能相似，不论是狭义标准或广义标准临床诊断的PE。

对于胎儿复合不良事件，正常的sFlt-1/PlGF比值≤38或≤85在所有20-34周的患者中(-LR分别为0.17和0.15) 以及在限制性或广义诊断标准定义的PE患者中(尽管-LR为0.00)提供了保证。sFlt-1/PlGF比值＞38或＞85在所有疑似PE的妇女中显示了最好的诊断测试特性，但对于PE患者没有提供额外的诊断测试价值。如补充表4所述，胎儿(n=4)或新生儿(n=5)的总死亡率较低。只有1例(新生儿)死亡前sFlt-1/PlGF比值正常，妊娠16周起伴有羊水过少。

在35周前出现症状的狭义标准诊断的PE患者中，正常的sFlt-1/PlGF比值作为2周内分娩的“排除”测试(-LR为0.20)是有用的。总体来说，sFlt-1/PlGF比值＞38增加患者2周内分娩的风险(+LR 5.31)，但在PE患者中没有特异性。sFlt-1/PlGF比值＞85也是所有疑似PE(+LR 9.33)女性在2周内分娩的良好“纳入”测试，包括狭义标准(+LR 6.17)或广义标准(+LR=5.62)确诊PE的女性。PE的狭义和广义诊断标准(没有sFlt-1/PlGF)是2周内分娩的合理预测因素(+LR分别为4.45和4.23)。

本研究结果支持sFlt-1/PlGF比值对于确诊子痫前期患者的预后价值，特别是识别患者在未来2周内是否可能发展为严重的子痫前期，以及是否适合期待治疗和门诊治疗。本研究结果支持将血管生成失衡纳入子痫前期的定义，特别是在20-34周。

优点：

1.本研究包括大样本量和前瞻性数据收集。

2.疑似PE由专业临床医生定义，这是一种适用于真实世界的分类方法。

3.在患PE的女性中进行了sFlt-1/PlGF比值的附加价值评估。 

局限：

1.局限性包括样本量不足，无法检测罕见的不良结局，如孕产妇死亡或严重发病率。考虑到常规的37周限时分娩，分娩可能会影响我们关注的足月胎龄的结果。

2.关于ISSHP所定义的PE患者，一些母体临床表现信息缺乏(例如，阵挛)。没有超声信息来评ISSHP关于子宫胎盘功能障碍的PE诊断标准，在许多情况下，分娩或不良结局可能继发于胎儿生长受限。

3.ACOG制定了具有严重特征的子痫前期的主观和客观标准，但本研究未收集分诊中的诊断作为母体研究的一部分，我们只能提供排除诊断上具有严重特征的子痫前期的近似值。

4.本研究的模型应用于2009年至2012年分娩的患者。尽管自分析以来，具有严重特征的先兆子痫的定义基本没有变化，但在推荐的管理建议方面有变化，例如推荐慢性高血压或妊娠高血压的患者更严格地控制产前血压。